結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品國內(nèi)外現(xiàn)狀及臨床評(píng)價(jià)要求

結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品國內(nèi)外現(xiàn)狀及臨床評(píng)價(jià)要求（原創(chuàng)2021-03-05CMDE中國器審）

引言

2020年11月9日國家藥監(jiān)局基于大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)了體外診斷試劑創(chuàng)新產(chǎn)品“KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）”上市應(yīng)用，預(yù)期用于對(duì)腸鏡依從性差的結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查。產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)報(bào)告在器審中心網(wǎng)站同步公開。該產(chǎn)品的獲批上市受到醫(yī)療器械行業(yè)的廣泛關(guān)注，一方面是由于“篩查”產(chǎn)品廣泛的受眾將帶來高額的市場(chǎng)價(jià)值，另一方面，更多的原因在于臨床對(duì)于癌癥“早篩早診”的強(qiáng)烈需求。

本文將對(duì)國內(nèi)外結(jié)直腸癌篩查方法及批準(zhǔn)現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，并特別針對(duì)FIT-DNA檢測(cè)技術(shù)在結(jié)直腸癌篩查中的應(yīng)用及風(fēng)險(xiǎn)受益進(jìn)行分析，最后結(jié)合臨床需求對(duì)結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求進(jìn)行總結(jié)。

一、結(jié)直腸癌篩查方法及國內(nèi)外現(xiàn)狀

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，2018年中國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位，其中新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬。多數(shù)患者在確診時(shí)已屬于中晚期。

大腸癌早期多無特異性癥狀，疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后與病變的分期緊密相關(guān)，晚期患者5年生存率明顯降低。多項(xiàng)大規(guī)模研究表明，結(jié)直腸癌早診早篩將顯著降低疾病發(fā)病率和死亡率，減少疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。世界主要發(fā)達(dá)國家均已實(shí)施針對(duì)全國人口的結(jié)直腸腫瘤早診篩查，將其作為基本公共衛(wèi)生服務(wù)，并已取得明顯的成績(jī)（圖1）。而在我國，早期結(jié)直腸癌的診斷率低于10％，明顯落后于發(fā)達(dá)國家。

圖1：大規(guī)模篩查使美國腸癌發(fā)病率下降40%，死亡率下降51%

RebeccaL.Siegel,KimberlyD.Miller,AhmedinJemal.CancerStatistics,2017[J].CA:acancerjournalforclinicians,2017,67(1):7-30.針對(duì)結(jié)直腸癌的早期篩查，多個(gè)國家都出臺(tái)了相應(yīng)的篩查指南或?qū)＜夜沧R(shí)，其中在篩查人群、篩查程序的建議上各有側(cè)重，但主要的篩查方法基本類似。下面結(jié)合我國2018年中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“2018專家共識(shí)”）對(duì)幾種主要的篩查方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹：

1.糞便隱血試驗(yàn)（FIT）：是最為常見的篩查方法，具有價(jià)格低廉、檢查便捷等優(yōu)點(diǎn)，是我國人群篩查參與率相對(duì)較高的方法。主要不足是檢測(cè)靈敏度有待提高，特別是進(jìn)展期腺瘤檢出率偏低，一般僅20％～30％。

2.結(jié)腸鏡檢查：是目前公認(rèn)的靈敏度最高的大腸癌篩查方法。結(jié)腸鏡下活檢或切除標(biāo)本的病理檢查是結(jié)直腸癌確診的金標(biāo)準(zhǔn)。以美國為代表的少數(shù)發(fā)達(dá)國家采用結(jié)腸鏡檢查進(jìn)行一步法篩查，其他采取兩步法篩查的國家，一般根據(jù)患者年齡、便隱血檢查結(jié)果、結(jié)直腸癌家族史等危險(xiǎn)因素篩選出結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，繼而進(jìn)行有目的的結(jié)腸鏡檢查。

