急性磷化鋁的診治

第一章

急性磷化鋁中毒CONTENTS

01概述02中毒機制03毒物毒性分級04治療01.概述第二節(jié)磷化鋁概述磷化鋁（aluminumphosphide，ALP）作為一種谷物熏蒸劑，在發(fā)展中國家因其低成本、高效能的特點而被廣泛應(yīng)用。其活性成分是磷化氫（phosphine，PH?）氣體。中毒情況中毒途徑口服：多為自殺或誤服情況，是磷化鋁中毒的途徑之一。吸入：常發(fā)生于糧倉、工廠或家庭等場所，由于對磷化鋁的安全防護(hù)不當(dāng)，致使人們吸入其釋放的磷化氫氣體而中毒。病死率在全球范圍內(nèi)，ALP中毒病死率可達(dá)50%以上。在我國，ALP中毒患者也并不少見，國內(nèi)報道的ALP中毒病死率為22%-57%，這一數(shù)據(jù)表明其具有較高的致死風(fēng)險，需引起高度重視。概述治療現(xiàn)狀缺乏特效解毒藥治療上并無特效解毒藥物針對磷化鋁中毒，這使得救治工作面臨挑戰(zhàn)。病情進(jìn)展迅速重癥中毒患者病情進(jìn)展極為迅速，患者極易在短期內(nèi)發(fā)展為多器官功能障礙綜合征，進(jìn)一步增加了治療的復(fù)雜性和難度。綜合治療措施目前針對ALP中毒主要采取綜合治療為主的策略，具體如下：迅速清除毒物減少吸收：通過各種手段盡快將進(jìn)入體內(nèi)的毒物清除，以減少其進(jìn)一步吸收，降低對身體的損害。使用抗氧化藥物減輕細(xì)胞損傷：利用抗氧化藥物來對抗中毒過程中產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕細(xì)胞損傷，保護(hù)機體各器官的正常功能。在ICU病房進(jìn)行強有力的器官功能支持：鑒于重癥患者易出現(xiàn)多器官功能障礙，在ICU病房為患者提供強有力的器官功能支持，如呼吸支持、循環(huán)支持等，以維持患者生命體征穩(wěn)定，爭取更多的治療時間和機會。概述02.中毒機制第二節(jié)中毒機制傳統(tǒng)觀點ALP與胃酸接觸釋放PH?，經(jīng)胃黏膜吸收。曾認(rèn)為PH?抑制細(xì)胞色素C氧化酶復(fù)合物IV是ALP中毒主要機制。質(zhì)疑Marashi等研究發(fā)現(xiàn)出血性和感染性休克患者細(xì)胞色素C氧化酶活力下降情況類似，質(zhì)疑其為PH?毒性主要機制。中毒機制其他可能機制活性氧過度生成：可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)生物分子氧化損傷。細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化：破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)功能。心力衰竭：影響心臟功能致全身血液循環(huán)、氧氣供應(yīng)受影響。血管壁完整性破壞：可致血液滲出、影響血管正常功能。溶血：紅細(xì)胞破裂，影響氧氣運輸及對其他器官造成損傷。高鐵血紅蛋白血癥形成：使血紅蛋白失去攜氧能力致機體缺氧。對消化道黏膜腐蝕作用：影響消化吸收，引發(fā)炎癥、出血等問題。03.診斷第二節(jié)患者有明確的磷化鋁接觸史，這是診斷的重要前提。磷化鋁通常用作糧食、藥材等的熏蒸殺蟲劑，常見的接觸途徑包括：吸入中毒：在使用磷化鋁進(jìn)行熏蒸作業(yè)的場所，如糧倉、中藥材倉庫等，未做好通風(fēng)防護(hù)措施，吸入了磷化鋁遇水或酸后釋放出的磷化氫氣體而中毒?？诜卸荆赫`將磷化鋁當(dāng)作其他物品吞服，這種情況相對較少見，但一旦發(fā)生，中毒往往較為嚴(yán)重。一、明確的接觸史口服ALP后的早期表現(xiàn)口服ALP后，通常在幾分鐘內(nèi)會出現(xiàn)以下癥狀：消化系統(tǒng)癥狀：惡心、嘔吐、胸骨后和腹部疼痛。神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)癥狀：隨后會出現(xiàn)呼吸困難、焦慮和躁動等情況。二、臨床表現(xiàn)

