高血壓藥物治療-7

高血壓藥物治療我國(guó)高血壓患病率呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)

血壓管理任重道遠(yuǎn)發(fā)病率(%)按2010年我國(guó)人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，目前我國(guó)約有2億高血壓患者，1/5的成人患有高血壓2010年高血壓控制率、治療率、知曉率有所提高，但血壓控制管理仍任重道遠(yuǎn)所占比例(%)提高達(dá)標(biāo)率之路依然很長(zhǎng)血壓直接機(jī)制(自動(dòng)調(diào)節(jié))腎上腺素能機(jī)制(，受體)鹽機(jī)制(氯化鈉)體液/激素機(jī)制(血管緊張素II、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素)維持血壓的主要機(jī)制DirectAdrenergicSaltHormones快速?gòu)?qiáng)效，控制血壓

地爾硫卓（1974）降壓藥物發(fā)展史★腎素抑制劑(ALK)★

ACE2激動(dòng)劑(MR-3)★

ACEI+NO供體結(jié)構(gòu)(NCX899)★抗高血壓疫苗(CYT006-AngQ6)

★應(yīng)用Rheos壓力反射降壓藥物的種類利尿劑β受體阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）鈣拮抗劑（CCB）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）α受體阻滯劑一、利尿劑利尿藥－作用方式分類

H2ONa+K+BC醛固酮A

袢利尿藥

(呋塞米)噻嗪類利尿藥(吲達(dá)帕胺，氯噻酮，氫氯噻嗪)保鉀利尿藥

(螺內(nèi)酯，阿米洛利)ABC噻嗪型利尿藥氫氯噻嗪（HCTZ）氫氟噻嗪芐氟噻嗪噻嗪類利尿劑的分類噻嗪樣利尿藥氯噻酮吲達(dá)帕胺美托拉宗噻嗪類利尿劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)噻嗪型藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)由苯并噻嗪環(huán)和磺酰胺基（-SO2NH2）組成某些藥物和噻嗪型相似含有磺酰胺基，同樣作用于遠(yuǎn)曲小管，有共同的藥理效應(yīng)和臨床效應(yīng)，稱為噻嗪樣利尿劑

利尿藥－作用方式

抑制Na+和H2O

降低血容量、每搏輸出量和心輸出量

從而降低血壓抑制Ca2+進(jìn)入平滑肌細(xì)胞

減輕收縮，從而降低外周阻力直接的血管舒張作用吲達(dá)帕胺雙重作用機(jī)制—利尿作用及舒張血管作用1.利尿作用： 20%作用于遠(yuǎn)曲小管近端，抑制遠(yuǎn)曲小管皮質(zhì)對(duì)鈉的重吸收，從而發(fā)揮2.舒張血管作用： 高親脂性，80%作用于血管壁，使血管壁對(duì)血管加壓胺的高度敏感性恢復(fù)

雙重作用：腎和血管循環(huán)中游離吲達(dá)帕胺（21%）與血漿蛋白結(jié)合的吲達(dá)帕胺（79%）與血管壁高親脂性結(jié)合PGI2和PGE2合成增加直接血管作用作用于腎遠(yuǎn)曲小管皮質(zhì)部增加尿鈉排泄腎利尿作用血管舒張和抗高血壓作用活性成分從腎臟排出（5%）皮質(zhì)稀釋節(jié)段Na+Mg++K+改善動(dòng)脈管壁的鈉超載Na+利尿作用正常，從而降低總外周阻力二、β/α受體阻滯劑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活b1受體b2受體a1受體靶器官損害美托洛爾比索洛爾普萘洛爾卡維地洛αβ受體阻滯劑特拉唑嗪阻斷

