腫瘤-五年制2學(xué)時-cyy

1腫瘤

(Tumor)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳瑩瑩病理生理學(xué)2腫瘤發(fā)生發(fā)展的概述腫瘤病因?qū)W腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制3第一節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展的概述腫瘤發(fā)生的多階段性分為啟動、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等階段4腫瘤的起源腫瘤干細(xì)胞學(xué)說腫瘤干細(xì)胞（cancerstemcell，CSC）的來源絕大多數(shù)由正常干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變少數(shù)由分化的體細(xì)胞突變、逆轉(zhuǎn)形成腫瘤干細(xì)胞（cancerstemcell，CSC）的特性無限自我更新能力多種分化潛能高致瘤性耐藥性：其機(jī)制與腫瘤干細(xì)胞膜表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-bindingcassettetransportors）有關(guān)高擴(kuò)散能力ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白由于腫瘤干細(xì)胞的特性，雖然其在所有腫瘤細(xì)胞中所占比例很小，但殺滅腫瘤干細(xì)胞將成為抗腫瘤治療的重要目標(biāo)5腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment）1889年，StephenPaget提出“種子與土壤”假說腫瘤微環(huán)境是一個復(fù)雜的綜合系統(tǒng)，多種細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞等及其產(chǎn)生的各種因子組成了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子可以作為防治癌癥的重要靶點(diǎn)6第二節(jié)腫瘤病因?qū)W環(huán)境因素（80％～90％）化學(xué)致癌因素物理致癌因素生物致癌因素機(jī)體因素遺傳、免疫、內(nèi)分泌、代謝、精神神經(jīng)等因素7一、化學(xué)致癌因素（chemicalcarcinogen）共同特點(diǎn)化學(xué)致癌物的致癌作用具有劑量和時間效應(yīng)不同化學(xué)致癌物同時或先后作用于機(jī)體可出現(xiàn)累積、協(xié)同或拮抗等不同效應(yīng)化學(xué)致癌物所造成的細(xì)胞遺傳性損傷可通過細(xì)胞分裂遺傳到子代細(xì)胞大多數(shù)化學(xué)致癌物為間接致癌物（indirectcarcinogen），少數(shù)化學(xué)致癌物為直接致癌物（directcarcinogen)代謝活化終致癌物（ultimatecarcinogen）前致癌物（precarcinogen）肝臟細(xì)胞色素P45081、芳烷化劑（aralkylatingagents）以多環(huán)芳烴類（polycyclicaromatichydrocarbons，PAH）為代表，是由多個苯環(huán)縮合而成的碳?xì)浠衔?，屬于間接致癌物（一）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類PAH解毒反應(yīng)活化反應(yīng)數(shù)量最多、分布最廣對人類健康威脅最大9廣泛存在于汽車廢氣、香煙煙霧、廚房油煙、焦油、煤煙、瀝青、工業(yè)廢氣、及薰烤食物中皮膚癌、肺癌、食道癌和胃癌等苯并（a）芘

大氣致癌物的代表

102、芳基異羥肟胺類（arylhydroxylamines）以芳香胺（aromaticamines，AA）和芳香酰胺為代表，是一類含有苯環(huán)與氮原子的化合物，屬于間接致癌物芳香胺芳香胺芳香酰胺從泌尿道排出活化反應(yīng)P-450毒性增高毒性更強(qiáng)11廣泛存在于各種染料、殺蟲劑、除草劑、塑料和橡膠之中易誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥（膀胱癌、輸尿管癌、腎癌）

