第八章 腫瘤遺傳學課件

第八章

腫瘤遺傳學

Cancer（Tumor）Genetics1第八章腫瘤遺傳學本章重點內容提示

染色體不穩(wěn)定綜合征的類型

Ph染色體和14q+染色體形成機制及意義癌基因概念、功能分類、激活機制抑癌基因及研究途徑二次突變學說腫瘤發(fā)生的多階段過程（以結腸癌為例）2第八章腫瘤遺傳學第一節(jié)環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生第二節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳因素第三節(jié)遺傳性腫瘤第四節(jié)遺傳性癌前病變第五節(jié)染色體異常與腫瘤第六節(jié)染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤發(fā)生第七節(jié)癌基因和抑癌基因第八節(jié)癌發(fā)生的多階段學說主要內容3第八章腫瘤遺傳學腫瘤：一群生長失去正常調控的細胞形成的新贅生物（neoplasm）。85%為癌(carcinoma)2%為肉瘤(sarcoma)5%為淋巴瘤(lymphoma)3%為白血病(leukemia)

腫瘤遺傳學（CancerGenetics)

應用遺傳學的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關系,腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學科滲透的新興學科。

4第八章腫瘤遺傳學癌發(fā)生于一個細胞的（惡變）克隆。

——癌起源于單細胞的惡變癌有家族性和散發(fā)性。

——發(fā)生在生殖細胞的突變是可遺傳的腫瘤的發(fā)生多因素、多基因、多階段、多途徑幾個觀點5第八章腫瘤遺傳學癌發(fā)生涉及多個基因的變化。細胞水平——癌是體細胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結果

——

癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化。

——

癌是多途徑機制癌的發(fā)生經歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個多階段的過程。

——

癌是多階段

——

早發(fā)現、早治療、早預防6第八章腫瘤遺傳學第一節(jié)環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生化學致癌物射線病毒煙草和酒精等7第八章腫瘤遺傳學一、化學致癌物是80-90%人類腫瘤形成的病因。大量的動物實驗證實：腫瘤發(fā)生需要兩個主要階段，即始動階段和促進階段。當細胞暴露于一定量的始動劑可能癌變時，標志始動階段的開始。始動階段通常是快速的，且不可逆轉。促進階段的特點是腫瘤細胞（始動細胞）的永生化和克隆化。此外，促進階段的因素（促進劑）不直接影響DNA，故對細胞的影響是可逆的。8第八章腫瘤遺傳學（一）始動階段腫瘤始動階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為直接作用和間接作用化合物或致癌物前體。前者自身為致癌物，后者通過體內代謝最終轉變?yōu)橹掳┪铩?第八章腫瘤遺傳學

在致癌物前體中主要的一類酶是細胞色素P-450依賴性單氧化酶的同工酶，在群體中，酶的活性和誘導性的變異較大。例如，其中一種同功酶CYP1A1負責多環(huán)芳香類碳水化合物的代謝。群體中10%的個體擁有這種高度誘導形式的酶，因此，編碼這些酶的基因具有多態(tài)性，影響人群對某一致癌物的易感性。其中，吸煙者患肺癌的風險較高與此基因變異相關。10第八章腫瘤遺傳學（二）促進階段

當經歷始動階段的細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷的細胞數將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細胞將面臨著選擇。因此，促進階段涉及癌前病變細胞的增殖、惡性轉化及腫瘤的進展等。11第八章腫瘤遺傳學

促進劑不致突變，是通過誘導細胞增殖機制而起到促進腫瘤的作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信號傳導通路的復合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油，TPA（纖維蛋白酶原激動子）激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細胞增殖。12第八章腫瘤遺傳學二、輻射

輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞轉化，在體內誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成DNA損傷而引起細胞的惡性轉化。

13第八章腫瘤遺傳學

紫外線有三種波長：UVA（320-400nm），UVB（280-320nm）和UVC（200-280nm）。UVB易被DNA堿基吸收，引起DNA堿基的改變，因此，被認為與皮膚癌的發(fā)生有關。14第八章腫瘤遺傳學

電離輻射包括電磁輻射（X-線和γ線）和特殊輻射（α-粒子、β-粒子、原子和中子）。自然環(huán)境的一部分，具有致癌性。電離輻射是廣泛的致癌物，可以誘導幾乎任何年齡、任何物種的任何組織癌變。與紫外輻射不同，單獨置于電磁輻射足以形成腫瘤。

