經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)（CQZ2302082）

受理號(hào)：CQZ2302082醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告產(chǎn)品中文名稱：經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)產(chǎn)品管理類別：第三類申請(qǐng)人名稱：北京佰仁醫(yī)療科技股份有限公司國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心目錄基本信息...........................................................................................................3一、申請(qǐng)人名稱...............................................................................................3二、申請(qǐng)人住所...............................................................................................3三、生產(chǎn)地址...................................................................................................3技術(shù)審評(píng)概述...................................................................................................4一、產(chǎn)品概述...................................................................................................4二、臨床前研究概述......................................................................................5三、臨床評(píng)價(jià)概述.........................................................................................10四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定................................................................................12綜合評(píng)價(jià)意見.................................................................................................16基本信息一、申請(qǐng)人名稱北京佰仁醫(yī)療科技股份有限公司二、申請(qǐng)人住所北京市昌平區(qū)科技園東區(qū)華昌路2號(hào)三、生產(chǎn)地址北京市昌平區(qū)科技園東區(qū)華昌路2號(hào)技術(shù)審評(píng)概述一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)由生物瓣膜、輸送器、球囊擴(kuò)張導(dǎo)生物瓣膜經(jīng)化學(xué)液體滅菌，貨架有效期為5年；其余部件經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，貨架有效期為2年。（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品適用于經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)結(jié)合評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估后認(rèn)為患有有癥狀的、鈣化的、重度退行性自體主動(dòng)脈瓣狹窄，不適合接受常規(guī)外科手術(shù)置換瓣膜、年齡大于等于70歲的患者。（三）型號(hào)規(guī)格經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)中各部件規(guī)格型號(hào)見下表所示。表1生物瓣膜規(guī)格型號(hào)表部件規(guī)格型號(hào)生物瓣膜TAVR-19TAVR-21TAVR-23TAVR-25TAVR-27TAVR-29表2輸送器規(guī)格型號(hào)表部件規(guī)格型號(hào)輸送器DSS-19DSS-21DSS-23DSS-25DSS-27DSS-29DSS-31DSL-19DSL-21DSL-23DSL-25DSL-27DSL-29DSL-31表3球囊擴(kuò)張導(dǎo)管規(guī)格型號(hào)表部件規(guī)格型號(hào)球囊PBS-17PBS-19PBS-21PBS-23PBS-25PBS-27PBS-29PBS-31PBS-17APBS-19APBS-21APBS-23APBS-25APBS-27APBS-29APBS-31A擴(kuò)張PBL-17PBL-19PBL-21PBL-23PBL-25PBL-27PBL-29PBL-31導(dǎo)管PBL-17APBL-19APBL-21APBL-23APBL-25APBL-27APBL-29APBL-31A表4導(dǎo)管鞘套件規(guī)格型號(hào)表部件規(guī)格型號(hào)導(dǎo)管鞘套件ASS-18FASS-20FASS-22FASS-24FASS-26FASL-18FASL-20FASL-22FASL-24FASL-26F表5壓握器規(guī)格型號(hào)表部件規(guī)格型號(hào)壓握器CT-6表6充壓泵規(guī)格型號(hào)表部件規(guī)格型號(hào)充壓泵PP-40（四）工作原理經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜可在體外通過壓握器安裝在輸送器的球囊上，在下通過導(dǎo)引鞘管由股動(dòng)脈輸送至主動(dòng)脈瓣區(qū)，或經(jīng)心尖穿刺鞘輸送至主動(dòng)脈瓣區(qū)，然后用充壓泵充盈球囊，使經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜展開并錨定于瓣環(huán)部位，以實(shí)現(xiàn)替代自體病變失功的主動(dòng)脈瓣達(dá)到治療目的。