2020版：中國成人戈謝病診治專家共識(全文)

2020版：中國成人戈謝病診治專家共識（全文）戈謝?。℅aucherdisease，GD）是一種因溶酶體中葡萄糖腦苷脂酶功能缺陷導致的罕見常染色體隱性遺傳代謝病。該病由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變導致機體葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebmsidase；又稱酸性β-葡萄糖苷酶，acidβ-glucosidase）活性缺乏或降低，造成其底物葡萄糖腦苷脂（glucocerebroside，也稱為葡糖神經(jīng)酰胺）在肝、脾、腎、骨骼、肺、甚至腦的巨噬細胞中貯積，形成典型的貯積細胞即"戈謝細胞"，導致受累組織器官出現(xiàn)病變，臨床表現(xiàn)為多臟器受累并呈進行性加重。為促進戈謝病領域的學術發(fā)展及臨床診療的規(guī)范，結合近年來戈謝病文獻，參考國內外權威指南共識，結合專家組臨床診治經(jīng)驗，對2015版的中國戈謝病診治專家共識[\t"/CN112137202024/_blank"1]進行了更新，并進一步細化了成人疾病初診評估、篩查、隨訪等內容，旨在使其可操作性更強，更適應臨床醫(yī)師日常診療工作需要。一、流行病學文獻統(tǒng)計分析顯示，戈謝病在全球每10萬人中的患病人數(shù)為0.7~1.75，是全球范圍內最為常見的溶酶體貯積疾病之一[\t"/CN112137202024/_blank"2]。然而，全球各地區(qū)的戈謝病發(fā)病率不盡相同，其中有德系猶太人血統(tǒng)的人群發(fā)病率最高[\t"/CN112137202024/_blank"3]。國內專家根據(jù)新生兒發(fā)病率預估，中國人群的患病率低于全球平均水平，每10萬人中患病人數(shù)僅為0.2~0.5例（患病率約為1/50萬~1/20萬）。建議應該盡快建立全國性的戈謝病注冊研究登記平臺，對中國流行病學數(shù)據(jù)予以完善（\t"/CN112137202024/_blank"表1）。表1戈謝病分型及流行病學情況二、臨床表現(xiàn)戈謝病為常染色體隱性遺傳病，常于幼年發(fā)病。臨床表現(xiàn)為不明原因的脾腫大、肝腫大、貧血、血小板減少、骨痛、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。診斷需結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢測及病理學檢查等進行綜合判斷。1．內臟腫大：脾臟腫大最為常見，最高可增大至75倍，平均增大15.2倍[\t"/CN112137202024/_blank"4]。肝臟可增大至正常肝臟大小的2~3倍[\t"/CN112137202024/_blank"4]。肝脾腫大可導致飽腹感、腹脹、腹痛等癥狀。脾臟梗死亦可表現(xiàn)為突發(fā)腹痛，部分患者可有肝纖維化。門脈高壓，肝硬化在脾切除術后發(fā)生率可增加。肝脾腫大測量最常采用影像學方法，以核磁共振檢查更佳。2．血液系統(tǒng)相關臨床表現(xiàn)：由于骨髓受累造血受抑，以及脾大的繼發(fā)癥狀，出現(xiàn)血小板減少和貧血，表現(xiàn)為出血傾向、紫癜（血小板減少），易疲勞（貧血）。部分患者可出現(xiàn)白細胞減少（淋巴細胞減少較中性粒細胞減少多見[\t"/CN112137202024/_blank"5]），同時伴有凝血功能異常。3．神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)：部分患者逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常發(fā)病于兒童期，病情進展緩慢，壽命可較長?；颊叱Ｓ袆友凵窠?jīng)受侵、眼球運動障礙，并有共濟失調、角弓反張、癲癇、肌陣攣，伴發(fā)育遲緩、智力落后。4．骨骼受累：骨病累及超過80%的Ⅰ型和Ⅲ型戈謝病患者，表現(xiàn)為彌漫性骨痛，骨壞死影響骨關節(jié)穩(wěn)定性，病理性骨折。