【多糖藥物藥代動力學(xué)探究進展綜述4400字】

多糖藥物藥代動力學(xué)研究進展綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u28591多糖藥物藥代動力學(xué)研究進展綜述 17281關(guān)鍵詞：多糖；藥代動力學(xué)；分析方法 1271151、多糖分類 296421.1動物多糖 2265191.2植物多糖 2238741.3微生物多糖 2146202、藥代動力學(xué)研究進展 3249422.1藥物吸收方法研究進展 375542.2藥物組織分布研究進展 3205102.3藥物代謝的研究進展 4127923、多糖的藥代動力學(xué)研究方法 4217093.1色譜法 4130113.2熒光標(biāo)記法 497663.3放射性同位素標(biāo)記法 4166844、展望 531116參考文獻 5摘要：多糖是自然界中存在最多的聚合物之一，大部分是由10個以上的寡糖通過糖苷鍵連接而成，對于多糖的研究主要集中在藥效學(xué)上，其藥代動力學(xué)知之甚少，建立靈敏、高效的檢測方法是解決多糖藥代動力學(xué)問題的主要方法。本文主要介紹了多糖藥代動力學(xué)研究的主要方法，為多糖藥代動力學(xué)的發(fā)展提供幫助。關(guān)鍵詞：多糖；藥代動力學(xué)；分析方法糖類是生物大分子之一，與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸一樣與眾多生命活動密切相關(guān)，在自然界中廣泛存在，最初，糖類物質(zhì)像淀粉，可以為人體提供生命活動所需的能量被人們熟知，而后又發(fā)現(xiàn)糖類可以作為結(jié)構(gòu)物質(zhì)，為眾多生命活動提供支持ADDINNE.Ref.{04B02038-0767-4AEF-96A8-E5E2C712287F}[1]。隨著糖生物學(xué)的快速發(fā)展，多糖的眾多生物功效逐漸被證明ADDINNE.Ref.{57B3D934-3E96-4086-95F3-AC1C63390FDE}[2]，如免疫調(diào)節(jié)ADDINNE.Ref.{959160A2-595C-41D8-AAA2-B370639DC758}[3]、降血糖ADDINNE.Ref.{E36A120D-EE40-4822-A608-801E53A21806}[4]、抗病毒ADDINNE.Ref.{17B1AEC6-7630-42F9-907A-8F0E1C0EE1D3}[5]、抗腫瘤ADDINNE.Ref.{772CCC27-0778-4031-8611-5A34A8AB3401}[6]、抗氧化ADDINNE.Ref.{D4E0F104-D0D5-43CE-B464-B8C6E63F7B6C}[7]以及調(diào)節(jié)腸道微生物的作用ADDINNE.Ref.{B8D6FF40-A6CD-4B5D-9968-371B069C92FB}[8]。之后糖類化學(xué)結(jié)構(gòu)分析手段的不斷提高以及分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)的飛速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)多糖在多細胞生物高層次生命活動中還具有復(fù)雜的、多方面的生物活性與功能，在重大疾病如惡性腫瘤、炎癥、衰老等發(fā)生過程中，糖類分子可以作為標(biāo)志物判斷疾病的發(fā)生ADDINNE.Ref.{581CBDA6-F18F-4FCA-90A2-33BBAE4C613C}[9]。并且糖類分子可以作為信息分子在細胞的增殖、凋亡、衰老以及神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)衡態(tài)的維持等方面發(fā)揮著重要作用ADDINNE.Ref.{8FC31333-A8BD-45C6-A346-78649AD457AA}[10]。正是基于糖類物質(zhì)生物功能廣泛、來源豐富的特點，越來越多的糖類分子已被開發(fā)成藥。但大多數(shù)多糖的研究主要集中在多糖的提取純化、結(jié)構(gòu)解析、藥理活性和作為材料應(yīng)用，對其藥代動力學(xué)研究嚴(yán)重不足。然而，越來越多的研究表明，完善的藥代動力學(xué)信息對多糖的進一步開發(fā)利用具有重要的意義。多糖分類多糖種類眾多，分布廣泛，不僅可以作為能源物質(zhì)提供能量，也可以作為結(jié)構(gòu)物質(zhì)提供支持，普遍存在于自然界的生物體內(nèi)。通常分成三類：動物多糖、植物多糖和微生物多糖。動物多糖糖原和殼聚糖是最常見的動物多糖，糖原ADDINNE.Ref.