PSS評分表-重癥中毒表現(xiàn)國內(nèi)制定的《職業(yè)性急性磷化氫中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》將以下情況列為重癥中毒表現(xiàn)：休克：嚴(yán)重毒性的首個征兆可能是在入院最初幾小時內(nèi)出現(xiàn)頑固性低血壓，進(jìn)而引發(fā)休克。意識障礙：患者可能出現(xiàn)意識方面的異常。肺水腫：肺部受到嚴(yán)重影響，出現(xiàn)肺水腫情況。猝死：病情嚴(yán)重時可能會突然發(fā)生猝死。二、臨床表現(xiàn)

PSS評分表-尸檢時最常發(fā)現(xiàn)的情況如下：腦神經(jīng)相關(guān)：腦神經(jīng)變性壞死。肺部相關(guān)：肺水腫、肺泡出血。肝臟相關(guān)：肝細(xì)胞變性。腎臟相關(guān)：腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤。心臟相關(guān)：心肌灶性變性。二、臨床表現(xiàn)

PSS評分表-病理過程解釋Marashi等提出，血管壁完整性的缺失能夠解釋PH?吸收后的病理過程。具體而言，大量的血管內(nèi)液流失，會導(dǎo)致頑固性低血容量性休克而難治性代謝性酸中毒可能是器官低灌注的結(jié)果。二、臨床表現(xiàn)

PSS評分表-血液檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)可正?；蛏?，升高時提示可能存在感染等并發(fā)癥。生化指標(biāo)：肝功能指標(biāo)（ALT、AST、膽紅素等）可能出現(xiàn)異常，反映肝臟受損情況。同時，還可檢查心肌酶譜（如肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脫氫酶LDH等），以了解心肌是否受累，中毒嚴(yán)重時心肌酶譜指標(biāo)往往升高。血氣分析：對于出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭的患者，血氣分析可了解患者的氧合情況（如動脈血氧分壓PaO?、二氧化碳分壓PaCO?等）以及酸堿平衡狀態(tài)（如pH值、堿剩余BE等），有助于指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。尿液檢查：可檢測尿中有無磷化氫代謝產(chǎn)物等異常成分，但目前臨床上該項檢查并非特異性很高的診斷手段。三、實驗室檢查

PSS評分表-如有條件，可對患者的血液、嘔吐物、排泄物等進(jìn)行毒物檢測，以確定是否存在磷化氫或其代謝產(chǎn)物。但由于磷化氫在體內(nèi)代謝較快，且檢測技術(shù)要求相對較高，實際臨床工作中并非總能及時準(zhǔn)確地檢測到毒物毒物檢測陰性不能完全排除磷化鋁中毒的可能。四、毒物檢測

PSS評分表-急性胃腸炎：急性胃腸炎一般無磷化鋁接觸史，也不會出現(xiàn)磷化鋁中毒所特有的神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，且病情相對較輕，經(jīng)對癥治療后多可較快緩解。其他中毒性疾?。喝缫谎趸贾卸尽⒂袡C磷農(nóng)藥中毒等，這些中毒疾病也有各自的特征性臨床表現(xiàn)和接觸史。通過詳細(xì)詢問病史、體格檢查及相關(guān)實驗室檢查等，可與急性磷化鋁中毒相鑒別。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X血管意外一般有高血壓、動脈硬化等基礎(chǔ)疾病史，多突然發(fā)病，可通過頭顱CT等影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷；癲癇則有反復(fù)發(fā)作的病史，腦電圖檢查可發(fā)現(xiàn)癲癇波，結(jié)合這些特點可與磷化鋁中毒相區(qū)分。五、鑒別診斷