特別是戈謝病患者骨病在脾切除術后更甚。76%~94%的Ⅰ型患者有骨病的影像學表現(xiàn)，包括骨髓浸潤、燒瓶樣畸形和骨壞死等。骨病通常是隱匿且進展性的，輕重不一，由于骨痛、致殘和需骨科治療，骨病進展后對戈謝病患者的生活質量影響極大。5．生長發(fā)育延遲：大約有50%患兒身高位于同齡同性別兒童低5%分位，戈謝病亦推遲女性月經(jīng)初潮年齡[\t"/CN112137202024/_blank"6]。6．肺疾?。焊曛x細胞累積肺泡及間質，堵塞肺毛細血管，可能造成肺動脈高壓。7．合并腫瘤：特別是血液系統(tǒng)腫瘤，例如淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤等[\t"/CN112137202024/_blank"5]?？沙霈F(xiàn)單克隆免疫球蛋白血癥或多克隆免疫球蛋白增多。MSH6錯配修復基因突變在戈謝病中常見，而錯配修復基因突變可導致多種惡性腫瘤的發(fā)生。8．膽石癥、膽囊炎：膽汁分泌增加、肝病導致Ⅰ型戈謝病患者亦可合并膽石癥風險增加，如出現(xiàn)上腹痛癥狀時應鑒別有無膽石癥、膽囊炎的存在。三、臨床分型根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累，戈謝病分為非神經(jīng)病變型（non-neuronopathicform，即Ⅰ型）和神經(jīng)病變型（neuronopathicGaucherDisease，NGD）。根據(jù)疾病進展的速度，NGD型又可分為急性神經(jīng)病變型（Ⅱ型）和慢性神經(jīng)病變型（Ⅲ型）。全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，Ⅰ型患者約占95%，Ⅱ型僅占1%，Ⅲ型占2%~3%。但在東北亞地區(qū)，包括中國、日本、韓國，Ⅱ、Ⅲ型比例較高，據(jù)專家預測可能達到30%~50%，主要與基因突變型相關（\t"/CN112137202024/_blank"表1）。1．Ⅰ型：最為常見，無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，但一些Ⅰ型戈謝病患者隨著疾病進展可能出現(xiàn)繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（如脊髓受壓等）。內臟受累主要表現(xiàn)為肝脾腫大，尤以脾腫大顯著，常伴脾功能亢進，甚至出現(xiàn)脾梗死、脾破裂等。血液系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血，部分患者白細胞減少，可伴有凝血功能異常。多數(shù)患者有骨骼受累，但輕重不一?；颊叱Ｓ屑毙曰蚵怨峭矗糠只颊呖沙霈F(xiàn)病理性骨折，嚴重者出現(xiàn)骨危象（嚴重骨痛急性發(fā)作，伴發(fā)熱及白細胞增高、紅細胞沉降率加快）。部分患者可有肺部受累，主要表現(xiàn)為間質性肺病、肺實變、肺動脈高壓等。此外，患者還會出現(xiàn)糖和脂類代謝異常、膽石癥、免疫系統(tǒng)異常、單克隆M蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤發(fā)病風險增高等表現(xiàn)。2．Ⅱ型：發(fā)病早，一般在出生后1年內發(fā)病。Ⅱ型患者除有與Ⅰ型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現(xiàn)外，主要為急性重度神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)?；純捍蠖嘤?歲前死亡。3．Ⅲ型：Ⅲ型發(fā)病較Ⅱ型晚，發(fā)病率較Ⅱ型高[\t"/CN112137202024/_blank"4,\t"/CN112137202024/_blank"7]。在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之前，有些Ⅲ型患者的表現(xiàn)和Ⅰ型很難區(qū)分。