15第八章腫瘤遺傳學三、病毒

現已發(fā)現大量與人類腫瘤相關的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過整合到宿主細胞DNA而發(fā)揮作用的。對DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對RNA腫瘤病毒而言，癌基因為病毒的供體，即病毒RNA經逆轉錄變?yōu)榍安《?，再整合到宿主基因組。

16第八章腫瘤遺傳學常見的DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細胞白血病病毒和人類免疫缺陷病毒。

EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內的多種疾病。17第八章腫瘤遺傳學18第八章腫瘤遺傳學

一.癌家族（Cancerfamily）某些癌癥具有家族性聚集傾向，表現為一個家系幾代人多個成員、同一/不同器官惡性腫瘤

許多常見腫瘤如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胃癌等發(fā)生，一級親屬再發(fā)風險高于一般群體3－10倍。如：Lynch癌家族綜合征

Li-Fraumeni綜合征第二節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳因素19第八章腫瘤遺傳學Lynch癌家族綜合征特點：1.腫瘤發(fā)生率高；

2.某種腫瘤（腺癌、肉瘤）發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性（部位）；

4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點。20第八章腫瘤遺傳學Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結腸癌，腎上腺皮質癌等。21第八章腫瘤遺傳學二.同卵雙生子發(fā)病一致率研究77對白血病患者雙生子調查:

同卵雙生者發(fā)病一致率高遺傳因素20對同卵雙生子發(fā)病部位調查:

患者患同一部位的同樣腫瘤遺傳因素22第八章腫瘤遺傳學三.腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國人馬來人印度人

13.3:3:0.4

移居到美國的華人比美國人高34倍。

松果體瘤日本比其他民族高十余倍。

——種族差異主要是遺傳差異所致，在腫瘤發(fā)生中也起作用。23第八章腫瘤遺傳學

第三節(jié)遺傳性腫瘤p433

少數來源于神經或胚胎組織的腫瘤常為遺傳性腫瘤。這些腫瘤按常染色體顯性遺傳方式遺傳，常為雙側性或多發(fā)性，發(fā)病早于散發(fā)型病例。遺傳性腫瘤雖然少見，但在腫瘤病因學研究上有重要意義。24第八章腫瘤遺傳學一.視網膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000

臨床表現：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現，稱為“貓眼”。

遺傳型多為雙側發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。25第八章腫瘤遺傳學視網膜母細胞瘤（RB）

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側單側(約90%）早發(fā)晚發(fā)

20～25%75～80%26第八章腫瘤遺傳學二.腎母細胞瘤（Wilms瘤，WT)嬰幼兒惡性胚胎腫瘤，患者腹部有無癥狀的腫塊。發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤發(fā)生在4歲以前，90%在20歲前發(fā)生?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)雙側單側早發(fā)晚發(fā)

38%62%27第八章腫瘤遺傳學

研究表明：

Wilms瘤基因(WT)是一種抑癌基因，基因產物為一種有鋅指結構的蛋白質，與早期生長反應基因（EGR-1)的DNA相結合而抑制其轉錄激活作用。患者的腫瘤組織中有WT的純合缺失，其正常組織中則為雜合子。

Wilms瘤發(fā)生機理可能與視網膜母細胞瘤相同。28第八章腫瘤遺傳學Wilms瘤如伴有無虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，則稱為WAGR綜合征。該綜合征患者有11號染色體短臂的中間缺失，del(11)(p13),因此認為11p13位點載有腫瘤抑制基因。29第八章腫瘤遺傳學三.神經母細胞瘤（Neuroblatoma，NB)

一種兒童常見的惡性胚胎瘤，起源于神經嵴，發(fā)病率約1/10000。有的NB還并發(fā)神經纖維瘤，神經節(jié)瘤，嗜鉻細胞瘤等。可分為遺傳型和非遺傳型。

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)早發(fā)晚發(fā)多發(fā)單發(fā)

20%80%

致病基因定位于1p36。該基因的第一次突變可能只干擾神經嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導致惡性腫瘤的發(fā)生。30第八章腫瘤遺傳學同是一種腫瘤,為什么既有遺傳型又有散發(fā)型?發(fā)病年齡又不同呢?