123、烷化劑（alkylatingagents）（1）以亞硝胺類（nitrosamines，NA）為代表亞硝胺：間接致癌物亞硝酰胺：直接致癌物活化反應(yīng)亞硝酰胺亞硝胺P-45013廣泛存在于咸腌制品，隔夜菜和酸菜，反復(fù)燒開的水，食品添加劑（防腐劑）可致食管癌、胃癌、肝癌等多器官腫瘤火腿＋乳酸飲料14（2）黃曲霉毒素（Aflatoxin，AF）二氫呋喃香豆素的衍生物致癌強(qiáng)度大：黃曲霉素B1，其毒性比亞硝胺強(qiáng)75倍，比砒霜強(qiáng)68倍致癌范圍廣可誘發(fā)多種癌：肝癌，以及胃癌、腎癌、淚腺癌、直腸癌、乳腺癌，卵巢及小腸等部位的腫瘤，還可出現(xiàn)畸胎間接致癌物：在微粒體混合功能氧化酶系的作用下AFB1發(fā)生脫甲基、羥化及環(huán)氧化反應(yīng)主要代謝產(chǎn)物為AFM1、AFP1、AFQ1和AFB1-2，3-環(huán)氧化物黃曲霉素B1（AFB1）15黃曲霉毒素是黃曲霉菌和寄生曲霉菌的代謝產(chǎn)物，在濕熱地區(qū)食品和飼料中出現(xiàn)機(jī)率最高，如花生、玉米，大米、小麥、豆類、堅果類、肉類、乳及乳制品、水產(chǎn)品等16（3）氯乙烯（C2H3Cl）用于生產(chǎn)聚氯乙烯（PVC）的單體間接致癌物：C2H3Cl→C2H3ClO（氯乙醛）洗印照片、產(chǎn)品包裝、藥品裝管、家用器具以及其他許多塑料制品的生產(chǎn)中肝臟、腦、腎、肺和淋巴系統(tǒng)的腫瘤17（4）苯可作為油墨、人造革、黏膠和油漆的溶劑、萃取劑或稀釋劑；也可作有機(jī)化學(xué)合成中常用的原料，用來制造農(nóng)藥、塑料、洗滌劑等間接致癌物：苯→氧化苯→氫醌或鄰苯二酚白血病，惡性淋巴瘤184、無機(jī)化合物（inorganiccomponds）可通過職業(yè)性暴露、環(huán)境污染或食物攝入等途徑進(jìn)入人體砷：肺癌、皮膚癌鉻：肺癌鎳：肺癌、鼻腔癌鎘：前列腺癌、肺癌、乳腺癌19（二）化學(xué)致癌物作用機(jī)制終致癌物易與核酸和蛋白質(zhì)等細(xì)胞生物大分子發(fā)生共價結(jié)合、形成加合物或交聯(lián)分子而造成損傷201、DNA損傷DNA加合物的形成鳥嘌呤是最常見受到攻擊的部位DNA損傷還可發(fā)生在DNA分子的磷酸核糖骨架上21作用于癌基因和抑癌基因（見后）誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變DNA甲基化、組蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾（即組蛋白甲基化，乙?；?，磷酸化和ATP依賴性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾）222、蛋白質(zhì)加合物的形成化學(xué)致癌物與蛋白質(zhì)的結(jié)合是其轉(zhuǎn)運(yùn)所必需的，使致癌物更易接近細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)胞漿蛋白的改變可以影響細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的活性某些蛋白質(zhì)，特別是核蛋白在細(xì)胞的生長、增殖和分化的調(diào)控方面起重要作用參與形成加合物的蛋白質(zhì)：血紅蛋白，血清白蛋白，組蛋白23二、物理致癌因素主要為輻射（電離輻射、非電離輻射）特點(diǎn)：致癌的潛伏期很長；癌的發(fā)病率較低接觸或暴露的時間、頻率和劑量與癌癥發(fā)生風(fēng)險有關(guān)致癌原因比較明確，防護(hù)措施容易收效24（一）物理致癌因素的種類電離輻射包括α粒子、β粒子、質(zhì)子、中子、X射線、γ射線等天然輻射（太陽，宇宙射線和地殼中存在的放射性核素）人工輻射（核工業(yè)系統(tǒng)、農(nóng)業(yè)照射、醫(yī)學(xué)診斷治療等）2011年3月11日，日本福島第一核電廠25非電離輻射紫外線（ultraviolet，UV）近紫外線UVA，遠(yuǎn)紫外線UVB皮膚癌大氣臭氧層的破壞日益加重是主要原因著色性干皮病患者在紫外線照射下更易導(dǎo)致皮膚癌