Ⅲ型早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常發(fā)病于兒童期，病情進展緩慢，壽命可較長?；颊叱Ｓ袆友凵窠?jīng)受侵、眼球運動障礙，并有共濟失調、角弓反張、癲癇、肌陣攣，伴發(fā)育遲緩、智力落后。Ⅲ型可分為3種亞型，即以較快進展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（眼球運動障礙、小腦共濟失調、痙攣、肌陣攣及癡呆）及肝脾腫大為主要表現(xiàn)的Ⅲa型；以肝脾腫大及骨骼受累為主要表現(xiàn)而中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少的Ⅲb型；其他癥狀較輕，以心臟瓣膜鈣化及角膜混濁為少見特殊表現(xiàn)，主要出現(xiàn)在德魯茲人群的Ⅲc型[\t"/CN112137202024/_blank"8]。四、實驗室診斷1．酶活性檢測：葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是戈謝病診斷的金標準，但不同分型患者的酶活性差異較大，Ⅰ型戈謝病患者通常表現(xiàn)出一定的殘余酶活性。一般來說，當患者外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值的30%以下時，即可確診戈謝病。國內相關研究表明，戈謝病患者的酶活性常低于正常值的28%[\t"/CN112137202024/_blank"9]，由于檢測方法及參考值存在差異，不同實驗室酶學的檢測結果可能有所不同，應該根據(jù)各實驗室的實際情況確定酶活性正常值。但是值得注意的是，少數(shù)患者雖然具有戈謝病臨床表現(xiàn)，但其葡萄糖腦苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30%時，需參考患者血中生物學標志物結果（如葡糖鞘氨醇、殼三糖酶活性等），如臨床高度疑似，應進一步做基因突變檢測確診。外周血白細胞葡萄糖腦苷脂酶活性檢測需采集新鮮全血樣本，需在短時間內分離白細胞。目前國內開展全血樣本法檢測葡萄糖腦苷脂酶活性的醫(yī)院數(shù)量有限，篩查采用全血樣法難度大。部分實驗室使用干血紙片法（或稱干血斑法，driedbloodspots，DBS）采集、運輸、儲存樣本，用于包括戈謝病在內多種溶酶體貯積癥的診斷。該方法采樣方法簡便易行，適合在遠離檢測中心的地區(qū)開展戈謝病高危疑似患者酶學篩查，也適用于戈謝病的新生兒篩查[\t"/CN112137202024/_blank"10]。酶活性檢測方法分為熒光法和質譜法，DBS質譜法較熒光法準確性更高，結合高特異性生物標記物——葡糖鞘氨醇（Lyso-GL1水平）測定及基因檢測，即可確診戈謝病并分型。國外一項多中心研究納入戈謝病高?；颊?96例，最終確診7例，命中率（hitrate）達到3.5%，證實了DBS的酶學檢測是簡便有效且重要的戈謝病初篩方法，對于非專業(yè)診治戈謝病的醫(yī)生，實現(xiàn)盡早診斷戈謝病的意義重大[\t"/CN112137202024/_blank"11]。2．基因檢測：目前已發(fā)現(xiàn)的葡萄糖腦苷脂酶基因突變類型有400多種，相似的臨床表型可有多種不同基因型，而相同基因型的患者臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也不同。葡萄糖腦苷脂酶基因的突變類型具有種族差異，并與臨床表型相關。到目前為止已發(fā)現(xiàn)中國人戈謝病基因突變類型約40種，以c.1448T>C（L444P）為最常見的突變類型，可出現(xiàn)在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的戈謝病各型患者中，其次為F213I、N188S、V375L和M416V突變類型[\t"/CN112137202024/_blank"12]?；蛟\斷并不能完全代替酶活性測定的生化診斷，但可作為診斷的補充依據(jù)并能明確對雜合子的診斷[\t"/CN112137202024/_blank"13]。