我國藥械組合產(chǎn)品基本情況及屬性界定、注冊申報流程介紹

我國藥械組合產(chǎn)品基本情況及屬性界定、注冊申報流程介紹（原創(chuàng)2020-10-10CMDE中國器審）

背景

目前，在我國申報注冊的產(chǎn)品中藥械組合產(chǎn)品數(shù)量不斷增多，研發(fā)者和生產(chǎn)企業(yè)等對于該類產(chǎn)品如何進行屬性界定、注冊申報流程及要求等方面的咨詢?nèi)找嬖龆?，因此本文介紹我國藥械組合產(chǎn)品基本情況及界定、注冊申報流程，希望為相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)單位提供幫助和參考借鑒。

一、我國藥械組合產(chǎn)品的定義

根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家局”）2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號），在我國，藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產(chǎn)的產(chǎn)品；并在文中明確規(guī)定，帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進行注冊管理，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類產(chǎn)品等按藥品進行注冊管理。

從國際范圍看，美國、日本、歐盟、加拿大等管理部門，對藥械組合產(chǎn)品的定義、劃分原則、管理方式等存在差異。

如在美國FDA，按照21CFR3.2(e)中定義，組合產(chǎn)品是指由藥物和器械；生物制品和器械；藥物和生物制品，或由藥物、器械和生物制品組成的產(chǎn)品。這包括：（1）由兩種以上部分組成的產(chǎn)品，即由藥物/器械、生物制品/器械、藥物/生物制品或藥物/器械/生物制品，通過物理、化學或其他方式組合或混合且作為單一實體生產(chǎn)的產(chǎn)品；（2）兩種以上獨立的產(chǎn)品，在一個包裝里或作為一個單元包裝在一起，且由藥物和器械組成的產(chǎn)品、器械和生物制品組成的產(chǎn)品或生物制品和藥物組成的產(chǎn)品；（3）單獨包裝的藥物、器械或生物制品，根據(jù)其研究計劃或擬定標簽內(nèi)容，僅與已批準的指定的藥物、器械或生物制品一起使用，兩者都需要達到預期用途、適應證或效果，該申報產(chǎn)品一旦獲得批準，需更改已批準產(chǎn)品的標簽。（4）單獨包裝的藥物、器械或生物制品，根據(jù)其擬定標簽只與另一種指定的藥物、器械或生物制品一起使用，兩者都需要達到預期用途、適應證或效果的產(chǎn)品。美國FDA的組合產(chǎn)品前置性屬性界定工作由組合產(chǎn)品辦公室（OCP）負責，企業(yè)書面提交pre-RFD或RFD申請，OCP根據(jù)產(chǎn)品主要作用方式，即產(chǎn)品主要作用為物理還是生理、生化等方式，同時考慮到藥品或器械的創(chuàng)新程度或未來的使用風險，出具正式的分配結(jié)論。

如在日本，組合產(chǎn)品定義為按獨立的藥品、醫(yī)療器械或者細胞組織工程學產(chǎn)品類別批準上市，但是由兩種及以上的藥品、醫(yī)療器械或者組織工程學產(chǎn)品組合而形成的產(chǎn)品。組合產(chǎn)品包括集合產(chǎn)品和成套產(chǎn)品：集合產(chǎn)品是指構(gòu)成組合產(chǎn)品的藥品、醫(yī)療器械或細胞組織工程學產(chǎn)品是可分離且可獨立上市的組合產(chǎn)品，厚生勞動省只接受具有臨床必要性的集合產(chǎn)品；成套產(chǎn)品包括混合注射溶液所用的工具產(chǎn)品組合。日本法規(guī)中對部分組合產(chǎn)品的屬性界定進行了舉例，預充注射液、吸入劑等產(chǎn)品按藥品申報；藥物洗脫支架、涂層導管等按器械申報。

由此可見，藥械組合產(chǎn)品的形式多樣，由于不同國家或地區(qū)對組合產(chǎn)品的定義和監(jiān)管模式不一致，以及部分產(chǎn)品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭議等原因，導致某些產(chǎn)品在不同國家或地區(qū)的監(jiān)管方式存在差異。

