肺部預(yù)防性抗真菌治療

肺部念珠菌感染的預(yù)防及治療

海南省人民醫(yī)院林鋒肺部念珠菌感染分類劉又寧，等.

近十年臨床確診肺真菌病的多中心回顧性調(diào)查.

中華結(jié)核和呼吸雜志.

2011,(2)曲霉菌,

37.9隱球菌,

15.6

念珠菌,

34.2中國(guó)肺真菌病十年流調(diào)

孢子菌,

4.8毛霉菌,

2.149.8%血液標(biāo)本—菌種分布（2012年CHIF-NET：621株）隱球菌,3.10%

念珠菌,96.90%支氣管原性繼發(fā)性原發(fā)性Lehrnbecher

T,

et

al.

Journal

of

Infection

(2010)

61:259-265肺侵襲性真菌感染的研究關(guān)注繼發(fā)性肺念珠菌病，關(guān)鍵是警惕念珠菌血癥

高危因素

+

念珠菌檢測(cè)

血液和血管裝置培養(yǎng)

眼底檢查念珠菌感染具有播散性

念珠菌性眼內(nèi)炎

慢性播散性念珠菌病

泌尿道念珠菌感染

外陰陰道念珠菌病中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病

心血管系統(tǒng)念珠菌感染

念珠菌性骨關(guān)節(jié)感染

皮膚黏膜念珠菌病血培養(yǎng)累計(jì)檢出率(%)60%85%95%100%80%60%40%20%

0%100%1234

同一部位反復(fù)培養(yǎng)白色念珠菌檢出率增加?

研究結(jié)果：血培養(yǎng)≥3次，白念珠菌的檢出率高?

如果要求檢出率>99%，血培養(yǎng)應(yīng)盡可能達(dá)到4次

培養(yǎng)4次

血培養(yǎng)次數(shù)Andrew

Lee,

et

al.

JOURNAL

OF

CLINICAL

MICROBIOLOGY.敏感性特異性陽(yáng)性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值念珠菌屬定植部位數(shù)量2個(gè)部位1002244100＞2個(gè)部位735650773個(gè)部位45725068念珠菌定植指數(shù)1006966100校正念珠菌定植指數(shù)100100100100Pittet

D.Ann

Surg

1994，220(6):751-758?

一項(xiàng)為期6個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究，研究對(duì)象為外科ICU和新生兒ICU患者多部位檢出念珠菌的意義特異性更高2001,4.14-16.

Washington

D.C.

U.S.A.

Abstracts

P25Patricia

Munoz

et

al,Intermation

Journal

of

Antimicrobial

Agents

15,2000;83-90

念珠菌檢出及血流感染

有相應(yīng)高危因素

同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌，排除污染，即使患者無(wú)明顯的發(fā)熱等癥狀，也要考慮有深部真菌感染

在同一部位

2

次或

2

次以上發(fā)現(xiàn)同一真菌，其發(fā)生真菌血癥的危險(xiǎn)性大約是

30%-50%

這種危險(xiǎn)性的增長(zhǎng)隨著真菌寄殖部位的增多或真菌生長(zhǎng)密度增加而增加?

肺部感染途徑眾多，除了關(guān)注原發(fā)性感染，不能遺漏繼發(fā)性感染，

特別是警惕念珠菌血癥播散?

念珠菌感染具有播散性，多次多部位能提高早期診斷率屏障破壞

解剖學(xué)屏障

免疫屏障

真菌多部位定植高密度定植肺部真菌感染機(jī)制

廣譜抗生素使用念珠菌

感染

啟動(dòng)念

珠菌感

染治療18念珠菌感染的發(fā)生—藥物的選擇作用腔道內(nèi)念珠菌的比例很小念珠菌丟失了腔道益生菌群的定植抗力作用而大量繁殖廣譜抗生素

量變

經(jīng)過(guò)抗生素的作用

敏感菌株被殺滅，

念珠菌被選擇,

質(zhì)變念珠菌被選擇為優(yōu)勢(shì)菌群念珠菌與曲霉菌感染屏障破壞因素比較侵襲性念珠菌?。憾ㄖ?屏障破壞

屏障破壞

?