1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網膜母細胞瘤提出二次突變學說(twohitstheory),解釋這種現象。31第八章腫瘤遺傳學

惡性腫瘤的發(fā)生需經兩次以上的突變。

遺傳性病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞，結果個體每一個細胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子。在此基礎上發(fā)生的第二次突變是體細胞突變。兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細胞變成惡性細胞。惡性細胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段,形成惡性細胞克隆。

因此，遺傳型病例常為雙側或多發(fā)且發(fā)病較早。32第八章腫瘤遺傳學

在非遺傳性病例中，

兩次突變都是體細胞突變，而且必須在同一個體細胞中兩次發(fā)生獨立才能完成始動的過程。這種機會比較少，需要經過漫長過程的積累。

因此非遺傳性腫瘤多為單發(fā)，且發(fā)病較晚。33第八章腫瘤遺傳學正常細胞轉化為惡性細胞需要兩次以上的突變事件的發(fā)生

p470正常人約有1014個細胞，在人的整個一生中約進行1016次細胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠高于這個數值。如果單個突變可以致癌，僅據自發(fā)突變率計算，人一生中大約有28％細胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。34第八章腫瘤遺傳學總結：AlfredKnudson兩次打擊（twohit）學說：連續(xù)兩次基因突變使正常細胞轉化為癌細胞。生殖細胞突變+體細胞突變遺傳性腫瘤正常體細胞兩次突變散發(fā)性腫瘤35第八章腫瘤遺傳學

第四節(jié)、遺傳性癌前病變p433

一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precancerouslesion)。其遺傳方式大部分為常染色體顯性。36第八章腫瘤遺傳學一.家族性結腸息肉綜合征（FamilialPolyposisColi,FPC)

常染色體顯性遺傳特征：為病變局限于結腸和直腸，息肉為腺瘤性，數目可多可少，十幾歲時即可能開始惡變?yōu)橄侔?0歲前多惡變?yōu)榘?。致病基因：APC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎上，又經癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結腸腺癌。37第八章腫瘤遺傳學38第八章腫瘤遺傳學二.神經纖維瘤（Neurofibromatosis,NF)

常染色體顯性遺傳，患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維瘤樣皮膚瘤，如有6個以上直徑超過1.5cm的牛奶咖啡斑即可診斷為該病。在兒童期，皮膚中即可出現神經纖維瘤，主要分布于軀干，從針尖至橘子大小。3%～15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經纖維肉瘤。致病基因NF位于11q11.2，是一種抑癌基因，其產物有特異的抑制RAS癌基因的作用。39第八章腫瘤遺傳學三.基底細胞痣綜合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS)

是常染色體顯性遺傳，患者面部、手臂和軀干有多數基底細胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時90%惡變?yōu)榛准毎⒂蓄M骨囊腫。致病基因BCNS位于9q22.3-q31，是一種抑癌基因。40第八章腫瘤遺傳學第五節(jié)染色體異常與腫瘤

數目異常結構異常

染色體異常是癌細胞遺傳學的基本特征

細胞內染色體的不穩(wěn)定是產生腫瘤的根本原因

——Boveri191441第八章腫瘤遺傳學

每一個正常細胞中有一種特殊的排列可以抑制細胞分裂，…

假定存在一些抑制分裂確定的染色體，它的丟失將引起腫瘤細胞的無限生長…

，另一方面，假定還存在促進分裂的染色體，…當受到某種刺激激活時，細胞就發(fā)生分裂…

，由此可推斷惡性腫瘤細胞的快速無限增殖的趨勢，是由于促進分裂的染色體的持久優(yōu)勢所致。

TheodorBoveri，1911

今天，大量的科學證據表明：抑制細胞生長的染色體抑癌基因促進細胞生長的染色體癌基因42第八章腫瘤遺傳學

同一腫瘤的每個細胞具有共同的染色體特點

經分裂、增殖而成的克隆

同一突變細胞但由于各種因素影響，克隆癌細胞核型有不同變化。

克隆演化（cloneevolution)

主導克隆---干系(stemline)--眾數(modalnumber)

非主導克隆---旁系(sideline)一、數目異常——多為非整倍體或異倍體43第八章腫瘤遺傳學

超二倍體（染色體>46條)

非整倍體亞二倍體（染色體<46條）

三倍體多倍體四倍體

數目變化并不反映惡性程度。44第八章腫瘤遺傳學

染色體斷裂、重排形成的結構異常的染色體經常出現于某一種腫瘤細胞中，則稱之為標記染色體。

染色體結構異常——易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎。二、結構異常45第八章腫瘤遺傳學