PSS評分表-04.治療第二節(jié)洗胃方式改進(jìn)在傳統(tǒng)洗胃方法基礎(chǔ)上，可同時進(jìn)行上腹部按壓，有助于促進(jìn)PH3氣體排出。有案例報道，1例30歲男性服用10粒ALP后，經(jīng)全胃腸洗消并結(jié)合各項支持療法獲救。一、洗胃常用洗胃試劑及問題高錳酸鉀溶液（1:10000）洗胃：傳統(tǒng)觀點認(rèn)為其可將PH3氧化成無毒的磷酸鹽。但從化學(xué)角度，PH3作為硬親核試劑發(fā)生氧化反應(yīng)可能較困難。且研究發(fā)現(xiàn)，ALP中毒后用高錳酸鉀洗胃有可能導(dǎo)致溶血和高鐵血紅蛋白血癥，所以其作為洗胃試劑依據(jù)不足?；钚蕴肯次福河捎贏LP的分子量較小，可能低于活性炭的吸附性能。因此使用活性炭洗胃的依據(jù)也不充分。一、洗胃其他洗胃新思路及優(yōu)勢食用油洗胃結(jié)合胃腸減壓：楊春愛等發(fā)現(xiàn)，口服ALP中毒早期給予食用油洗胃后持續(xù)胃腸減壓，可明顯提高搶救成功率。原理是食用油能減少ALP與胃液的接觸，進(jìn)而減少和延緩PH3生成；同時持續(xù)胃腸減壓可將生成的PH3毒氣迅速排出，減輕中毒程度。蓖麻油洗胃：Sanaei-Zadeh和Manshi提出，含水溶液洗胃會使更多PH3氣體在胃腸道釋放。而蓖麻油洗胃可以抑制這一過程，并能加速胃腸蠕動以沖洗毒性復(fù)合物。洗胃操作注意事項從自我保護(hù)角度，洗胃時醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮佩戴全面罩型呼吸防護(hù)設(shè)備，并在通風(fēng)良好的環(huán)境中進(jìn)行操作。一、洗胃常規(guī)血管活性藥物治療情況常用藥物及療效：ALP中毒可能引起頑固性低血壓，目前主要使用去甲腎上腺素、間羥胺、多巴胺或多巴酚丁胺等血管活性藥物來治療，但療效并不理想。案例說明：如李其祿等報道的對1例口服大劑量ALP中毒患者進(jìn)行搶救，持續(xù)使用多巴胺長達(dá)1周，然而常規(guī)升壓藥對該患者效果欠佳二、休克的治療基于血管壁完整性破壞理論的治療嘗試?yán)碚摻忉專篗arashi等提出血管壁完整性缺失可解釋重要臟器充血及漿膜腔積液，以及對血管活性藥及大量補液的低反應(yīng)性。在此情況下，給予過量液體易迅速滲透至漿膜腔，無法維持患者收縮壓；且若血管通透性增加，血管活性藥不僅可能無幫助，還可能在心臟低灌注時誘發(fā)心律失常。治療嘗試及風(fēng)險：基于此理論，有研究者提出使用羥乙基淀粉對急性ALP中毒患者進(jìn)行液體復(fù)蘇，但要注意羥乙基淀粉擴容存在急性腎衰、凝血病等風(fēng)險。二、休克的治療糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用作用機制：針對低血壓，除常規(guī)給予血管活性藥物及補充有效循環(huán)血容量外，部分學(xué)者還提出使用糖皮質(zhì)激素治療頑固性低血壓。糖皮質(zhì)激素可增加交感神經(jīng)感受器對兒茶酚胺的反應(yīng)性，能有效減輕和控制毛細(xì)血管滲漏，對維持血容量起到一定作用。使用注意事項：使用糖皮質(zhì)激素時要注意早期、足量、短程。二、休克的治療心衰原因ALP中毒后，氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞代謝抑制以及心臟組織壞死可導(dǎo)致心臟毒性作用，同時組織低灌注和酸中毒也會引起心功能下降。三、心衰的管理心衰原因ALP中毒后，氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞代謝抑制以及心臟組織壞死可導(dǎo)致心臟毒性作用同時組織低灌注和酸中毒也會引起心功能下降。