廣譜抗菌藥物

?

念珠菌定植

?

屏障破壞?

移植受者?

營(yíng)養(yǎng)不良–––––皮膚屏障消化道屏障呼吸道屏障泌尿道屏障粒缺侵襲性曲霉菌病：細(xì)胞免疫缺陷

細(xì)胞免疫缺陷

?

原發(fā)性免疫缺陷

?

AIDS

?

長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)重粒缺

?

皮質(zhì)激素念珠菌感染高危因素——屏障破壞解剖學(xué)屏障

呼吸系統(tǒng)疾病

機(jī)械通氣

深靜脈置管

留置導(dǎo)尿管

腸外營(yíng)養(yǎng)

腹腔大手術(shù)

胃腸道手術(shù)

免疫屏障血液系統(tǒng)惡性腫瘤

實(shí)體腫瘤

糖尿病

粒減念珠菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及可能的原因危險(xiǎn)因素可能的原因抗菌藥物引起念珠菌定植化療免疫抑制抑酸藥應(yīng)用念珠菌定植和移位深靜脈導(dǎo)管念珠菌導(dǎo)管侵入全胃腸外營(yíng)養(yǎng)念珠菌由導(dǎo)管侵入、高血糖中性粒細(xì)胞減少（小于500/mm）免疫抑制胃腸道手術(shù)手術(shù)感染腎功能衰竭及透析透析感染呼吸系統(tǒng)疾病造成氣道解剖結(jié)構(gòu)改變侵入性操作導(dǎo)致真菌感染的機(jī)制

侵入性操作

(如深靜脈導(dǎo)管放置>

2

周、氣管插管、氣管切開(kāi)、留置尿管/

胃管、腹腔引

流管及胸腔引流管等)真菌感染的機(jī)會(huì)增加1.

劉雪燕,等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2005;15(1):31-322.

楊亞梅,等.護(hù)理研究.2009;23(6):1631-1632

自然、局部機(jī)械

防御機(jī)制被破壞1屏障功能受損真菌易在管壁附著

形成生物膜操作過(guò)程中被污染2

將真菌帶入體內(nèi)2全胃腸外營(yíng)養(yǎng)易致真菌感染的機(jī)制

胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)營(yíng)養(yǎng)匱乏性腸黏膜萎縮腸道屏障功能受損腸道真菌感染的機(jī)會(huì)增加腸道細(xì)菌、真菌易位周竹超

等.中國(guó)抗感染化療雜志2004;4(4):219-22TPN

溶液為高滲液體，PH

值偏酸性適宜真菌生長(zhǎng)念珠菌首先必須識(shí)別宿主細(xì)胞表面的相應(yīng)受體，是念珠菌定植的關(guān)鍵念珠菌要長(zhǎng)期生存必須有一定的定植環(huán)境

識(shí)別宿主細(xì)胞表面相應(yīng)受體

念珠菌定植相當(dāng)數(shù)量的念珠菌

一定的定植環(huán)境念珠菌感染高危因素——念珠菌定植吳文娟，等.診斷學(xué)理論與實(shí)踐.2009;8(5):481-483.念珠菌正常部位定植-感染

我國(guó)社區(qū)與院內(nèi)白色念珠菌正常部位定植（%）口咽部腸道皮膚泌尿道陰道社區(qū)健康人群住院患者7.0823.036.6018.910.994.291.557.274.6313.57

其他念珠菌，隱球菌，曲霉菌，接合菌及新月孢子菌等一般

不屬于正常菌群，一旦陽(yáng)性并排除污染后即有意義95%的粒細(xì)胞減少的病人，84%的非粒細(xì)胞減少的病人中所發(fā)生真菌感染都與他們先前所寄殖的真菌是一致的。

Presented

Focus

on

Fungal

infections

II.

2001,4.14-16.一項(xiàng)為期4年的研究，納入6個(gè)中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。定植菌檢出率最多為白念珠菌(68.7%)，其次是光滑念珠菌(20.1%)和熱帶念珠菌(13.1%)。1.Ergin

F,et

al.

Mikrobiyol

Bul.2013

Apr;47(2):305-17.2.Azoulay

E,et

al.Chest.2006

Jan;129(1):110-7.