1受體的作用

降低交感活性交感神經(jīng)系統(tǒng)減少腎素分泌腎臟

減慢心率，降低心肌收縮力心肌

阻斷

1受體的作用組織、器官

阻斷

2受體帶來(lái)的副作用

ED風(fēng)險(xiǎn)泌尿生殖器官平滑肌氣道阻力增加，加重支氣管哮喘癥狀支氣管平滑肌脂代謝紊亂脂肪組織糖代謝紊亂骨骼肌糖代謝紊亂胰腺糖代謝紊亂肝臟NA釋放突觸前膜間歇性跛行、雷諾氏綜合癥小動(dòng)脈、靜脈血管收縮，血壓升高血管平滑肌血管收縮，血壓升高冠狀血管阻斷

2受體的副作用組織器官-受體阻滯劑治療心血管病的機(jī)制減慢心率降低交感神經(jīng)張力抑制過(guò)度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常）提高心室顫動(dòng)閾值減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積β受體阻滯劑注意事項(xiàng)：用藥前心率低于55次/分、II度或II度以上房室傳導(dǎo)阻滯時(shí)，不用β受體阻滯劑。停用β受體阻滯劑可發(fā)生反跳現(xiàn)象，故在缺血性心臟病及高血壓治療中如果必須，應(yīng)逐漸停用。應(yīng)用β受體阻滯劑后心率下降為藥物的治療作用，但若心率低于50次/分，應(yīng)減量或停藥。哮喘患者禁用β受體阻滯劑，心功能不全、糖尿病、嚴(yán)重的血脂紊亂、周圍血管疾病患者慎用。

三、鈣拮抗劑

鈣拮抗劑分類?

二氫吡啶類：硝苯地平、氨氯地平、

非洛地平、尼群地平?苯烷胺類：維拉帕米?氮苯噻嗪類：地爾硫卓DHP-CCB作用的Ca2+通道亞型抑制后的臨床作用有較強(qiáng)抑制作用的CCBL-Type降低血壓抑制心絞痛發(fā)作貝尼地平，氨氯地平，硝苯地平，非洛地平，西尼地平T-Type降低腎小球內(nèi)壓減輕心動(dòng)過(guò)速等副作用貝尼地平米貝地爾N-Type抑制交感神經(jīng)活性作用貝尼地平，氨氯地平西尼地平各種DHP類CCB抑制鈣通道的類型既往研究成果L-型Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點(diǎn)二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進(jìn)展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來(lái)更多收益抑制非L-型Ca2+通道改善了單純L-型CCB的缺陷Ｌ-typeＴ-typeT-type在調(diào)節(jié)腎小球內(nèi)壓中起重要作用

T-type的抑制可以均衡擴(kuò)張腎小球入/出球小動(dòng)脈

部分修訂的數(shù)據(jù)來(lái)自Kidneyandhypertension.185(1996)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)：氨氯地平和硝苯地平通常情況下對(duì)出球小動(dòng)脈的影響較小。N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802大量分布于交感神經(jīng)末梢在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放可力洛服用前可力洛服用后可力洛服用前可力洛服用后血壓心率24小時(shí)平均血壓正常的心絞痛病人7例可力洛每天2次，每次4mg，連續(xù)服用4周。白天平均(10:00～20:00)夜晚平均(0:00～6:00)Reference：Ther.

Res.1995;16:2697T、N-Type降低交感神經(jīng)興奮性，降血壓的同時(shí)不增加心率四、RASI（ACEI/ARB）AngII的作用機(jī)制血管緊張素II(AngII)已知的作用最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體分布在人體血管、心臟、腎臟、腦、肺及腎上腺皮質(zhì)介導(dǎo)血管和心肌收縮、垂體激素和醛固酮分泌、水鈉重吸收及細(xì)胞增殖肥大等分布在人體胚胎組織，少量分布于成人的心、腦、腎、腎上腺、生殖器官其生理效應(yīng)與AT1相反，有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、血管擴(kuò)張、生長(zhǎng)抑制作用研究較少ACEI同時(shí)作用于RAS和KKS系統(tǒng)，

發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受體ACE激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BKB2