三、心衰的管理藥物治療曲美他嗪：已被證實能有效阻止ALP中毒患者心室異位搏動，并能調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化代謝。地高辛：用于治療ALP中毒主要是因其能改善左心室收縮功能。血管加壓素和米力農(nóng)（動物實驗）：一項動物實驗表明，兩者不僅具有短期的心臟保護(hù)作用，而且能重建線粒體功能，提高三磷酸腺苷（ATP）水平，減少心肌細(xì)胞長期的氧化損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞免受凋亡。大劑量胰島素：可通過刺激碳水化合物產(chǎn)生能量并恢復(fù)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣流來改善心肌收縮性，一項前瞻性干預(yù)性研究發(fā)現(xiàn)，接受葡萄糖/胰島素/鉀（GIK）方案治療的ALP中毒患者死亡率較常規(guī)治療有所下降。輔酶Q10：鑒于其在心衰患者中的治療作用已得到證實，也有研究嘗試將其用于ALP中毒時提高心肌收縮力。三、心衰的管理電解質(zhì)紊亂處理電解質(zhì)紊亂是心功能不全的參與因素之一。大劑量補充鎂離子可提高ALP中毒存活率，有報道兩例ALP中毒患者補鎂后有效終止了房性和室性心律失常，另一例ALP中毒患者因糾正低鉀血癥改善了心臟傳導(dǎo)阻滯而成功獲救。在嚴(yán)重酸中毒情況下，給予碳酸氫鈉的同時應(yīng)糾正低鉀和低鈣血癥。三、心衰的管理器械輔助治療主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）：Bagheni-Moghaddam等報道了3例同時服用ALP出現(xiàn)不同程度呼吸循環(huán)衰竭的患者，均采用IABP治療，結(jié)果存活1例，目前尚無法確定IABP治療是否有效。但研究認(rèn)為對于存活超過12h且出現(xiàn)持續(xù)難治性低血壓患者，在其他保守治療基礎(chǔ)上嘗試這種干預(yù)可能是合理的。體外膜肺氧合（ECMO）：Sharma等對1例左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降至20%并發(fā)嚴(yán)重酸中毒的ALP女性患者實施ECMO治療獲得成功。Mohan等報道了使用ECMO治療7例ALP中毒導(dǎo)致頑固性心衰患者，結(jié)果5例存活。Mohan等的觀察性研究納入45例ALP中毒患者（均存在左心功能衰竭、嚴(yán)重酸中毒和/或頑固性休克且常規(guī)治療收縮壓仍<80mmHg），其中30例常規(guī)治療，15例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上行ECMO治療，兩組院內(nèi)病死率分別為86.7%和33.3%。顯示ECMO治療可能給重癥ALP中毒患者帶來新的希望。三、心衰的管理酸中毒原因及傳統(tǒng)治療情況原因關(guān)聯(lián)：有學(xué)者認(rèn)為ALP中毒相關(guān)的代謝性酸中毒主要和細(xì)胞色素C氧化酶受抑制有關(guān)，傳統(tǒng)上常使用碳酸氫鈉來糾正該酸中毒。傳統(tǒng)治療局限：Jaiswal等通過靜脈輸注碳酸氫鈉糾正ALP中毒后嚴(yán)重代謝性酸中毒，發(fā)現(xiàn)存活組和死亡組之間的堿剩余和pH值并無差異，這表明即便積極糾正酸中毒，患者預(yù)后仍較差。而且輸注碳酸氫鈉雖能在一定程度上糾正循環(huán)酸中毒，但往往會伴隨細(xì)胞內(nèi)酸中毒的加重，所以依靠輸注碳酸氫鈉來糾正ALP中毒相關(guān)酸中毒并非理想策略。