長期的熱輻射電磁場26射線直接破壞DNA自由基破壞DNAH+OH-（二）物理致癌機(jī)制導(dǎo)致DNA某些鍵斷裂、形成各種分子內(nèi)和分子間的交聯(lián)，或?qū)е翫NA鏈上相鄰的嘧啶堿基形成嘧啶二聚體27三、生物致癌因素病毒真菌及其產(chǎn)物寄生蟲及其產(chǎn)物281、DNA腫瘤病毒：占1/3Epstein-Bar病毒（EBV），又稱人類皰疹病毒主要感染人類口咽部的上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞EBV是英國病毒學(xué)家Epstein及Barr等在1964年首次從非洲兒童Burkitt’s淋巴瘤（伯基特淋巴瘤）的細(xì)胞中分離出來伯基特（

Burkitt’s）淋巴瘤、鼻咽癌、免疫缺陷患者（如HIV感染患者）中的B-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’sdisease)經(jīng)口密切接觸為主要傳播途徑，飛沫傳播雖有可能，但并不重要，發(fā)病以15～30歲的年齡組為多（一）病毒感染（15％的人類腫瘤與病毒感染有關(guān)）29乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）與人原發(fā)性肝細(xì)胞癌有關(guān)有20年HBV感染史者，約有5%-10%的發(fā)生癌變?nèi)巳轭^狀瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）HPV是一種嗜上皮性病毒，可引起人類良性的腫瘤和疣，如生長在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長在粘膜上的乳頭狀瘤HPV型別大約有80余種，約20種與腫瘤相關(guān)HPV-6和HPV-11：屬于低危型別，常引起外生殖器濕疣等良性病變HPV16、18：屬于高危型別，與宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變的發(fā)生相關(guān)302、RNA腫瘤病毒:：占2/3人T細(xì)胞白血病病毒-1（humanTcellleukemiavirus-1，HTLV-1）和人T細(xì)胞白血病病毒-2（HTLV-2）成人T細(xì)胞白血?。╝dultTcellleukemia，ATL）能通過輸血、性接觸、胎盤和哺乳、共用針頭等途徑傳播HTLV的感染有比較明顯的家庭聚集現(xiàn)象艾滋病病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV

）常合并嚴(yán)重的機(jī)會感染可發(fā)生Kaposis肉瘤和非霍奇金淋巴瘤31DNA腫瘤病毒的致癌機(jī)制大多數(shù)DNA腫瘤病毒沒有細(xì)胞同源基因病毒基因整合到宿主的DNA中并且作為細(xì)胞的基因加以表達(dá)，產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化蛋白，可以導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化蛋白的作用機(jī)制：具有活化細(xì)胞癌基因、滅活抑癌基因、或影響細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮致癌作用，尤其是干擾與細(xì)胞周期調(diào)控有關(guān)的基因32RNA腫瘤病毒的致癌機(jī)制急性轉(zhuǎn)化病毒：本身含癌基因。病毒感染細(xì)胞后，以病毒RNA為模板在逆轉(zhuǎn)錄酶(reversetranscriptase)催化下合成DNA，然后整合到宿主DNA中并表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化慢性轉(zhuǎn)化病毒：本身不含癌基因。逆轉(zhuǎn)錄后插入宿主細(xì)胞DNA的原癌基因附近，引起原癌基因激活和過度表達(dá)，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化33第三節(jié)腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制癌基因激活或過度表達(dá)抑癌基因失活或丟失DNA修復(fù)基因缺失或功能喪失代謝酶基因多態(tài)性34

一、癌基因（oncogene）（一）癌基因的定義和種類定義：存在于細(xì)胞或病毒基因組中的一類在一定條件下能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列種類細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）351、細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）又稱為原癌基因（protooncogene，proto-onc）是細(xì)胞中固有的正?；?，不僅沒有致癌作用，其產(chǎn)物是正常細(xì)胞增殖、分化、以及死亡等過程的調(diào)控蛋白，是個體發(fā)育、組織再生及創(chuàng)傷愈合等所必需只有在外界因素如化學(xué)致癌物、射線、病毒等作用下，原癌基因發(fā)生改變才成為具有致癌性的癌基因362、病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）RNA病毒癌基因：病毒在進(jìn)化過程中，通過捕獲來自細(xì)胞基因組的有關(guān)序列，并經(jīng)過拼接、截斷和復(fù)雜重排和重組而整合于病毒基因組中的具有致癌作用的一段序列