受體血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無(wú)活性肽ACE血管緊張素原腎素血管緊張素IAngIIAT1

受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體ACEI血管緊張素原（肝臟產(chǎn)生）血管緊張素I腎素ACE血管緊張素II緩激肽無(wú)活性片斷AT1AT2血管收縮血管平滑肌肥厚促進(jìn)醛固酮分泌導(dǎo)致水鈉潴留交感神經(jīng)激活血管擴(kuò)張參與細(xì)胞生長(zhǎng)、修復(fù)與程序性細(xì)胞死亡組織蛋白酶G、胰蛋白酶激肽釋放酶ARB治療高血壓的作用機(jī)制ARB腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）糜蛋白酶組織蛋白酶G降壓藥物應(yīng)用的基本原則小劑量盡量應(yīng)用長(zhǎng)效制劑聯(lián)合用藥個(gè)體化增加降壓效果又不增加不良反應(yīng)根據(jù)患者具體情況和耐受性及個(gè)人意愿或長(zhǎng)期承受能力，選擇適合患者的降壓藥物小劑量開始，根據(jù)需要，逐步增加劑量使用每日1次給藥而有持續(xù)24h降壓作用的長(zhǎng)效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓特別注意應(yīng)該堅(jiān)持使用指南推薦使用的降壓藥物5大類藥物均可作為起始治療藥物使用，并不意味著可以不加選擇地使用藥物，當(dāng)然也不是每類藥物都應(yīng)該有同等即20%機(jī)會(huì)作為一線藥物使用應(yīng)該根據(jù)臨床試驗(yàn)的證據(jù)原則、降壓作用與副作用，選擇對(duì)患者最為合適的藥物常用降壓藥種類的臨床選擇分

類適應(yīng)癥禁忌癥絕對(duì)禁忌癥相對(duì)禁忌癥CCB（二氫吡啶類)老年高血壓、周圍血管病、單純收縮期高血壓、穩(wěn)定性心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（去掉：妊娠）無(wú)快速型心律失常,心力衰竭CCB（非二氫吡啶類)心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化、室上性心動(dòng)過(guò)速Ⅱ-Ⅲ度AVB心力衰竭ACEI心力衰竭、冠心病、左心室肥厚、左心室功能不全、頸動(dòng)脈粥樣硬化、非糖尿病腎病、糖尿病腎病、蛋白尿/微量白蛋白尿、代謝綜合征妊娠高血鉀雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄ARB糖尿病腎病、蛋白尿/微量白蛋白尿、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、心房顫動(dòng)預(yù)防、ACEI引起的咳嗽、代謝綜合征妊娠高血鉀雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄噻嗪類利尿劑心力衰竭、老年高血壓、高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓痛風(fēng)妊娠袢利尿劑腎功能不全、心力衰竭利尿劑