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如下表7所示。表7產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要序號(hào)測(cè)試項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果1生物瓣膜外觀合格尺寸合格連接強(qiáng)度合格徑向支撐力合格植入短縮率合格回縮性能合格支架抗擠壓合格脈動(dòng)流合格穩(wěn)態(tài)前向流試驗(yàn)合格穩(wěn)態(tài)泄漏試驗(yàn)合格腐蝕敏感性合格微粒污染合格外觀合格尺寸合格峰值拉力合格無泄漏合格導(dǎo)絲兼容性合格與導(dǎo)引鞘管的兼容性合格末端頭端合格2輸送器球囊疲勞；充起時(shí)無泄漏和損壞合格球囊直徑與充盈壓力的關(guān)系合格球囊額定爆破壓合格球囊卸壓時(shí)間合格管座合格排空性合格微粒污染合格止血性合格外觀合格尺寸合格峰值拉力合格無泄漏合格3球囊擴(kuò)張導(dǎo)管導(dǎo)絲兼容性合格與導(dǎo)引鞘管的兼容性合格末端頭端合格球囊疲勞；充起時(shí)無泄漏和損壞合格球囊直徑與充盈壓力的關(guān)系合格球囊額定爆破壓合格球囊卸壓時(shí)間合格管座合格微粒污染合格外觀合格尺寸合格峰值拉力合格4導(dǎo)管鞘套件鞘管無泄漏合格止血閥無泄漏合格圓錐接頭合格微粒污染合格導(dǎo)絲兼容性合格外觀合格5壓握器尺寸合格量程預(yù)裝孔徑合格重復(fù)使用性能合格外觀合格計(jì)量單位合格零點(diǎn)合格分度合格負(fù)壓指示合格壓力表的基本誤差合格回差合格指針偏轉(zhuǎn)的平穩(wěn)性合格輕敲位移合格6充壓泵正壓密封性合格壓力釋放合格負(fù)壓保持性合格壓力衰減合格釋放裝置的工作可靠性合格旋轉(zhuǎn)方向合格接頭合格氣泡觀察與排除合格延長(zhǎng)管尺寸合格容量刻度合格容量允差合格7化學(xué)性能酸堿度合格重金屬總含量合格紫外吸光度合格還原物質(zhì)合格蒸發(fā)殘?jiān)细癍h(huán)氧乙烷殘留量合格甲醛殘留量合格8生物性能無菌合格細(xì)菌內(nèi)毒素合格2.產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)除產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目外，產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)還包括：生物瓣膜：滲透量、支架疲勞性能、瓣葉厚度、熱皺縮溫度、瓣葉斷裂力、斷裂伸長(zhǎng)率、瓣膜抗移位、射線可探測(cè)性、孔架顯微結(jié)構(gòu)、拉伸強(qiáng)度、戊二醛殘留；瓣膜系統(tǒng)：配套使用器械的兼容性、瓣膜與輸送系統(tǒng)連接強(qiáng)度、瓣膜系統(tǒng)模擬使用；輸送器：釋放力與釋放時(shí)間、壓握直徑及均勻度、支架約束后球囊爆破壓、支架約束后球囊疲勞、射線可探測(cè)性、耐腐蝕性、水合性、止血性；球囊擴(kuò)張導(dǎo)管：耐腐蝕性、球囊再折疊形態(tài)、射線可探測(cè)性、水合性、模擬使用；導(dǎo)管鞘充壓泵：尺寸等。結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入要求。（二）生物相容性申報(bào)產(chǎn)品包含生物瓣膜、輸送器、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘套件等。其中，生物瓣膜屬于持久植入器械，與人體主動(dòng)脈瓣環(huán)組織及循環(huán)血液持久接觸，按照GB/T16886進(jìn)行了生物學(xué)評(píng)價(jià)，在中國(guó)食品藥品檢定研究院進(jìn)行了細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、熱原、急性全身毒性、溶血、亞慢性毒性、植入反應(yīng)和遺傳毒性試驗(yàn)，通過動(dòng)物試驗(yàn)觀察了體內(nèi)血栓性成。針對(duì)亞急性、慢性毒性和致癌性評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)。生物瓣膜的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)組件（輸送器、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘套件）與人體循環(huán)血液短期接觸，進(jìn)行了生物學(xué)測(cè)試項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、熱原、急性全身毒性、血液相容性（血栓形成、溶血、凝血）。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣系統(tǒng)組件（壓握器和充壓泵）屬于與完≤24h為細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)，檢驗(yàn)結(jié)果符合要求。經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，申報(bào)產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。（三）生物源材料的安全性研究申請(qǐng)人提交了生物安全性研究資料，包括原材料來源控制、病毒滅活、免疫原性控制等報(bào)告。申報(bào)產(chǎn)品中瓣膜與申請(qǐng)人已上市外科瓣瓣膜的病毒去除/滅活及免疫原性控制工藝完全相同，針對(duì)病毒滅活，提交了原材料的病毒滅活有效性驗(yàn)證報(bào)告。申請(qǐng)人提供了申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行免疫相關(guān)的質(zhì)量控制指標(biāo)和驗(yàn)證資料，提供了產(chǎn)品的臨床應(yīng)用歷史，未發(fā)生生物安全性相關(guān)的不良事件。綜上，生物安全性風(fēng)險(xiǎn)可接受。（四）滅菌申報(bào)產(chǎn)品包括生物瓣膜、輸送器、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘套件、壓握器、充壓泵等6部分。