{4CE0F3B3-9D84-4139-9949-AD61A0A7FCEF}[11]是一種動物淀粉，又稱為肝糖，是由葡萄糖聚合而成的支鏈多糖，作為儲能物質(zhì)存在動物體內(nèi)，哺乳動物體內(nèi)，2/3的糖原存在于骨骼肌中，1/3的糖原存在于肝臟中，心肌、腎臟、腦等，也含有少量糖原。低等動物和某些微生物中，也含有糖原。殼聚糖ADDINNE.Ref.{9A98E980-77F3-41CB-A6AC-733314205E09}[11]又稱甲殼素，與纖維素具有相近的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在自然界的儲量也僅次于纖維素，是儲量第二大的天然多糖，也是自然界中唯一存在的堿性多糖，適合用作生物材料，廣泛應(yīng)用于化妝品、醫(yī)療、食品等領(lǐng)域。植物多糖纖維素是自然界中存在最多的天然多糖，其他常見的植物多糖像果膠、淀粉等，儲量也很豐富，纖維素ADDINNE.Ref.{275F61EA-3AE0-4558-9F6C-FF471F38E54D}[13]是由葡萄糖以β-1,4糖苷鍵連接形成的大分子多糖，主要存在于植物細胞壁中，人體內(nèi)沒有β-糖苷酶，不能對纖維素進行分解與利用。果膠ADDINNE.Ref.{F29DE92D-6780-430D-9C27-9F062EECBB79}[14]主要是一類以D-半乳糖醛酸由α-1,4-糖苷鍵連接組成的酸性雜多糖，還含有L-鼠李糖、D-半乳糖、D-阿拉伯糖等中性糖，主要存在與植物細胞壁中，常用作食品添加劑。植物多糖因其來源廣、毒性小、副作用小的特點越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。微生物多糖微生物多糖主要來源于細菌和真菌，常見的微生物多糖有香菇多糖、靈芝多糖、茯苓多糖等，香菇多糖ADDINNE.Ref.{8D3CB873-9A11-44E5-834D-94DF4300AFD5}[14]主要來源香菇子實體，是一種典型的具有三螺旋結(jié)構(gòu)的β-葡聚糖，其主鏈為1-6連接，支鏈為1-3，可以用作免疫增強劑，具有抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。藥代動力學(xué)研究進展藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK），簡稱藥代動力學(xué)或藥動學(xué)，包括藥物在機體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄的過程，其核心是闡明體內(nèi)藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度隨時間變化的動態(tài)過程ADDINNE.Ref.{338880D7-8524-4CA2-BBA7-D63CE02274D4}[16]。藥物吸收方法研究進展藥物吸收主要是藥物由給藥部位吸收入血的過程，口服給藥是藥物吸收的主要方式之一，多糖口服吸收主要有三種方式，分別是直接吸收、腸道微生物菌群吸收和腸道派爾(Peyer)集合淋巴結(jié)吸收ADDINNE.Ref.{EC308B7A-E693-4A6E-A325-410404D96BE6}[17],研究藥物口服吸收的機制通常建立一個藥物吸收的模型，常用的有細胞模型法和離體組織法，其中細胞模型具有所需的藥量少、條件可控等特點，常見的細胞模型ADDINNE.Ref.{3BBC89C9-BAA7-4B57-A010-98A7F2CE7216}[18]有Caco-2細胞和MDCK細胞，Caco-2細胞來自人直腸癌，其結(jié)構(gòu)和功能與人上皮細胞相似，常用于研究藥物口服吸收的機制，MDCK細胞主要有MDCKⅠ和Ⅱ兩種,常用作血腦屏障的體外模型，用來評價藥物吸收入腦的特征，褚福龍ADDINNE.Ref.{8D8EFC54-8540-4220-A0DB-9DB297438A18}[19]建立了Caco-2細胞transwell小室模型研究口服巖藻聚糖酸酯吸收和外排作用，藥物加入到transwell小室的上室可以研究藥物的吸收機制，藥物加入下室研究藥物的外排作用。研究發(fā)現(xiàn)吸收作用大于外排作用，巖藻聚糖硫酸酯可能通過腸道進入人體血循環(huán)。林曉ADDINNE.Ref.{EC29804C-9311-4F9D-BA89-724251EAA336}[20]通過細胞模型Caco-2，研究口服吸收促進劑薄荷油、丁香油、冰片對麥冬多糖吸收促進的作用。黎迎ADDINNE.Ref.{831C1540-6C51-4D95-BC02-4468AB437565}[21]等利用不同特性的藥物經(jīng)過Caco-2細胞單層膜轉(zhuǎn)運特點也不盡相同的特點，選擇丹參總酚酸,生物堿和皂苷類藥物為模型藥物,分析其轉(zhuǎn)運機制。離體組織法是將動物腸道一部分從動物機體摘除，然后進行灌流等操作，主要的方法有外翻腸囊法，這種方法模擬的藥物吸收環(huán)境與生理環(huán)境更加相近，但是長時間的研究，離體組織的活性很難維持。