DNA病毒癌基因并不一定在細(xì)胞基因組中有同源類似物，其引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用機(jī)制與RNA病毒癌基因不同37禽肉瘤病毒基因（屬于RNA病毒癌基因）38（二）原癌基因的分類和生理功能39細(xì)胞外生長因子跨膜的生長因子受體細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)體核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子401、基因突變（genemutation）如堿基置換、缺失、插入等

（三）原癌基因活化的機(jī)制41最典型的是各種ras基因的點(diǎn)突變激活H-ras癌基因的第12位密碼子發(fā)生GGC→GTC的點(diǎn)突變，導(dǎo)致其編碼的Gly（甘氨酸）變?yōu)閂al（纈氨酸），最終使H-Ras持續(xù)激活，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化422、染色體易位（translocation）因易位而使原癌基因表達(dá)失控因易位使原癌基因與另一基因形成融合基因，產(chǎn)生一個具有致癌活性的融合蛋白43原癌基因表達(dá)失控：如t(8:14)易位使c-myc表達(dá)失控產(chǎn)生融合蛋白：如t(9:22)易位，產(chǎn)生一個致癌的p210蛋白443、基因擴(kuò)增（amplification）基因拷貝數(shù)增加:如c-myc、ras、raf-1、N-myc

伴有染色體結(jié)構(gòu)異常：如雙微體（doubleminutes，DMs）和染色體均染區(qū)（homogenouslystainingregions，HSRs）HSR：在顯帶染色體上呈現(xiàn)較長的淺染區(qū)，無任何帶型。這是由擴(kuò)增的癌基因拷貝再次整合入染色體形成雙微體：則表現(xiàn)為多個細(xì)小的、無著絲粒的染色體，擴(kuò)增的癌基因拷貝以游離形式存在454、DNA低／去甲基化（DNAhypo/demethylation）DNA甲基化與基因表達(dá)成反比：如H-ras、c-myc大量表達(dá)5’區(qū)的CpG島46（四）幾個重要細(xì)胞癌基因erbB2基因編碼表皮生長因子受體(EGFR)，屬于受體酪氨酸激酶類ErbB2產(chǎn)物沒有配體結(jié)合域，但可與其它結(jié)合配體的EGFR家族成員形成異二聚體激活方式：基因擴(kuò)增和/或過表達(dá)涉及腫瘤：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、口腔癌和胃癌等47src基因編碼非受體酪氨酸激酶介導(dǎo)PI3K和MAPK信號通路激活方式：基因突變、激酶活性升高涉及腫瘤：與結(jié)腸癌和乳腺癌等惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)48ras基因

H-ras、K-ras和N-ras是在人類腫瘤中最常見的癌基因?qū)⑿盘枏睦野彼峒っ甘荏w轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)激活方式：點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增和過度表達(dá)涉及腫瘤：結(jié)腸癌和肺癌49myc基因

是編碼核轉(zhuǎn)錄因子的癌基因影響細(xì)胞周期進(jìn)程、分化和凋亡等通過前病毒插入、染色體易位或基因擴(kuò)增而被激活50二、抑癌基因（tumorsuppressorgene）（一）抑癌基因的概念