其中，生物瓣膜采用化10。申請(qǐng)人提交了瓣膜清洗驗(yàn)證、相關(guān)化學(xué)物質(zhì)殘留驗(yàn)證資料。（五）產(chǎn)品有效期和包裝申報(bào)產(chǎn)品包括生物瓣膜、輸送器、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、導(dǎo)管鞘套件、壓握器、充壓泵等6部分。其中，生物瓣膜部分貨架有效期為5年，其余部件貨架有效期為2年。申請(qǐng)人分別提供了各組件的貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運(yùn)輸模擬驗(yàn)證資料。（六）動(dòng)物試驗(yàn)研究申請(qǐng)人開展綿羊模型的動(dòng)物試驗(yàn)研究以確認(rèn)產(chǎn)品使用性能及安全性和有效性，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括有效性指標(biāo)（瓣膜的急性功能、輸送系統(tǒng)的急性性能以及瓣膜的短期、中期和長(zhǎng)期血液動(dòng)力學(xué)性能）和安全性指標(biāo)（瓣膜的長(zhǎng)期生物學(xué)反應(yīng)）。試驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)的目的為評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為前瞻性、多中心、單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。臨床試驗(yàn)在14家臨床機(jī)構(gòu)開展，入組例受試者，其中集157例，PPS集個(gè)月的累積全因死亡率S為3.9%，95%為（1.8%，8.4%），PPS為4.0%，95%為（1.8%8.6%和PPS的95%CI上限均低于目標(biāo)值25%。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：術(shù)后30天所有受試者平均跨瓣壓差為9.34±4.51mmHg中度以上瓣口反流，未發(fā)生中度以上瓣周漏；術(shù)后12所有受試者跨瓣壓差為10.61±4.26mmHg，未發(fā)生中度以上瓣口反流，未發(fā)生中度以上瓣周漏；所有受試者術(shù)后30天心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)占50.4%，Ⅱ級(jí)為44.7%，Ⅲ級(jí)為5.0%，；所有受試者術(shù)后12個(gè)月心功能分級(jí)71.4%，27.9%，Ⅲ0.7%級(jí)為；所有受試者術(shù)后30天生活質(zhì)量問卷平均得分0.78±0.13，平均為；所有受試者個(gè)月生活質(zhì)量問卷平均得分0.81±0.06平均為83.55±10.1530天全因死亡率為2.6%12個(gè)月主要心血管不良事件發(fā)生率為9.6%100%。綜上，申請(qǐng)人提供的臨床評(píng)價(jià)資料符合目前的臨床審評(píng)要求。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定申請(qǐng)人參照0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)目前已知及可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。為保證用械安全，需在說明書中提示以下信息。（一）注意事項(xiàng)1.生物瓣膜的長(zhǎng)期耐久性尚未確定，建議定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪以評(píng)估瓣膜性能。2.為保持瓣葉的正常對(duì)合，手術(shù)中請(qǐng)勿過度充盈輸送器球囊。3.生物瓣膜的保存液不是滅菌劑，不能實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)生物瓣膜的再滅菌。4.應(yīng)按照推薦的瓣膜清洗次數(shù)和清洗時(shí)間進(jìn)行清洗，減少生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。5.本產(chǎn)品僅供經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)具備相關(guān)手術(shù)操作能力的心血管醫(yī)生使用。6.嚴(yán)格按照本產(chǎn)品的使用說明進(jìn)行操作。7.在介入手術(shù)中，本產(chǎn)品全程在肝素狀態(tài)下進(jìn)行操作。8.患者下肢（股動(dòng)脈）有病變?nèi)鐕?yán)重鈣化，或股動(dòng)脈內(nèi)徑先天過于窄小，或股動(dòng)脈過度迂曲，或主動(dòng)脈弓多平面迂瓣環(huán)或瓣膜重度鈣化，術(shù)中可能發(fā)生經(jīng)股入路導(dǎo)絲或介入瓣跨瓣困難的患者，可以根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和患者情況選擇是否經(jīng)心尖入路。9.對(duì)于存在人工瓣膜感染和感染性心內(nèi)膜炎等風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議術(shù)后使用適當(dāng)?shù)目股剡M(jìn)行預(yù)防。對(duì)于具有以下情形或合并癥的患者，手術(shù)安全性和有效性尚未確定：（）射血分?jǐn)?shù)<20%的嚴(yán)重心室功能障礙。（2）嚴(yán)重血液?。喊准?xì)胞減少癥（計(jì)數(shù)Hb<9g/dL數(shù)<50,000）或出血或凝血障礙史。（）肥厚型心肌病存在或不存在梗阻。（4）超聲心動(dòng)圖證實(shí)心臟內(nèi)存在腫塊、血栓或贅生物。（5）已知對(duì)阿司匹林、肝素、噻氯匹定、氯吡格雷過敏或存在禁忌證，或?qū)υ煊皠┻^敏。（6）存在妨礙輸送系統(tǒng)通過的狀況，如通路血管嚴(yán)重鈣化、嚴(yán)重彎曲、或直徑過小。（二）警告1.本器械的設(shè)計(jì)、使用和分發(fā)僅限于一次性使用，請(qǐng)勿重新消毒或重復(fù)使用器械。2.有臨床意義的冠狀動(dòng)脈疾病患者植入生物瓣膜時(shí)應(yīng)經(jīng)評(píng)估后謹(jǐn)慎使用。3.鈣