念珠菌定植在住院患者中最常見(jiàn)念珠菌可在健康人群中少量定植，而住院患者念珠菌定植率可高達(dá)80%1，呼吸道定植最為常見(jiàn)，以白色念珠菌為主2。

20.1%13.1%68.7%白念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染%7.07.84.710.46.38.7010Christine

Geffers,

et

al.Dtsch

Arztebl

Int

2011;

108(6):

87–93

泌尿系念珠菌定植發(fā)生率高

586個(gè)ICUs中導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染

-

白色念珠菌繼大腸桿菌，腸球菌和綠膿桿菌排第四位

-

白色念珠菌ICU導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染率為8.7%

-

內(nèi)科ICU最高12.5%

流行病學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自于

KISS

(德國(guó)院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng))

20

12.5

10.0Meersseman

W,

et

al.

Intensive

Care

Med.2009

Sep;35(9):1526-31.一項(xiàng)為期2年的研究，對(duì)ICU死亡患者進(jìn)行尸檢，有135例病例確診肺部感染，其中77例(57%)存在念珠菌定植。

重癥監(jiān)護(hù)患者是念珠菌定植的重災(zāi)區(qū)重癥監(jiān)護(hù)病房有多達(dá)57%的患者存在念珠菌定植。

57%檢出念珠菌

判斷念珠菌定植與感染——念珠菌定植指數(shù)美國(guó)IDSA

2009年念珠菌感染治療指南指出，呼吸道分泌物中分離到的念珠菌并不意味著侵襲性念珠菌病。目前有研究探討“念珠菌定植指數(shù)(CI)”及“念珠菌校正定植指數(shù)(CCI)”的臨床應(yīng)用：中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2007;11(46):960-966.??每周兩次篩查包括胃液、氣道分泌物、尿、口咽拭子、直腸拭子5個(gè)部位，標(biāo)本進(jìn)行定量培養(yǎng)，計(jì)算陽(yáng)性標(biāo)本所占比例–

CI的診斷閾值為口咽/直腸拭子標(biāo)本培養(yǎng)≥1CFU、胃液/尿≥102CFU/ml、痰

≥104CFU/ml–

對(duì)于CCI則需口咽/直腸拭子標(biāo)本培養(yǎng)≥102CFU、胃液/尿液/痰≥105CFU/ml當(dāng)定植指數(shù)(CI)≥0.5或校正定植指數(shù)(CCI)≥0.4時(shí)有意義朱迎鋼，瞿介明.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2011;9(10):421-423.通常來(lái)說(shuō),臨床常見(jiàn)念珠菌-細(xì)菌交互感染部位念珠菌定植是發(fā)生院內(nèi)感染的先兆。

口腔

呼吸道和肺燒傷傷口生殖系統(tǒng)皮膚和血管腹腔內(nèi)泌尿道與導(dǎo)管

念珠菌定植是發(fā)生院內(nèi)感染的先兆定植菌的致病性是相對(duì)的,

臨床上無(wú)法通過(guò)患者的臨床表現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)診斷至屬或種,

實(shí)驗(yàn)室亦無(wú)法單純依賴培養(yǎng)鑒定技術(shù)確定其是感染病原菌還是定植菌。進(jìn)展為IC的百分比(%)13.288.42.81.20024610

81214尿道肺部直腸念珠菌定植無(wú)念珠菌定植P

=

0.02P

=

0.04P

=

0.01

念珠菌定植可進(jìn)展為侵襲性念珠菌病念珠菌定植患者進(jìn)展成侵襲性念珠菌病的百分比顯著高于非念珠菌定植患者。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入182例患者，均在ICU住院≥3天，隨機(jī)接受氟康唑或安慰劑治療，收集不同部位標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，觀察發(fā)展為侵襲性念珠菌病的可能性。S.S.Maglll,et

al.Dlagnostic

Mlcroblology

and

infectious

disease

55(2006):293-301.百分比(%)呼吸道念珠菌定植促進(jìn)VAP發(fā)展22.7917.54.85010152025發(fā)展為VAP發(fā)展為假單胞菌VAP念珠菌定植無(wú)念珠菌定植P