鄭子明ADDINNE.Ref.{F38E68C2-D62D-45D1-9D3E-E69A18D577B3}[22]在體外構(gòu)建肝微粒體模型，研究CYP450酶及環(huán)氧合酶對香菇多糖降解的機制。藥物組織分布研究進展藥物的組織分布是指藥物經(jīng)過血液循環(huán)運送到全身的過程，研究藥物的組織分布可采用藥物濃度檢測的方法，并且反映藥物在體內(nèi)的分布規(guī)律。常用的定量方法是離體組織勻漿法。動物給藥后，在不同時間點采集動物血清和心、肝、脾、肺、腎等組織樣品，將這些組織制成勻漿，進行后續(xù)的一系列分析。張莎莎ADDINNE.Ref.{22CDAC4F-316F-4F5C-9E9B-2E787711D4E8}[23]通過鱟試劑法研究香菇多糖脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和組織分布，香菇多糖的脂質(zhì)體可以提高藥物對肝、脾的靶向性，尤其增強了對肺的靶向性。藥物代謝的研究進展藥物代謝反應(yīng)常在藥物代謝酶、細胞、在體組織和整體動物四個水平上進行研究。藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化后的結(jié)果有兩種:一是失活，成為無藥理活性藥物;二是活化，由無藥理活性成為有藥理活性的代謝物或產(chǎn)生有毒的代謝物，或代謝后仍保持原有藥理作用。多糖的藥代動力學(xué)研究方法多糖的多種生理活性已經(jīng)被證實，但其確切的機制尚不明確,近年來，隨著糖類研究技術(shù)的不斷發(fā)展，多糖藥代動力學(xué)研究方法也逐漸豐富。色譜法色譜法主要包括高效液相色譜法、氣相色譜法、凝膠排阻色譜法、薄層色譜法等ADDINNE.Ref.{D3F7D93D-D524-41CE-BBE8-DA470480108E}[24]，其中高效液相色譜（HPLC）串聯(lián)質(zhì)譜(MassSpectrometry,MS)法應(yīng)用最為廣泛，更加準(zhǔn)確、靈敏的分析多糖樣品。例如：張真慶ADDINNE.Ref.{8C0E72FA-FF2D-4C81-8DE2-14A0FAE908F1}[25]等建立靈敏的LC-MS/MS方法研究抗阿爾茨海默癥新藥甘露特鈉在SD大鼠和比格犬體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動力學(xué)特征。證明甘露特鈉主要以游離的形式存在與體循環(huán)中，并且低聚甘露特鈉可以進入血-腦屏障，并且一部分未被吸收的甘露特鈉可以當(dāng)作腸道菌群的營養(yǎng)品。熒光標(biāo)記法熒光標(biāo)記法經(jīng)常與分光法聯(lián)用，常見的熒光標(biāo)記試劑有PMP、FLTC、DTAF等。PMP衍生經(jīng)常用于糖類的標(biāo)記，還原糖在易揮發(fā)弱堿條件下與兩分子PMP連續(xù)反應(yīng)，形成糖類標(biāo)記物，在245nm處強烈吸收紫外光ADDINNE.Ref.{EE6D61AC-970B-4F45-A5C5-380DCB200DA3}[26]。王仲孚ADDINNE.Ref.{868C1904-D135-4AD9-A683-A02C6CEED60B}[27]等改進了PMP對糖類物質(zhì)的柱前衍生化方法,用氨水替代氫氧化鈉，反應(yīng)條件溫和，避免鹽類的產(chǎn)生。放射性同位素標(biāo)記法早期藥物動力學(xué)的研究經(jīng)常使用放射性同位素標(biāo)記法，使用較多的是氚3H和99mTc，用放射性同位素標(biāo)記多糖簡單靈敏。例如：鄭子明ADDINNE.Ref.{8770B7FF-AB8E-4843-94BE-CA90D9E69D83}[22]用放射性同位素99mTc標(biāo)記香菇多糖，研究香菇多糖在SD大鼠體內(nèi)組織分布特點，研究表明香菇多糖口服吸收后，主要分布在胃腸道組織中，進入血液后，肝臟中分布較多。展望近些年，已經(jīng)證明多糖具有眾多生物活性，如：抗氧化、抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)血糖、血脂等，在生物醫(yī)藥與食品領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注，并且隨著糖生物學(xué)以及糖研究技術(shù)的快速發(fā)展，糖的提取、分離、純化及結(jié)構(gòu)解析逐漸成熟。然而糖類的藥代動力學(xué)的研究還十分薄弱，這主要由于多糖分子缺少生色團和發(fā)色團，分子結(jié)構(gòu)又十分復(fù)雜，并且研究糖類分子在體內(nèi)動態(tài)變化時，易受一些內(nèi)源性物質(zhì)的干擾ADDINNE.Ref.