結(jié)腸鏡檢查對(duì)技術(shù)和設(shè)備要求高，檢查前需要徹底清潔腸道，且作為一種侵入性檢查會(huì)帶來一定的痛苦和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，患者參與度不高。因而該項(xiàng)檢查在人群篩查中受到一定限制。

3.糞便DNA檢測(cè)：主要針對(duì)結(jié)直腸脫落細(xì)胞的基因突變和（或）甲基化等進(jìn)行檢測(cè)，有單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)方案，也可與FIT聯(lián)合檢測(cè)，是近年來的研究熱點(diǎn)之一。具有無需特殊設(shè)備、無需限制飲食、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，主要缺點(diǎn)在于價(jià)格相對(duì)較高，研究數(shù)據(jù)尚在積累中，特別是缺乏長(zhǎng)期隨訪研究數(shù)據(jù)，篩查間期尚不確定。

2014年美國FDA于基于一項(xiàng)約一萬例受試者的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)了全球第一個(gè)通過糞便隱血和基因多靶點(diǎn)聯(lián)合檢測(cè)（FIT-DNA）用于結(jié)直腸癌篩查的產(chǎn)品。該方法已被美國疾病預(yù)防工作組等多個(gè)權(quán)威組織推薦將其應(yīng)用于適齡的無癥狀人群結(jié)直腸腫瘤早期篩查。我國本次批準(zhǔn)的KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）與之類似，差別在于甲基化位點(diǎn)選擇略有不同以及適用人群不同，產(chǎn)品用于高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查。

4.其他篩查方法：包括乙狀結(jié)腸鏡檢查、結(jié)腸CT成像技術(shù)、問卷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等。各種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。

總的來說，各種結(jié)直腸癌篩查方法各有優(yōu)勢(shì)和局限，具體篩查方法的選擇需要結(jié)合檢查手段的利弊，執(zhí)行的難易程度以及患者的身體狀況、疾病背景和患者的傾向性等因素進(jìn)行綜合考慮。依據(jù)腸癌發(fā)生的流行病學(xué)特點(diǎn)，探索適合我國國情的個(gè)體化大腸癌篩查策略十分必要。

二、FIT-DNA檢測(cè)的臨床應(yīng)用和風(fēng)險(xiǎn)受益分析

“2018專家共識(shí)”中對(duì)糞便DNA分子檢測(cè)產(chǎn)品，特別是FIT-DNA聯(lián)合檢測(cè)產(chǎn)品在結(jié)直腸癌篩查防治路徑中的應(yīng)用進(jìn)行了描述（圖2）。第一種路徑是將FIT-DNA聯(lián)合檢測(cè)用于平均風(fēng)險(xiǎn)人群（40～74歲，無相關(guān)癥狀，無結(jié)直腸癌家族史等高風(fēng)險(xiǎn)因素）的結(jié)直腸癌篩查，篩查陽性者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。美國產(chǎn)品獲批的預(yù)期用途與此路徑一致，差別僅在于美國結(jié)直腸癌平均風(fēng)險(xiǎn)人群年齡范圍與中國的推薦年齡不同，這主要是基于疾病流行病學(xué)背景的差異。第二種路徑是采用FIT-DNA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)經(jīng)判定為結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)的人群（40～74歲，便潛血陽性、問卷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估陽性或結(jié)直腸癌家族史等）進(jìn)行“精篩”，陽性受試者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。本次批準(zhǔn)的KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）臨床預(yù)期用途即符合此路徑。