=

0.04呼吸道念珠菌定植在接受機(jī)械通氣治療＞2天患者中常見(jiàn)，且增加發(fā)展為假單胞菌VAP的風(fēng)險(xiǎn)。

P

=

0.07

一項(xiàng)為期4年的研究，納入6個(gè)中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。觀察兩組患者病情進(jìn)展情況。Azoulay

E,et

al.Chest.2006

Jan;129(1):110-7.患者生存率(%)

一項(xiàng)前瞻性觀察研究，納入2006年1月至2010年5月323例VAP患者，均接受機(jī)械通氣治療＞48h，其中181例(56%)

存在念珠菌呼吸道定植。念珠菌定植患者死亡率較無(wú)念珠菌死亡患者顯著增高。Hamet

M,et

al.

Intensive

Care

Med.2012

Aug;38(8):1272-9.

念珠菌定植VAP患者死亡率顯著增高念珠菌定植被認(rèn)為是繼年齡及APAHⅡ后引起VAP患者死亡的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.721;Cl

1.054-2.810;P=0.03)。定植組患者較非定植組死亡率明顯升高(44.2%vs

31.0%;P=0.02)。

念珠菌定植

無(wú)念珠菌定植呼吸道病原菌檢出百分比(%)

念珠菌定植可促進(jìn)MDR菌感染呼吸道念珠菌定植可促進(jìn)MDR產(chǎn)生，Logistic分析結(jié)果提示，在MDR組中，念珠菌氣道定植(OR=1.79;Cl

1.05-3.05;P=0.03)和患者從入住ICU起至VAP發(fā)生之間的時(shí)間段(OR=1.04;Cl

1.02-1.06;P＜0.001)均為預(yù)測(cè)MDR發(fā)生的獨(dú)立因素。

一項(xiàng)前瞻性觀察研究，納入323例VAP患者，其中181例(56%)存在念珠菌呼吸道定植，根據(jù)有無(wú)念珠菌定植分為2

組，2組患者一般情況、一線抗菌藥物使用以及VAP嚴(yán)重程度無(wú)明顯差異。定植組患者中MDR發(fā)生率為31.5%，非

定植組為23.2%。Hamet

M,et

al.

Intensive

Care

Med.2012

Aug;38(8):1272-9.31.528.217.723.221.115.5010403020MDR菌腸桿菌銅綠假單胞菌念珠菌定植無(wú)念珠菌定植P

=

0.13P

=

0.19P

=

0.71死亡率(%)/治療時(shí)間(天)38.604030201050706028天死亡率ICU死亡率住院死亡率機(jī)械通氣治療時(shí)間(天)ICU治療時(shí)間(天)住院時(shí)間(天)n=73n=407

P

=

0.0823.7

16.4

P

=

0.0621.1

13.9

P

=

0.00334.2

21

P

=

0.0610.9

8.1

P

=

0.0714.1

11.6P

=

0.006n=27n=86n=24n=73n=39n=110n=91n=447n=88n=439念珠菌定植(n=114)無(wú)念珠菌定植(n=525)

念珠菌定植使患者死亡率顯著增高念珠菌定植增加患者治療時(shí)間

59.9

一項(xiàng)回顧性研究，納入呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者共639例，根據(jù)有無(wú)呼吸道念珠菌定植分為2組，114例患者存在念珠

菌定植，另525例患者無(wú)念珠菌定植，比較兩組患者死亡率及治療天數(shù)。Delisle

MS,et

al.

J

Crit

Care.2008

Mar;23(1):11-7.

念珠菌定植增加患者死亡率、延長(zhǎng)治療時(shí)間重癥患者念珠菌定植將增加患者死亡率，并延長(zhǎng)治療時(shí)間。對(duì)于念珠菌定植患者，使用抗真菌治療可產(chǎn)生有益作用。

呼吸道念珠菌定植患者的早期干預(yù)?

真菌可與細(xì)菌交互作用?

病原體定植是發(fā)生院內(nèi)感染的先兆?

呼吸道念珠菌定植促進(jìn)VAP發(fā)展?

念珠菌定植增加患者死亡率、延長(zhǎng)治療時(shí)間?