抑癌基因，是細(xì)胞內(nèi)正?；颍洚a(chǎn)物在細(xì)胞增殖及分化過程中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。主要的功能是抑制細(xì)胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因51（二）抑癌基因的功能作為轉(zhuǎn)錄因子或細(xì)胞周期調(diào)控因子，抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化參與DNA損傷修復(fù)、維持DNA遺傳穩(wěn)定性產(chǎn)物位于細(xì)胞膜，行使細(xì)胞粘附分子樣功能產(chǎn)物與細(xì)胞骨架蛋白相連，參與細(xì)胞運(yùn)動和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)編碼GTP酶活化蛋白或磷酸酶，降低癌基因產(chǎn)物活性521、點(diǎn)突變P53基因的點(diǎn)突變存在于50％以上的腫瘤突變熱點(diǎn)（hot-spot）：不同類型的腫瘤有其特定的突變點(diǎn)（三）抑癌基因的失活機(jī)制53突變的抑癌基因半衰期延長兩種突變方式兩個P53等位基因均產(chǎn)生突變（純合突變），造成蛋白表達(dá)缺失或失活，抑癌活性消失僅有一個P53等位基因發(fā)生某種突變，突變的P53蛋白表現(xiàn)出顯性癌基因的特性，抑制另一個野生型P53等位基因產(chǎn)物的抑癌活性，這種單個等位基因雜合突變稱為顯性負(fù)突變542、等位基因丟失（allelicloss）純合性丟失（lossofhomozygosity）：兩個等位基因均發(fā)生丟失雜合性丟失（lossofheterozygosity）：呈雜合狀態(tài)的基因位點(diǎn)上一個等位基因位點(diǎn)的丟失，這種現(xiàn)象在腫瘤中更為常見553、與癌基因產(chǎn)物的結(jié)合564、高甲基化與原癌基因活化過程中出現(xiàn)的低甲基化或去甲基化相反，DNA高甲基化可能是抑癌基因失活的一種重要方式在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53、P16、P15、BRCA1、MLH1、VHL等抑癌基因轉(zhuǎn)錄啟動區(qū)有高甲基化引起表達(dá)下調(diào)的現(xiàn)象DNA甲基化抑制劑與組蛋白去乙?；种苿┖嫌靡殉蔀閻盒阅[瘤的治療策略之一57（四）幾種重要的抑癌基因581、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Retinoblastomaprotein，Rb)抑制E2F的轉(zhuǎn)錄活性主要表現(xiàn)為等位基因丟失和突變失活兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、以及卵巢癌等多種腫瘤592、P53基因生理功能：DNA損傷時，導(dǎo)致G1期阻滯，以有利于基因修復(fù)；DNA損傷無法修復(fù)時，P53能促進(jìn)細(xì)胞凋亡MDM2是p53通路中重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子6050-60%的人類腫瘤與P53基因異常有關(guān)導(dǎo)致P53蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變的主要機(jī)制基因突變（含生殖細(xì)胞突變）等位基因丟失高甲基化細(xì)胞癌基因產(chǎn)物（如MDM2）和病毒癌基因產(chǎn)物（如HPV的E6及腺病毒的E1B）與之結(jié)合等3.APC基因APC蛋白主要負(fù)向調(diào)控Wnt/β-catenin經(jīng)典信號通路，在發(fā)育、細(xì)胞增生、分化、凋亡、以及細(xì)胞移動和粘附等中發(fā)揮重要作用APC突變可引起細(xì)胞質(zhì)中β-catenin積累，通過激活Wnt信號通路引起細(xì)胞增殖生殖細(xì)胞APC基因突變可導(dǎo)致家族性腺瘤樣息肉病（familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP）60-70%的散發(fā)性結(jié)直腸癌也有APC基因的體細(xì)胞突變624.PTEN基因PTEN作為脂質(zhì)磷酸酶可負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K／AKT信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞G1期阻滯和細(xì)胞凋亡；也可作為蛋白磷酸酯酶抑制MAPK信號通路在多種惡性腫瘤的早期和進(jìn)展期，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌、腦腫瘤、甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌等，都存在著PTEN基因不同程度的突變、丟失或甲基化63DNA損傷的后果DNA損傷修復(fù)過程DNA損傷的感受、信號的傳遞、損傷的修復(fù)、以及終止四個步驟三、DNA修復(fù)基因64DNA修復(fù)類型1、切除修復(fù)堿基切除修復(fù)（baseexcisionrepair，BER）：細(xì)胞對DNA中單個堿基損傷的主要修復(fù)方法，其一般的步驟包括：識別、切除、復(fù)制和連接核苷酸切除修復(fù)（nucleotideexcisionrepair，NER）：所切除的堿基是25~30個核苷酸長度的包含損傷堿基的寡核苷酸片斷，其最重要的功能是修復(fù)紫外線照射的光產(chǎn)物嘧啶二聚體、化學(xué)致癌原引起的龐大加合物、以及由抗癌藥物（如順鉑）產(chǎn)生的DNA交聯(lián)652、錯配修復(fù)主要修復(fù)在DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的單堿基錯配（如T-G）或4個及以下不配對堿基形成的環(huán)狀突起66DNA修復(fù)基因切除修復(fù)基因（excisionrepaircrosscomplementing，E