（1）Ph1染色體

1960年首先在美國費城的CML患者骨髓和外周血淋巴細胞中，發(fā)現一個很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位結果導致9q+和22q-（Ph1）46第八章腫瘤遺傳學臨床意義：

1.作為CML診斷依據，約95%的CML病例中存在Ph1染色體；

2.用于預后判斷——Ph1陰性CML對治療反應差，預后不佳；

3.用于早期診斷——Ph1染色體先于臨床癥狀出現。47第八章腫瘤遺傳學t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）48第八章腫瘤遺傳學49第八章腫瘤遺傳學2）14q+染色體:Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標記染色體，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+50第八章腫瘤遺傳學

結果

8q24轉移至14q32myc與IgH結合

BCR1（22q11）ABL（9q34）易位癌基因激活融合基因51第八章腫瘤遺傳學52第八章腫瘤遺傳學53第八章腫瘤遺傳學第六節(jié)、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤

一些疾病或綜合征，由于DNA修復酶缺陷導致染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂、缺失、重排，這些現象稱染色體不穩(wěn)定綜合征。在此基礎上患者易患白血病或其他惡性腫瘤。54第八章腫瘤遺傳學55第八章腫瘤遺傳學

染色體不穩(wěn)定綜合征（Chromsomeunstablesyndrome）

Bloom’s綜合征

Fanconi貧血毛細血管擴張性共濟失調著色性干皮病共同特征：AR，DNA修復系統(tǒng)異常，所以染色體DNA不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，易患白血病或其他惡性腫瘤。56第八章腫瘤遺傳學一.Bloom綜合征

常染色體隱性遺傳病，東歐猶太人的后裔中多見。病因：患者染色體不穩(wěn)定，有免疫功能缺陷。表現：身材矮小，一歲時面部暴露于日光的部位出現蝴蝶狀紅斑，毛細血管擴張所致。常伴發(fā)白血病和其他惡性腫瘤?？蓯鹤?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌和神經纖維肉瘤。致病基因BLM位于15q26.157第八章腫瘤遺傳學二.Fanconi貧血（FA)

常染色體隱性遺傳，兒童骨髓疾病?；颊呷毎麥p少，又稱先天性全血細胞減少癥。白血病的發(fā)生率比一般人高20倍。常伴發(fā)侏儒，小眼球，心、腎畸形等。一些FA患者在粘膜與皮膚交界處（口唇，肛門和陰唇）可發(fā)生鱗狀上皮癌。病因：缺少核酸外切酶（exonuclease），非同源染色體之間常交聯、易位。致病基因定位于20q13。58第八章腫瘤遺傳學三.毛細血管擴張性共濟失調癥（AT)

常染色體隱性遺傳病，常在兒童期發(fā)病。患者1歲起進行性小腦共濟失調。

4-6歲時，眼、面部、頸部，尤其是眼結膜可出現瘤樣毛細血管擴張。常伴發(fā)白血病，特別是T淋巴細胞白血病和乳腺癌。染色體自發(fā)斷裂率增高。14q12為斷裂熱點，所以形成的淋巴細胞白血病常有14q+的易位。59第八章腫瘤遺傳學四.著色性干皮?。╔P)

常染色體隱性遺傳病

臨床表現：主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准毎┗蝼[狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉移。

病因：缺少核酸酶，DNA的切除修復系統(tǒng)有缺陷，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，因而導致突變率增高。60第八章腫瘤遺傳學第六節(jié)癌基因和抑癌基因

腫瘤發(fā)生的分子基礎61第八章腫瘤遺傳學

癌基因的發(fā)現p4371910年Rous發(fā)現雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉錄病毒）。1970年，Martin等通過分析野生型RSV和缺失轉化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現細胞的惡性轉化與RSV基因組中的一個特定基因Src相關，命名為V-Src。1976年Bishop證明正常細胞中存在與v-oncogene同源序列——細胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。80年代初Weinberg等幾個實驗室通過轉染實驗證明人體細胞中的癌基因H-ras?，F已發(fā)現100多種的oncs。62第八章腫瘤遺傳學病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細胞發(fā)生惡性轉化的基因。正常細胞內存在與病毒癌基因同源的基因,稱為細胞癌基因序列上高度同源；c-onc有內含子，v-onc無內含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；63第八章腫瘤遺傳學通過轉染實驗證明人體細胞中的癌基因H-ras。64第八章腫瘤遺傳學