c.1226A>G（N370S）突變的患者不會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；具有c.1297G>T（V394L）、c.1246G>A（G377S）和c.680A>G（N188S）突變的純合子患者均為Ⅰ型，臨床表現(xiàn)較輕；c.1448T>c（L444P）突變雖然在各型戈謝病患者中都曾檢出，但純合子患者多表現(xiàn)為亞急性神經(jīng)病變型（Ⅲ型）；c.1342G>C（D409H）純合子患者表現(xiàn)為心血管型[\t"/CN112137202024/_blank"14]。國外經(jīng)驗顯示DBS質譜法較熒光法準確性更高，結合Lyso-GL1水平測定及基因檢測，即可確診戈謝病并分型，供國內臨床探索。如果已通過酶學檢測確診戈謝病，可進行基因分子檢測，以預測患慢性神經(jīng)型戈謝病的風險，以及確定合理的治療、隨訪方案。3．生物標志物：Lyso-GL1是一種可用于支持戈謝病的輔助診斷和隨訪監(jiān)測的高度敏感和高特異性的生物標志物。戈謝病導致葡萄糖神經(jīng)酰胺（GL1）及其脫?；苎字狶yso-GL1的累積和顯著升高，介導患者的免疫失調和骨病發(fā)生；酶替代治療（ERT）治療后有顯著下降[\t"/CN112137202024/_blank"15]。目前Lyso-GL1檢測已經(jīng)在中國部分醫(yī)院開展。血漿殼三糖酶活性檢測可用于戈謝病患者的輔助診斷和治療效果的檢測。殼三糖酶是由活化的巨噬細胞在特殊環(huán)境下產生的，該酶的活性是目前戈謝病眾多生化標志物中升高最顯著的，患者的結果通常較正常人增高數(shù)百或上千倍。但該生物標記物存在較大局限性，部分患者殼三糖酶表達缺失，多個種族群體的研究顯示這一酶缺陷高達6%（健康個體與患者的百分率接近），約1/3為缺失的攜帶者。由于突變基因不同，并非所有戈謝病患者均有這一酶活性的異常，所以殼三糖酶活性正常不能排除戈謝病的可能。如診斷時殼三糖酶活性升高，在應用ERT后，治療有效患者的殼三糖酶活性顯著下降，能夠輔助診斷戈謝病并作為監(jiān)測治療效果的生物學標志物[\t"/CN112137202024/_blank"16]。CCL18/PARC亦為活化的巨噬細胞產生，在戈謝病患者行ERT后，CCL18/PARC亦可降低，與其他生物標記物一起可作為輔助診斷戈謝病及監(jiān)測ERT治療效果的生物標記物[\t"/CN112137202024/_blank"17]。4．骨髓檢查：骨髓檢查包括骨髓穿刺涂片和骨髓活檢。由于骨髓穿刺的部位不一，僅有部分戈謝病患者骨髓檢查能發(fā)現(xiàn)特征性細胞即"戈謝細胞"，該細胞胞體大，是紅細胞的5~6倍，卵圓形或多邊不規(guī)則形，胞漿量豐富，含大量紫藍色與細胞長軸平行的粗暗的洋蔥皮樣條紋樣結構，交織成網(wǎng)，核偏心，圓或橢圓，1~3個，染色質粗糙，PAS染色強陽性，POX陰性。據(jù)共識專家組預估，在戈謝病患者骨髓穿刺中能夠包含戈謝細胞的比例僅為30%左右，主要與骨髓穿刺的部位和實驗室人員檢查技術相關。因此，當未查見戈謝細胞時，并不能排除戈謝病，必要時需要通過葡萄糖腦苷脂酶活性檢測進行確診。骨髓中的單核巨噬細胞等吞噬細胞碎片或脂質代謝產物，形成與"戈謝細胞"相似的"類戈謝細胞"，在慢性髓性白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細胞樣淋巴瘤中都可能出現(xiàn)這種"類戈謝細胞"。因此，當骨髓中查見"戈謝細胞"時，應高度懷疑戈謝病，但不能確診，需在鑒別其他疾病時，進一步做葡萄糖腦苷脂酶活性測定[\t"/CN112137202024/_blank"18]。5．其他輔助檢查：（1）生化檢查：血脂異常，如血膽固醇升高，低密度脂蛋白、載脂蛋白降低。（2）影像學檢查：出現(xiàn)骨骼受累患者的影像學表現(xiàn)為股骨遠端的燒瓶樣畸形、骨質減少、骨質疏松，重者出現(xiàn)骨局部溶解、骨梗死、病理性骨折、關節(jié)受損等。肝脾腫大建議進行肝脾核磁共振檢查。（3）腦電圖：有助于早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累。