二、我國藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程及申請資料要求

1.藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程

根據(jù)《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》，擬申報注冊的藥械組合產(chǎn)品，如該類產(chǎn)品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家局行政事項受理服務和投訴舉報中心（以下簡稱“受理中心”）申請產(chǎn)品屬性界定。

國家局2009年建立了藥械組合產(chǎn)品界定機制，受理中心收到申請人的屬性界定申請后，組織相關(guān)單位進行界定，并將界定結(jié)果以書面通知的方式告知申請人；2015年制訂了《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作程序》，進一步明確了藥械組合產(chǎn)品屬性界定的流程及要求；2016年，將原有操作程序中由受理中心牽頭，函詢藥品化妝品注冊管理司、醫(yī)療器械注冊管理司和藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）、醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱“器審中心”）四方意見，若各方意見存在分歧，受理中心組織各方召開產(chǎn)品屬性界定會議投票決定產(chǎn)品屬性的界定機制，簡化為受理中心函詢藥審中心和器審中心，當兩個審評中心意見不一致時，直接進入專家會議決定的流程。藥械組合產(chǎn)品屬性界定程序的優(yōu)化和改進，減少了中間環(huán)節(jié)，縮短了出具界定結(jié)果所需的時間周期，提高了界定的效率；2017年建立藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果公告制度，引導申請人合理申報，國家局公布了自2009年建立藥械組合產(chǎn)品界定機制以來的歷次產(chǎn)品屬性界定結(jié)果；2018年調(diào)研和分析我國藥械組合產(chǎn)品屬性界定模式與國外監(jiān)管機構(gòu)的差異；2019年，國家局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關(guān)事項的通告》（2019年第28號），藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作改由局醫(yī)療器械標準管理中心承擔。

2.藥械組合產(chǎn)品屬性界定中建議關(guān)注的問題

為便于監(jiān)管機構(gòu)和專家充分了解所申請界定產(chǎn)品的情況，《藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作流程》明確了申請人在遞交藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請的資料要求（包括但不限于）：

（1）《藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請表》

（2）產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品的名稱、組成成分（所含藥品劑量）、組合方式、預期用途、使用時與患者接觸部位、接觸時間、產(chǎn)品示意圖、實物照片等。

（3）作用機理：組合產(chǎn)品及各組成成分的作用機制，主要及次要作用方式，并提供相關(guān)的支持和驗證性資料。

（4）擬采用的使用說明書（或用戶手冊等）。

（5）組合產(chǎn)品各組成成分來源。

（6）申請人屬性界定意見及論證資料：組合產(chǎn)品實現(xiàn)預期目的的首要作用方式，確定依據(jù)和支持性試驗資料及文獻資料，對組合產(chǎn)品中發(fā)揮、部分發(fā)揮和不發(fā)揮主要作用的組分進行系統(tǒng)論證并提出支持性資料。

（7）相關(guān)產(chǎn)品的描述及監(jiān)管情況：明確藥械組合產(chǎn)品中藥品或組分按藥品管理及其佐證資料。如已有相似或相關(guān)的產(chǎn)品在境內(nèi)或境外上市，簡要介紹改產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組成（含量）、預期用途等基本情況、管理屬性和類別及支持性資料。對于境外屬性界定申請，應同時提交該組合產(chǎn)品在其當?shù)厣鲜械馁Y料。

（8）其他與產(chǎn)品屬性確定有關(guān)的資料。

3.申請藥械組合產(chǎn)品屬性界定的常見產(chǎn)品種類

目前，我國申請藥械組合產(chǎn)品屬性界定的常見產(chǎn)品種類，包括以下幾類：含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結(jié)合的器械、預填充藥品給藥裝置/系統(tǒng)、預填充生物制品給藥裝置/系統(tǒng)、生物制品涂層或結(jié)合生物制品的器械、外用液體或凝膠產(chǎn)品等。