{E740B88A-6DD1-4D44-B9E2-CEF1BE9A36C8}[17]，目前研究糖類物質(zhì)藥代動力學(xué)的主要方法是色譜法，通常使用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜，此方法準(zhǔn)確靈敏高效。新藥甘露特鈉是一種可以治療輕中度阿爾茨海默癥的糖類藥物，為研究其在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征，建立了靈敏的LC-MS/MS的方法研究了藥物在SD大鼠和比格犬體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等性質(zhì)?？诜事短剽c后，主要以游離的形式存在與體內(nèi)，低聚甘露特鈉可以穿入血-腦屏障，并且一部分未被吸收的甘露特鈉，可以作為腸道菌群的營養(yǎng)物質(zhì)。甘露特鈉藥代動力學(xué)的研究為其他糖類藥物研究提供了一條可行的道路。參考文獻ADDINNE.Bib[1]劉萍.抗老年癡呆寡糖類藥物971臨床藥代動力學(xué)方法學(xué)的建立[D].中國海洋大學(xué),2009.[2]鄭子明.香菇多糖藥代動力學(xué)及其體內(nèi)吸收代謝機制研究[D].華中科技大學(xué),2019.[3]汪艷群.五味子多糖的分離、結(jié)構(gòu)鑒定及免疫活性研究[D].沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué),2012.[4]吳亞楠,鄒輝,劉玉茜,陳義倫.蒲公英根不同多糖組分的降血糖作用及調(diào)控途徑研究[J/OL].食品與發(fā)酵工業(yè):1-11[2021-06-30].[5]謝紅旗.香菇多糖提取、純化、結(jié)構(gòu)表征及生物活性的研究[D].中南大學(xué),2007.[6]孫培龍.姬松茸多糖的分離純化、結(jié)構(gòu)鑒定及抗腫瘤活性研究[D].浙江大學(xué),2007..[7]蓋玉紅.靈芝多糖抗氧化活性研究[D].吉林農(nóng)業(yè)大學(xué),2007.[8]田瀟,蔣昊,于廣利.巖藻糖及巖藻聚糖硫酸酯對腸道微生物的影響研究進展[J].中國海洋藥物,2020,39(04):56-62.[9]蘇建華,余遠昌,于雪麗.血清腫瘤標(biāo)志物水平聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中的臨床價值分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2021,27(03):88-90.[10]王克夷.糖類的生物學(xué)意義[J].生命的化學(xué),2009,29(02):162-168.[11]MarikoSoya,TakashiMatsui,TakeruShima,SubrinaJesmin,NaomiOmi,HideakiSoya.Hyper-hippocampalglycogeninducedbyglycogenloadingwithexhaustiveexercise[J].ScientificReports,2018,8(Suppl).[12]MohamedE.AbdEl-Hack,MohamedT.El-Saadony,ManalE.Shafi,NidalM.Zabermawi,MuhammadArif,GaberElsaberBatiha,AsmaaF.Khafaga,YasminaM.AbdEl-Hakim,AdhamA.Al-Sagheer.Antimicrobialandantioxidantpropertiesofchitosananditsderivativesandtheirapplications:Areview[J].InternationalJournalofBiologicalMacromolecules,2020,164.[13]HataYuuki,SerizawaTakeshi.Self-assemblyofcelluloseforcreatinggreenmaterialswithtailor-madenanostructures.[J].Journalofmaterialschemistry.B,2021.[14]LarsenLenaRebecca,BuerschaperJulia,SchieberAndreas,WeberFabian.InteractionsofAnthocyaninswithPectinandPectinFragmentsinModelSolutions.[J].Journalofagriculturalandfoodchemistry,2019,67(33).[15]ZhaoChenchen,YanHaifeng,PangWentai,WuTong,KongXianbin,LiXiaojiang,LiuHonggen,