念珠菌定植可進(jìn)展為侵襲性念珠菌病呼吸道念珠菌定植不可小覷?

念珠菌定植可促進(jìn)MDR菌感染?

念珠菌定植VAP患者死亡率較無(wú)定植組顯著增高?

念珠菌定植增加院內(nèi)腹膜炎死亡率念珠菌感染發(fā)病率(%)治療失敗/感染或定植加重發(fā)生率(%)5.81650101520安慰劑32672010

0304060508070預(yù)防用藥安慰劑P

＜0.001P

＜0.001Garbino

J,et

al.

Intensive

Care

Med.2002

Dec;28(12):1708-17.

對(duì)定植患者抗真菌治療可降低真菌感染發(fā)生率對(duì)存在念珠菌定植患者進(jìn)行抗真菌治療組患者念珠菌感染發(fā)病率顯著低于安慰劑組。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入接受機(jī)械通氣治療至少2h患者204例，其中98例存在念珠菌定植，隨機(jī)將患者分為兩組，分別給予氟康唑100mg/日(n=103)或安慰劑(n=101)治療，觀察兩組患者念珠菌感染情況。預(yù)防用藥百分比(%)70%60%50%40%30%20%10%

0%

62%

P

=

0.04

15%新發(fā)生的念珠菌定植

氟康唑組(n=23)

P

=

0.06

35%

9%侵襲性念珠菌感染

安慰劑組(n=20)

P

=

0.23

50%30%

死亡率

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，對(duì)43例接受腹部手術(shù)患者進(jìn)行的評(píng)價(jià)，隨機(jī)給予氟康唑400mg/日(n=23)或安慰劑

(n=20)治療，用藥至腹部疾病緩解，觀察氟康唑在外科手術(shù)患者的治療作用。Eggimann

P

et

al.

Crit

Care

Med.

1999;27:1066-72.

對(duì)定植患者抗真菌治療可改善患者預(yù)后對(duì)腹部手術(shù)后高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療可有效防止外科手術(shù)患者發(fā)生念珠菌感染免于銅綠相關(guān)機(jī)械通氣天數(shù)接受預(yù)防性抗真菌治療組患者免于銅綠相關(guān)機(jī)械通氣天數(shù)少于對(duì)照組一項(xiàng)為期1年的回顧性病例對(duì)照研究，納入102例患者，均接受機(jī)械通氣治療＞48h，且存在支氣管念珠菌定植，其中36例應(yīng)用抗真菌藥物，66例未接受治療，比較兩組患者免于銅綠相關(guān)機(jī)械通氣的天數(shù)。21131510

5

02520抗真菌治療(n=36)未抗真菌治療(n=66)對(duì)定植患者抗真菌治療可降低免于銅綠相關(guān)機(jī)械通氣天數(shù)Nseir

S,et

al.

Intensive

Care

Med.2007

Jan;33(1):137-42.念珠菌定植指數(shù)機(jī)械通氣患者預(yù)防性應(yīng)用氟康唑組與對(duì)照組相比，念珠菌定植指數(shù)隨治療天數(shù)降低安慰劑氟康唑時(shí)間(天)一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入接受機(jī)械通氣治療至少2天患者220例(研究開(kāi)始時(shí)有98例存在念珠菌定植)，隨機(jī)給予氟康唑或安慰劑治療，每日評(píng)估兩組患者念珠菌定植指數(shù)，氟康唑組患者念珠菌定植指數(shù)隨治療時(shí)間下降，而安慰劑組呈上升趨勢(shì)(圖中空圈為每日平均值)。定植指數(shù)(CI)，若CI≥0.5，認(rèn)為有侵襲性念珠菌感染可能9預(yù)防性抗真菌治療可降低機(jī)械通氣患者念珠菌定植指數(shù)Garbino

J,et

al.

Intensive

Care

Med.2002

Dec;28(12):1708-17.中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2007;11(46):960-966.IDSA《念珠菌病治療指南2009版》認(rèn)為以下患者需要預(yù)防性抗真菌治療：1、對(duì)于接受肝臟、胰腺、小腸移植的患者，推薦給予氟康唑或者脂質(zhì)體兩性霉素至少7-14天，作為術(shù)后預(yù)