在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前很難與Ⅰ型鑒別。五、診斷流程由于戈謝病誤診、漏診率較高，對于不明原因的脾腫大和（或）血小板減少患者，需結合臨床癥狀，在排除惡性腫瘤等疾病后，進行葡萄糖腦苷脂酶活性檢測以確診或排除戈謝病。脾腫大是戈謝病的主要特征，需引起關注。但并非所有的戈謝病患者都伴脾腫大（或脾切除史），部分患者可能僅在體檢時檢查出血小板下降、貧血，極小部分出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的戈謝病患者也可能出現(xiàn)門脈高壓，因此伴有門脈高壓的戈謝病疑似患者，仍需送檢酶活性檢測加以鑒別。骨髓檢出或未檢出"戈謝細胞"都需要通過酶活性測定以確診。確診后建議加做腦電圖和腹部MRI，以確定分型，減少Ⅲ型漏診。本流程圖（\t"/CN112137202024/_blank"圖1）在2015版共識和最新文獻基礎上，結合中國臨床實踐進行了更新。圖1成人戈謝病診斷流程圖六、鑒別診斷本病需與其他引起肝脾腫大疾病鑒別：與其他貯積病鑒別（尼曼匹克病Niemann-Pick）、與炎癥疾病鑒別（類風濕關節(jié)炎）；與血液系統(tǒng)疾病鑒別（白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、免疫性血小板減少癥、骨髓纖維化、地中海貧血等），骨病表現(xiàn)與佝僂病、維生素D缺乏等鑒別。七、治療與隨訪監(jiān)測戈謝病早診早治可預防不可逆性并發(fā)癥的發(fā)生，所以早期識別并確診對改善最終結局至關重要。1．成人戈謝病的短期治療目標[\t"/CN112137202024/_blank"19]：以下治療目標為專家組建議，對于病程較長、病情較重或有其他并發(fā)癥的患者，如脾梗死、治療后仍脾臟回縮不良、血細胞減少改善不佳的患者，尚需個體化評估，放寬治療目標（\t"/CN112137202024/_blank"表2）。（1）貧血相關癥狀：①減少輸血依賴（多發(fā)脾梗死除外）；②在1~2年內，將女性血紅蛋白水平提高至>110g/L，男性為>120g/L。（2）出血傾向：①在治療的第一年增加血小板計數(shù)，以防止發(fā)生外科、產科和自發(fā)性出血；②脾切除術后1年時血小板計數(shù)恢復正常；③未切除脾臟患者：治療3年后血小板計數(shù)≥100×109/L。（3）行動能力：①1~2年內減輕與不可逆骨病無關的骨痛；②對于沒有嚴重骨病的患者，減少骨髓受累，并使用當?shù)卦u分系統(tǒng)進行評估；③對于基線T評分低于-2.5的成年患者，2年時提高其骨密度（BMD）。（4）內臟并發(fā)癥：①避免脾切除（除非危及生命的出血事件可考慮脾切除）；②緩解脾腫大癥狀：腹脹、早飽、新發(fā)脾梗塞；③消除脾功能亢進；④根據(jù)基線脾臟體積，1~2年內將脾臟體積減少到正常體積的<2~8倍（或在沒有測量工具的情況下查體脾臟體積縮?。虎莞鶕?jù)基線肝臟體積，1~2年內將肝臟體積減少至正常體積的1.5倍以內（或在沒有測量工具的情況下，以正常肝臟體積為目標）。（5）生活質量：①根據(jù)疾病負擔的不同，在2~3年內或更短的時間內，在基線水平上提高生活質量評分；②減少與貧血無關的疲勞，通過相關疲勞評分工具進行評估；③改善或恢復身體機能，以進行正常的日?；顒雍吐男新毮転槟繕?。表2戈謝病患者疾病風險評估及伊米苷酶替代治療推薦劑量[\t"/CN112137202024/_blank"1]2．成人戈謝病的長期治療目標：（1）貧血相關癥狀：治療12~24月間持續(xù)改善血紅蛋白水平。（2）出血傾向：①維持血小板計數(shù)≥100×109/L；②減少因血小板數(shù)量減少、血小板缺陷或凝血異常而增加的出血傾向。（3）行動能力：①預防骨并發(fā)癥：缺血性壞死、骨危象、骨梗死和病理性骨折；②預防骨質疏松[即保持BMDT-評分（DEXA）>-1]；③預防骨痛時止痛藥物的長期使用；④維持正常活動能力或改善活動能力（如果確診為活動受損）。（4）內臟并發(fā)癥：①1~2年后維持脾臟體積為正常體積的<2~8倍；②1~2年后維持肝臟正常體積的1.5倍以內；③預防肝纖維化、肝硬化和門脈高壓。