四、代謝性酸中毒的治療基于新認(rèn)識的治療思路休克與酸中毒關(guān)聯(lián)及處理：ALP中毒患者常常同時存在頑固性休克和代謝性酸中毒，Marashi等認(rèn)為嚴(yán)重的代謝性酸中毒可能源于全身性的組織低灌注。當(dāng)動脈血pH值<7.0時，應(yīng)先糾正嚴(yán)重低血壓，同時限制靜脈使用碳酸氫鈉。有研究發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉聯(lián)合晶體液可解決休克癥狀并改善組織灌注，進(jìn)而減輕代謝性酸中毒。四、代謝性酸中毒的治療腎臟替代治療相關(guān)持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）：能夠改善內(nèi)環(huán)境并降低血乳酸水平。王定良等報道15例中重度ALP中毒患者采用CRRT治療，存活8例。目前雖尚無證據(jù)表明CRRT能夠提高ALP中毒存活率，但它可糾正嚴(yán)重酸中毒和穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。腹膜透析：Bashardoust等報道了2例發(fā)生嚴(yán)重酸中毒的ALP中毒患者采用腹膜透析的方法獲得救治成功。四、代謝性酸中毒的治療ALP中毒引發(fā)的氧化相關(guān)問題ALP中毒會導(dǎo)致細(xì)胞色素C氧化酶出現(xiàn)非競爭性阻斷，進(jìn)而引發(fā)一系列不良后果：氧化磷酸化和細(xì)胞呼吸受到抑制，使得氧自由基過量產(chǎn)生。同時，過氧化氫酶受到抑制以及谷胱甘肽下降，這會導(dǎo)致細(xì)胞膜功能出現(xiàn)障礙。五、抗氧化治療常規(guī)使用的抗氧化藥物細(xì)胞色素C、硫酸鎂、還原型谷胱甘肽、維生素C等是目前在ALP中毒治療中較為常用的具有抗氧化作用的藥物。六、常用抗氧化藥物治療情況N-乙酰半胱氨酸（NAC）作用原理：ALP中毒后，血漿谷胱甘肽（GSH）濃度常常會降低，基于此，NAC可作為ALP中毒綜合治療的一部分來發(fā)揮作用。不同研究結(jié)果：積極效果方面：Tehrani等開展的一項前瞻性隨機試驗發(fā)現(xiàn)，NAC能夠降低急性ALP中毒患者的氣管插管率和死亡率，并且還可以縮短患者的住院時間。另外，Oghabian和Mehrpour的研究也表明NAC成功地作為抗氧化劑用于治療ALP中毒，取得了較好的效果。效果不明顯方面：然而，也有研究針對ALP中毒治療組進(jìn)行靜脈注射NAC治療，最終結(jié)果顯示，治療組的死亡率為87.5%，而安慰劑組的死亡率為88.5%。由此可見，對于嚴(yán)重ALP中毒患者來說，NAC的抗氧化治療作用并不十分明顯。六、常用抗氧化藥物治療情況維生素E臨床應(yīng)用及相關(guān)案例：維生素E作為一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗氧化劑，在ALP中毒治療中也有相關(guān)研究案例。有一個案例是一名21歲男性攝取了3gALP后，采用常規(guī)治療方法并結(jié)合使用抗氧化劑維生素E、維生素C和NAC的組合，最終成功獲救。另外一項研究納入了36例ALP中毒患者，具體治療設(shè)置如下：治療組在接受一系列支持治療（包括硫酸鎂4-6g/d，葡萄糖酸鈣4g/d，充分補液，去甲腎上腺素升壓）的基礎(chǔ)上，再加用維生素E（400mg/IM，每12h）。治療效果：經(jīng)過這樣的治療后，對比治療組和對照組發(fā)現(xiàn)，治療組和對照組的死亡率分別為15%、50%。而且，治療組在最初的24h內(nèi)收縮壓明顯增加，血漿丙二醛（MDA）水平明顯降低，同時維生素E的給藥還減少了氣管插管的需求和機械通氣時間。這些結(jié)