(醛固酮拮抗劑)心力衰竭、心肌梗死后腎功能衰竭高血鉀β受體阻滯劑心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常、慢性心力衰竭（去掉：妊娠）Ⅱ—Ⅲ度房室阻滯哮喘慢性阻塞性肺病、周圍血管病、糖耐量低減、運(yùn)動(dòng)員α-受體阻滯劑前列腺增生、高血脂體位性低血壓心力衰竭特殊人群降壓治療特殊人群降壓目標(biāo)理想降壓藥物老年高血壓<150/90mmHg平穩(wěn)、有效；安全，不良反應(yīng)少；服藥簡(jiǎn)便，依從性好。常用的5類降壓藥物均可以選用。高血壓伴卒中<140/90mmHg常用的5種降壓藥物均能通過(guò)降壓而發(fā)揮預(yù)防腦卒中或TIA作用。利尿劑及某些降壓藥物可能效果更好些高血壓伴房顫<140/90mmHg主張使用以RAAS阻斷劑為主的藥物進(jìn)行治療。有研究提示ARB可能有降低房顫患者心力衰竭住院的作用。高血壓伴冠心病＜130/80mmHgβ受體阻滯劑是基石，CCB可代之（ST段抬高心梗不宜使用），ACEI/ARB和利尿劑亦有證據(jù)高血壓合并心衰＜130/80mmHgRAAS抑制劑及β受體阻滯劑，或二者聯(lián)合高血壓伴腎臟疾病<130/80mHgACEI或ARB為首選，可加用長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑和利尿劑高血壓合并糖尿病一般＜130/80mmHg；老年或伴嚴(yán)重冠心?。?40/90mmHg首先考慮使用ACEI或ARB；當(dāng)需要聯(lián)合用藥時(shí)，也應(yīng)當(dāng)以其中之一為基礎(chǔ)。代謝綜合征<130/80mHg主要推薦ACEI或ARB,也可應(yīng)用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和保鉀利尿劑，慎用β受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑外周血管病降壓治療<140/90mmHgβ受體阻滯劑，ACEI，聯(lián)合藥物治療的理由單藥降壓效果不理想增加降壓療效，降低單藥劑量，相互抵消不良反應(yīng)不同峰效應(yīng)時(shí)間的藥物聯(lián)合可延長(zhǎng)降壓時(shí)間，平穩(wěn)降壓可從不同機(jī)制加強(qiáng)保護(hù)靶器官作用聯(lián)合治療的循證證據(jù)20052008+Numberatrisk氨氯地平

培哚普利

9639 9475 9337 9168 8966 7863

阿替洛爾

芐氟噻嗪

9618 9470 9290 9083 8858 7743 0.01.02.03.04.05.0Years0.01.02.03.04.05.0HR=0.90(0.79-1.02)

p=0.1052阿替洛爾

芐氟噻嗪(No.ofevents=474)氨氯地平

培哚普利(No.ofevents=429)%主要終點(diǎn):

非致死MI＋致死CHD10%ACCOMPLISH研究ACCOMPLIS研究(AvoidingCardiovascularEventsthroughCombinationTherapyinPatientsLivingwithSystolicHypertension)，是第一個(gè)大型、隨機(jī)、比較兩種聯(lián)合治療方案對(duì)CVD發(fā)生率和死亡率的臨床試驗(yàn)?；€控制率37.237.9ACCOMPLISH:起始為聯(lián)合治療的控制率ACEI/HCTZN=5733控制率(%)CCB/ACEIN=571310203040506070809078.581.7P<0.001隨訪30月時(shí)對(duì)照組為<140/90mmHg主要終點(diǎn)累積事件發(fā)生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%RiskReduction到達(dá)首發(fā)CV事件的時(shí)間(天)p=0ACEI/HCTZCCB/ACEI650526.0002中期數(shù)據(jù)Mar0820%鈣拮抗劑ACEIα阻滯劑ARB噻嗪類利尿劑β阻滯劑ESC/ESH2007鈣拮抗劑噻嗪類利尿劑β阻滯劑ARBACEIJSH2009JSH2009去除了α阻滯劑的一線治療地位，形成五角形HypertensRes2009;32:3–107..聯(lián)合治療的變遷聯(lián)合治療方案推薦參考明確優(yōu)化的聯(lián)合治療方案的推薦提出固定配比復(fù)方是治療的新趨勢(shì)優(yōu)先推薦一般推薦不常規(guī)推薦D-CCB+ARB利尿劑+β阻滯劑ACEI+β阻滯劑D-CCB+ACEIα阻滯劑+β阻滯劑ARB+β阻滯劑ARB+噻嗪類利尿劑D-CCB+保鉀利尿劑ACEI+ARBACEI+噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑中樞作用藥+β阻滯劑D-CCB+噻嗪類利尿劑

D-CCB+β阻滯劑FC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BC+A+α

C+D+AC+A+BD+A+αCADB

確診高血壓

血壓<160/100mmHg低危患者

血壓≥160/100mmHg

；血壓超過(guò)