理解：

細胞癌基因是細胞正常生長、分化所必需的，是生長發(fā)育過程中所不可缺少的。在發(fā)育過程中的一定時間、一定組織中定量的表達，產生生命活動中所必需的蛋白質，促進某些生命過程的進行，使生長發(fā)育得以實現。在機體生長發(fā)育過程完成后多處于關閉狀態(tài)，即不表達或低表達。一旦在錯誤的時間，不恰當地點，不適量表達即可能導致細胞無限制的增長而趨于惡性轉化。65第八章腫瘤遺傳學

原癌基因（proto-oncogene）

正常細胞內存在的、參與細胞生長分化并具有使細胞癌變潛能的基因癌基因（oncogene）使細胞發(fā)生癌變、引起細胞無限增殖和惡性轉化的基因。在腫瘤細胞中原癌基因往往被激活，處于活躍表達的狀態(tài)66第八章腫瘤遺傳學癌基因的功能和分類依其編碼產物（分布于細胞的不同部位）功能分類：

1生長因子：sis、PDGF2生長因子受體：erbB1，EGFR3信號傳遞因子：src、Ras4核轉錄因子：Raf（細胞質）

myc，fos，jun等。

5細胞周期素、CDK網絡成分和激酶抑制子

67第八章腫瘤遺傳學癌基因在細胞內的分布68第八章腫瘤遺傳學癌基因的激活機制

細胞中原癌基因可以通過一些機制被激活,導致基因表達或過表達,從而使細胞癌變,

一般分為4類:基因擴增啟動子插入激活點突變染色體易位或重排69第八章腫瘤遺傳學1點突變（pointmutation）單個堿基突變而改變了編碼蛋白質的功能使癌基因激活.K-rasN-ras，

H-ras，12、13、61codon突變70第八章腫瘤遺傳學2基因擴增（geneamplification）細胞學：

均質染色區(qū)（HSR）—染色體某個節(jié)段、相對解旋、淺染區(qū),染色體增長。

雙微體（DM）—擴增的DNA脫離染色體,分散為成雙的染色質小體分子水平：基因拷貝倍增。神經母細胞瘤N-myc71第八章腫瘤遺傳學均質染色區(qū)（HSR）和雙微（DM）72第八章腫瘤遺傳學3染色體易位，基因重排染色體斷裂與重排導致細胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變,易位到啟動子或增強子附近而被激活,或與其他高表達基因形成融合基因.CMLt（9；22）9q+和22q-（Ph1）

BLt（8；14）8q-和14q+73第八章腫瘤遺傳學74第八章腫瘤遺傳學4啟動子插入（promoterinsertion）

接種4－12個月

ALV雞（1日齡）B.C淋巴瘤（

ALV---鳥類白細胞組織增生病毒,含有LTR,具有啟動子,一旦整合到細胞癌基因c-MYC旁可使之激活）75第八章腫瘤遺傳學

人類腫瘤的代表性癌基因及其分類

前癌基因作用

癌基因

活化機制

亞細胞定位

人類的腫瘤

生長因子：

PDGF-β鏈

sis

過度表達

細胞外

星形細胞，骨肉瘤，乳腺癌等

FGF

hst-1

過度表達

細胞外

胃癌，膠質母細胞癌

生長因子受體：

（具蛋白質激酶活性）

EGFR家族

erb-B1

過度表達

透膜

肺鱗癌，腦膜瘤，卵巢癌等

erb-B2

擴

增

透膜

乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等

erbB-3

過度表達

透膜

乳腺癌

csf-1受體

fms

點突變

透膜

白血病

參與信息轉導蛋白質：

結合GTP

H-ras

點突變

胞膜內

甲狀腺癌，膀胱癌等

K-ras

點突變

胞膜內

結腸癌、肺癌、胰腺癌等

N-ras

點突變

胞膜內

白血病，甲狀腺癌

細胞核調節(jié)性蛋白質：

轉錄活化物

c-myc

易

位

核

內

Burkitt淋巴瘤

N-nyc

擴

增

核

內

神經母細胞瘤，肺小細胞癌

L-myc

擴

增

核

內

肺小細胞癌

76第八章腫瘤遺傳學腫瘤抑制基因/抑癌基因

（TumorSuppressorGene，TSG）

正常細胞中存在的一類調節(jié)細胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細胞增殖作用。與原癌基因區(qū)別：原癌基因是顯性基因，一個等位基因突變即可顯示致癌效應；腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變，不會發(fā)生致癌效應。即只有當其一對基因拷貝失活、喪失功能后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。77第八章腫瘤遺傳學TSG研究的途徑