圖2：結(jié)直腸癌篩查防治路徑（FIT為免疫化學(xué)法糞便隱血檢測(cè)技術(shù)）

中國結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識(shí),中華胃腸外科雜志2018,21(10):1081-1086這里值得注意的是，高風(fēng)險(xiǎn)人群本身可以不經(jīng)“精篩”而直接進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。這也是各種結(jié)直腸癌篩查指南、共識(shí)中通常采用的篩查策略。但這一路徑在實(shí)際臨床實(shí)踐中的實(shí)現(xiàn)比例并不高，主要原因在于結(jié)腸鏡的依從性不佳。結(jié)腸鏡檢查前需要進(jìn)行飲食限制和嚴(yán)格的腸道清潔準(zhǔn)備，檢查過程中未接受鎮(zhèn)靜/麻醉結(jié)腸鏡檢查的部分受檢者需承受較大痛苦；而且結(jié)腸鏡檢查屬于侵入性檢查，有一定的并發(fā)癥發(fā)生率，目標(biāo)人群常由于畏懼而拒絕結(jié)腸鏡檢查。研究數(shù)據(jù)顯示，即使是糞便隱血試驗(yàn)陽性的高風(fēng)險(xiǎn)人群，隨后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的比例也僅有30％～40％；在美國等發(fā)達(dá)國家也遠(yuǎn)未實(shí)現(xiàn)適齡人群的結(jié)腸鏡普查。此外，相對(duì)于我國龐大的人口基數(shù)，我國結(jié)腸鏡資源匱乏且分布不均，尚不能滿足大規(guī)模人群篩查的需要。第六次人口普查顯示我國40-75歲約5.25億人口，如果按照浙江嘉善地區(qū)（高發(fā)地區(qū)）的調(diào)查結(jié)果估算，其中高風(fēng)險(xiǎn)人群約占16.58%，即將有超過8,000萬人口需要進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查；如果按照天津地區(qū)（低發(fā)地區(qū)）調(diào)查結(jié)果估算，其中高風(fēng)險(xiǎn)人群約占5.96%，即約有3,000萬人口需要進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。中國的多個(gè)結(jié)直腸癌篩查共識(shí)中均提到在中國結(jié)腸鏡檢查用于大規(guī)模篩查存在困難，更適宜作為個(gè)體化篩查的重要手段予以宣傳推廣。

KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）將產(chǎn)品目標(biāo)人群定位為高風(fēng)險(xiǎn)人群中腸鏡依從性差的人群，進(jìn)一步評(píng)估受試者風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)有必要進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的人群進(jìn)行“濃縮”。經(jīng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，經(jīng)過該方法“精篩”后，陽性受試者中結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤的檢出比例為46.2%（陽性預(yù)測(cè)值），與不進(jìn)行精篩過程相比，高風(fēng)險(xiǎn)人群濃縮了4.8倍，提高了結(jié)腸鏡檢查效率，并有助于改善高風(fēng)險(xiǎn)人群的腸鏡依從性。同時(shí)，該產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)直腸癌陰性預(yù)測(cè)值為99.6%，即得到陰性結(jié)果的人群中約有4‰受試者可能因本檢測(cè)陰性而不接受腸鏡檢查，導(dǎo)致結(jié)直腸癌疾病進(jìn)展，貽誤治療。這是該產(chǎn)品最主要的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。為降低產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，在產(chǎn)品說明書中進(jìn)一步提示：陰性結(jié)果并不能完全排除疾病風(fēng)險(xiǎn)，鑒于受試者為高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此在必要時(shí)仍應(yīng)建議進(jìn)行腸鏡檢查。

綜上，KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）的臨床意義在于將高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)一步分層，從而改善高風(fēng)險(xiǎn)人群的結(jié)腸鏡依從性，促進(jìn)其獲得及時(shí)的診斷和治療，避免因腸鏡依從性差而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。同時(shí)也使有限的結(jié)腸鏡資源得到更好的分配。

三、結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求

此前，糞便/血漿DNA檢測(cè)用于結(jié)直腸癌相關(guān)預(yù)期用途的體外診斷試劑在我國已有產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，包括Septin9甲基化檢測(cè)試劑、SDC2甲基化檢測(cè)試劑、miR-92a檢測(cè)試劑等，均為單靶點(diǎn)檢測(cè)試劑。這些產(chǎn)品預(yù)期用途均為：針對(duì)需要但因主觀或客觀原因不愿或不能進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查患者的結(jié)直腸癌輔助診斷，不得用于人群篩查。這樣的批準(zhǔn)方式主要基于產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)證據(jù)和臨床性能水平。