（5）肺部并發(fā)癥：預防或改善肺部疾病，如肺動脈高壓和肝肺綜合征。（6）生活質量：①維持良好的生活質量（使用相關評分工具評估）；②維持正常的學習和工作；③盡可能減少終身治療的心理社會負擔。八、戈謝病的常用治療1．特異性治療：特異性治療主要包括ERT、造血干細胞移植、底物抑制療法（substratereductiontherapy，SRT）。在中國，ERT的使用有超過20年的真實世界經(jīng)驗。ERT特異性地補充患者體內缺乏的酶，減少葡萄糖腦苷脂在體內的貯積，為戈謝病的特異性治療。目前各種指南及共識僅推薦ERT用于Ⅰ型和Ⅲ型戈謝病患者，Ⅱ型戈謝病患者ERT效果差，僅行非特異性治療。（1）ERT：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1991年批準上市了由胎盤中提取的葡萄糖腦苷脂酶（阿糖苷酶），后于1994年又批準了以基因重組方法研制的葡萄糖腦苷脂酶[注射用伊米苷酶（Imiglucerase）]，用于戈謝病的ERT治療。伊米苷酶可明顯改善Ⅰ型戈謝病患者的臨床癥狀體征，維持正常生長發(fā)育，提高生活質量，為Ⅰ型戈謝病治療的標準方法[\t"/CN112137202024/_blank"20,\t"/CN112137202024/_blank"21]，治療越早，療效越好。伊米苷酶于2009在中國上市，治療Ⅰ型戈謝病，后于2017年獲批Ⅲ型戈謝病適應證。根據(jù)患者的嚴重程度、病情進展、合并癥的發(fā)生等情況對患者進行疾病風險評估，并確定伊米苷酶ERT治療的劑量（\t"/CN112137202024/_blank"表2、\t"/CN112137202024/_blank"表3）。高風險患者的推薦初始劑量為60U/kg，低風險患者的初始劑量為30~45U/kg，均為每2周1次靜脈滴注。達到治療目標后，應按照\t"/CN112137202024/_blank"表3的原則對患者進行持續(xù)臨床監(jiān)測，對病情穩(wěn)定者可酌情減少伊米苷酶治療劑量進行維持治療。病情嚴重的高風險成人患者，伊米苷酶長期維持劑量不應<30U/kg，每2周1次。而低風險成人患者的長期維持劑量不應<20U/kg，每2周1次。有證據(jù)顯示，長期維持治療的最小推薦劑量是每2周30U/kg，該劑量是骨骼影像學癥狀改善或惡化的界值[\t"/CN112137202024/_blank"20]，因此對出現(xiàn)嚴重骨?。ㄈ绻俏Ｏ?、反復骨痛）的成人患者應不低于該維持劑量。表3成人戈謝病患者的最低推薦監(jiān)測方案在持續(xù)臨床監(jiān)測中患者出現(xiàn)以下情況之一時，需恢復伊米苷酶的初始治療劑量：①間隔2周以上進行的2次檢查發(fā)現(xiàn)，與減量前的血紅蛋白相比，成人女性降低幅度>12.5g/L，成人男性患者降低>15g/L，排除其他導致貧血的原因；②間隔2周以上進行的2次檢查發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)較減量前下降>25%，或<80×109/L；③肝臟體積>正常的1.5倍、脾臟體積>正常的2倍，且肝臟和（或）脾臟體積較減量前增大>20%；④有骨骼疾病進展證據(jù)，包括骨痛、骨折、骨梗死、骨溶解或無菌性骨壞死；⑤骨痛頻率及嚴重程度增加；⑥骨危象重復出現(xiàn)或頻率增加；⑦與戈謝病相關的肺部癥狀出現(xiàn)或加重。除以上臨床表現(xiàn)外，如患者的Lyso-GL1或其他生物標志物較減量前升高>20%時，或DEXA監(jiān)測顯示骨密度降低有臨床意義時，需考慮恢復患者初始ERT治療劑量。值得注意的是，少部分戈謝病患者在內臟及血液系統(tǒng)癥狀較輕時也可出現(xiàn)骨骼病變，改善骨病的伊米苷酶劑量比改善內臟及血液系統(tǒng)病變所需劑量大、療程長，嚴重骨病時應在病情明顯改善后維持原劑量（每2周60U/kg）至少1年，并需持續(xù)治療。對于有神經(jīng)癥狀風險（基因型為L444P/L444P，L444P/D409H，D409H/D409H）的患者，建議提高伊米苷酶的治療劑量。對于妊娠期和哺乳期的女性患者，建議治療醫(yī)師在綜合評估病情后謹慎使用ERT。