（發(fā)現TSG的方法和證據）細胞融合實驗克隆第一個TSG--RB1雜合性丟失(Lossofheterozygosity,LOH罕見家族性癌綜合征研究78第八章腫瘤遺傳學一、細胞融合實驗Harris（1971）應用微細胞技術將含有一條正常Chr的微細胞與腫瘤細胞融合，可抑制腫瘤，這為尋找TSG提供線索。79第八章腫瘤遺傳學二、克隆第一個TSG–RB1細胞遺傳學證據：

1976年對多個RB患者Chr缺失鑒定，最后確定于13q1480第八章腫瘤遺傳學RB1基因分子遺傳學證據：

1983年Cavanee用13q12-q14片段為探針，經雜交實驗確證存在此區(qū)域存在一個4.7kb的基因1986年Friend首先分離一cDNA克隆。

LeeWH又克隆了三個重疊的cDNA克隆，進行RB基因測序。1988年SuHuangHJ用反轉錄酶為載體將

RB導入RB細胞系，基因表達并抑制腫瘤特征，證實RB1是一個TSG。RB1：200kb長，27exonsmRNA4.7kb，編碼105kd蛋白，928個氨基酸,

是一與DNA結合的磷酸化蛋白質，具有-GGAAGTA元件，受p53調節(jié)。81第八章腫瘤遺傳學RB基因—第一個被克隆的TSG82第八章腫瘤遺傳學三、雜合性丟失

（Lossofheterozygosity-LOH）腫瘤細胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個丟失，這種現象稱雜合性丟失。在腫瘤抑癌基因中普遍存在?？梢杂媚軈^(qū)分兩等位基因的多態(tài)標記來檢測雜合性丟失。DNA多態(tài)標記的雜合性丟失可有助于確定與其緊密連鎖的抑癌基因的存在并精確定位.83第八章腫瘤遺傳學84第八章腫瘤遺傳學四、罕見家族性癌綜合征研究家族性癌（familialcarcinoma)

一個家族中多個成員患同一類型的腫瘤。RB是一例。Li-FraumericSyndrome（LFS）

Malkin（1990）在5個LFS家系中發(fā)現患者體細胞中p53突變和LOH；分子水平分析：均有相同的248處T-C堿基替換，并證實均有二次突變（第一次生殖細胞突變，第二次體細胞突變）。這是發(fā)現鑒定TSG的重要線索和途徑。85第八章腫瘤遺傳學

腫瘤（家族性）基因Chr腫瘤類型功能家族性腺瘤性息肉APC5q21結腸癌信號傳導VHL綜合征VHL3q25腎癌嗜老細胞瘤調節(jié)轉錄Wilms瘤WT111q13兒童腎癌調節(jié)轉錄家族性黑色素瘤CDKN2A9p21黑色素瘤胰腺癌細胞周期調節(jié)遺傳性非息肉結腸癌MSH22p16結腸癌DNA錯配修復遺傳性非息肉結腸癌MLH13p21結腸癌DNA錯配修復家族性乳腺癌BRCA117q21乳腺癌，卵巢癌？家族性乳腺癌BRCA213q12乳腺癌，卵巢癌？多發(fā)性內分泌腫瘤MEN111q13甲狀旁腺和垂體癌？胰島細胞癌，類癌瘤多發(fā)性神經纖維瘤NF117q11.2神經纖維瘤，催化Rnas失活肉瘤，膠質瘤現已知約有30多種TSG（Nature，Vol409，Feb，2001）家族性癌綜合征和相關的腫瘤抑制基因86第八章腫瘤遺傳學五、癌的發(fā)生與細胞周期的調控

p461Rb1及其產物與細胞周期的調控P53及其產物與細胞周期的調控87第八章腫瘤遺傳學TSG與細胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb１及其產物在細胞周期的G1期發(fā)揮調控40%的癌癥發(fā)生Rb的突變或缺失，RB蛋白質是細胞