按照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原理，疾病篩查類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)應(yīng)針對(duì)預(yù)期的篩查人群進(jìn)行前瞻性入組，入組方式可以采用序貫入組或其他保證受試者隨機(jī)性的入組方式，入組人群應(yīng)在一定程度上反應(yīng)適用人群的流行病學(xué)規(guī)律（如發(fā)病率等）和其他特征；試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)采用相關(guān)疾病診斷的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)作為參比方法，評(píng)價(jià)考核試劑的臨床靈敏度、特異度、陽性/陰性預(yù)測(cè)值等評(píng)價(jià)指標(biāo)。其中特別是臨床靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值是疾病早篩產(chǎn)品非常關(guān)注的性能指標(biāo)，必須達(dá)到較高的水平方能作為篩查產(chǎn)品上市。篩查試驗(yàn)入組的受試者數(shù)量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

此前批準(zhǔn)的相關(guān)產(chǎn)品均未按照上述要求進(jìn)行前瞻性的臨床試驗(yàn)，僅針對(duì)結(jié)直腸癌不同分期患者和非結(jié)直腸癌患者進(jìn)行富集入組，評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床靈敏度和特異度，無法對(duì)產(chǎn)品陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。同時(shí)產(chǎn)品的靈敏度不能達(dá)到較好的水平，不足以支持其用作疾病早期篩查方法。

KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）產(chǎn)品在設(shè)計(jì)上對(duì)基因突變和甲基化多靶點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，同時(shí)結(jié)合糞便潛血試驗(yàn)，形成一項(xiàng)多重指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)技術(shù)，提高了結(jié)直腸癌以及進(jìn)展期腺瘤的檢測(cè)靈敏度。臨床試驗(yàn)采用前瞻性篩查試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，針對(duì)結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群隨機(jī)入組受試者4245例，以結(jié)腸鏡和/或病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)本產(chǎn)品篩查的靈敏度、特異度和陰性/陽性預(yù)測(cè)值等。入組人群在一定程度上能夠反應(yīng)我國結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群中結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤的發(fā)病率。結(jié)果顯示該產(chǎn)品針對(duì)結(jié)直腸癌患者篩查的靈敏度達(dá)到90%以上，對(duì)進(jìn)展期腺瘤患者篩查靈敏度超過60%；結(jié)直腸癌篩查陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到99.6%。較以往糞便/血漿DNA分子檢測(cè)產(chǎn)品靈敏度有顯著提高，特別是針對(duì)進(jìn)展期腺瘤的檢出率顯著提高。

基于上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，認(rèn)為KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）針對(duì)結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查性能滿足臨床需求。

四、結(jié)語

KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法）采用FIT-DNA方法，通過前瞻性篩查的臨床試驗(yàn)確認(rèn)了其用于高風(fēng)險(xiǎn)人群精篩的臨床用途。

同時(shí)，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到該檢測(cè)尚缺乏長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果，因而篩查間期尚不確定。且作為同類產(chǎn)品首個(gè)批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新產(chǎn)品，有必要擴(kuò)大數(shù)據(jù)規(guī)模，對(duì)產(chǎn)品的安全有效性進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)。因此批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)，提出了上市后繼續(xù)收集臨床使用數(shù)據(jù)的要求，同時(shí)收集結(jié)腸鏡和病理檢查結(jié)果，或結(jié)直腸癌相關(guān)疾病隨訪結(jié)果，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)該檢測(cè)在結(jié)直腸癌篩查中的確切價(jià)值，監(jiān)測(cè)不良事件的發(fā)生。同時(shí)驗(yàn)證最適合中國人群的篩查間期。

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