除伊米苷酶以外，ERT藥物還包括FDA2010年批準的Velaglucerasealfa和2012年批準的Taliglucerasealfa，僅可用于確診患有Ⅰ型戈謝病的成人及4歲以上的兒童患者，其在幼兒、妊娠女性中的使用數(shù)據(jù)有限，骨病獲益的數(shù)據(jù)亦不足，以上兩種藥物目前在中國均尚未上市。（2）造血干細胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCTorBMT）：HSCT對非神經(jīng)型戈謝病有確切療效，是潛在可能治愈戈謝病的療法，脾切除聯(lián)合HSCT的療法也被用于神經(jīng)型戈謝病治療[\t"/CN112137202024/_blank"22]。對于部分難治性神經(jīng)型戈謝病患者，目前已有報道ERT序貫HSCT的方法治療神經(jīng)型戈謝病[\t"/CN112137202024/_blank"23]。但HSCT并發(fā)癥和死亡率較高，目前仍缺乏對比造血干細胞移植和ERT的充分臨床證據(jù)[\t"/CN112137202024/_blank"24]。歐美權威機構建議HSCT用于部分選定人群；HSCT具有局限性，未來用于戈謝病的治療需要重新評估風險和獲益[\t"/CN112137202024/_blank"24]，尤其是成人的應用更應謹慎。（3）SRT：減少葡萄糖腦苷脂的合成是另外一個治療思路。FDA和歐洲已批準Miglustat作為戈謝病的二線治療選擇，僅用于不能耐受ERT（多半因為不能經(jīng)靜脈用藥）的成年輕至中度Ⅰ型戈謝病患者[\t"/CN112137202024/_blank"25]。Miglustat推薦起始劑量為100mg每次，每日3次口服給藥[\t"/CN112137202024/_blank"26]。Eliglustat是一種葡萄糖腦苷脂合成抑制劑，分別于2014年被FDA和2015年被歐洲批準用于成年Ⅰ型戈謝病患者，是ERT治療后口服維持控制成年Ⅰ型戈謝病的治療選擇[\t"/CN112137202024/_blank"27]。Eliglustat主要由CYP2D6（其次為CYP3A4）代謝，在慢代謝者中，Eliglustat藥物暴露增加至10倍，而在超快代謝者中則會減少50%~70%，在該類人群中應禁用；慢代謝者需要減量，因此Eliglustat用藥前必須進行CYP2D6基因多態(tài)性檢測[\t"/CN112137202024/_blank"28]，否則可能產生嚴重的不良反應，且應注意與其他藥物（尤其是抗心律時常藥、降血壓藥、降脂藥等）的相互作用，需要臨床醫(yī)生特別關注。以上兩種SRT藥物目前在中國均尚未獲批用于治療戈謝病。2．非特異性治療：（1）脾切除：脾切除雖能去除巨脾帶來的并發(fā)癥狀和功能紊亂，但脾切除術后患者免疫功能低下、膿毒血癥發(fā)生率增加，同時脾臟沉積容器效應的缺失，造成葡萄糖腦苷脂在其他網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的過量沉積，導致肝臟腫大和功能障礙、骨骼疼痛和病理性骨折等的發(fā)生，甚至會出現(xiàn)震顫、共濟失調、癲癇發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損加重表現(xiàn)。盡管存在相關風險，但對于無法使用ERT、有威脅生命的細胞減少癥和脾腫大等并發(fā)癥者，脾切除術仍可挽救生命。目前脾切除主要在其他治療方法無法控制的威脅生命的血小板降低合并出血風險高的患者中施行。其他脾切除的適應證為：反復發(fā)生脾梗死導致的無法緩解的腹痛、嚴重限制性肺疾病、下腔靜脈綜合征、不能耐受ERT治療患者等[\t"/CN112137202024/_blank"29]。ERT可有效減少幾乎所有患者的脾腫大和肝腫大，因此，在可以進行ERT的情況下，避免脾切除術應成為重要的治療目標。脾切除術只有在特殊情況下，由經(jīng)驗豐富的戈謝病治療醫(yī)師評估后才可考慮。（2）骨病的支持治療：骨危象支持治療，補液支持、鎮(zhèn)痛和激素治療。對于骨質疏松癥患者可用阿侖膦酸鈉和其他雙膦酸鹽治療。對于某