三、我國藥械組合產(chǎn)品的注冊申報流程及相關(guān)要求

1.藥械組合產(chǎn)品的注冊申報流程

已有藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果的注冊申報產(chǎn)品，在向國家局申報藥品或醫(yī)療器械注冊申請時，應在申請表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。

對于以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，按藥品進行申報受理，由藥審中心作為牽頭單位進行審評，經(jīng)評估需聯(lián)合審評的，注冊申報資料同步轉(zhuǎn)器審中心進行聯(lián)審；對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進行申報受理，由器審中心作為牽頭單位進行審評，經(jīng)評估需聯(lián)合審評的，注冊申報資料同步轉(zhuǎn)藥審中心進行聯(lián)審。雙方分別完成審評工作，并出具補充資料意見或?qū)徳u結(jié)論，由牽頭單位進行匯總并作出總體評價，出具審評結(jié)論后轉(zhuǎn)入國家局相應業(yè)務司進行行政審批，分別取得藥品注冊證或醫(yī)療器械注冊證。

2.藥械組合產(chǎn)品的聯(lián)合審評

由于藥械組合產(chǎn)品的審評審批，存在涉及部門多、藥品和器械監(jiān)管差異大、產(chǎn)品復雜多樣、主要作用機理難以界定、審評資料要求難以規(guī)范、工作流程和審評時限不同、協(xié)作和流轉(zhuǎn)機制不暢等疑難問題，為建立藥審中心與器審中心的協(xié)調(diào)機制，國家局2014年制定了《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序》。該程序規(guī)范了藥械組合產(chǎn)品的審評原則，確立了藥審中心與器審中心進行聯(lián)合審評的工作模式，明晰了牽頭中心和協(xié)作中心的職責，規(guī)定了工作流程和時限等內(nèi)容，加強了審評中心之間對藥械組合產(chǎn)品協(xié)作審評的機制，提高了藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評的效率，優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管模式。

3.藥械組合產(chǎn)品注冊申報中建議關(guān)注的問題

藥械組合產(chǎn)品的藥品部分和器械部分除分別滿足相應的審評要求外，需考慮藥品部分與器械部分之間的潛在相互作用，并針對其相互作用帶來的影響，建議考慮以下關(guān)注點（包括但不限于）：

（1）藥品部分與器械部分組合方式的合理性。

（2）藥物部分與器械部分形成藥械組合產(chǎn)品時，與其單獨批準時的適應證、適用人群等相比是否發(fā)生改變。對于藥物部分，還應當考慮其配方、滅菌、病毒滅活、輸送方法、給藥途徑、釋放量和釋放型式、藥效、活性、體內(nèi)過程及代謝產(chǎn)物等是否發(fā)生變化及帶來的影響；對于器械部分，還應當考慮其配合藥物部分使用時所需具備的特殊性能要求。

（3）藥物含量確定的依據(jù)，與單獨使用時相比其給藥劑量、安全閾值、局部和系統(tǒng)毒性等是否發(fā)生變化；器械對藥物的粘附/吸收是否會影響實際給藥劑量。

（4）當用器械作為載體負載、儲存、輸送藥物時，或藥物作為器械涂層或加入到器械的原材料中時，藥物部分的穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化；終產(chǎn)品的貯存、運輸?shù)确矫媸欠裼刑厥庖蟆?/p>

（5）器械原材料的可瀝濾物/浸提物、器械的無活性降解物或生產(chǎn)過程殘留物是否影響藥物部分，最終是否影響終產(chǎn)品的安全性；在藥械組合產(chǎn)品使用過程中，器械的作用（特別是與有能量激發(fā)的器械一起使用時）是否會改變藥物部分的性能特征。

（6）藥物部分可能對器械部分產(chǎn)生的影響。

（7）其他相關(guān)資料。

四、結(jié)語

本文根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局對藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管情況，介紹我國藥械組合產(chǎn)品的定義和屬性界定流程；根據(jù)結(jié)合近年來藥械組合產(chǎn)品的注冊申報情況，介