成人社區(qū)獲得性單核細胞增生李斯特菌腦膜炎

成人社區(qū)獲得性單核細胞增生李斯特菌腦膜炎目的單核細胞增生李斯特菌是繼肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟氏菌之后的成人急性社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎的第三位致病菌。本研究的主要目的是通過分析一組病例數(shù)據(jù)，了解單核細胞增生李斯特菌腦膜炎危險因素、臨床特征、處理策略及其預后。方法前瞻性隊列觀察研究，分析一家大型臨床教學醫(yī)院急診科成人急性社區(qū)獲得性單核細胞增生李斯特菌腦膜炎十年病例（2001—2010），并將其與同期其他病原體所致的急性細菌性腦膜炎臨床特征進行比較。結(jié)果納入研究的有327例成人急性社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎（Ac—ABM），其中15例為單核細胞增生李斯特菌腦膜炎（Lm—ABM）。老年人（RR=3.14；95%CI1.84～5.35）、免疫缺陷者（RR=3.34；95%CI2.08～5.38）和孕婦（RR12.48；95%CI3.29～47.39）患Lm—ABM風險明顯增高。40%Lm—ABM病例有腦膜炎三聯(lián)征表現(xiàn)，同樣有40%患者至少有一份腦脊液標本符合經(jīng)典急性細菌性腦膜炎標準。Lm—ABM經(jīng)驗性抗生素治療（EAT）不充分率高達86.7%。Lm—ABM病死率為33.3%，不良臨床預后率（GOS100×106/L，血培養(yǎng)或涂片發(fā)現(xiàn)細菌；③CSF白細胞>100×106L—1伴CSF蛋白升高（>1.0g/L）或葡萄糖減低（100×106L—1或CSF蛋白升高。1.3入選標準和排除標準研究期間所有年齡≥14歲的診斷符合急性社區(qū)獲得性細菌性腦膜炎（Ac—ABM）的患者均考慮納入本研究（符合條件共334例）；但須排除血清HIV抗體陽性者、分支桿菌感染患者、有頭頸額面部手術(shù)病史者、神經(jīng)系統(tǒng)留置導管者、易患中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的解剖缺陷者（排除7例）；共327例Ac—ABM納入本研究。研究分組：①研究組，為入選病例中Lm—ABM患者（n=15），②對照組，為其他病原體Ac—ABM患者（n=312）。1.4Lm鑒定Lm鑒定方法見原英和陳民鈞[4]的研究。15例Lm—ABM患者中13例為CSFLm培養(yǎng)陽性，2例為血Lm培養(yǎng)陽性（CSF培養(yǎng)陰性，但符合Ac—ABM診斷標準）；有5例患者血液和CSF中同時分離出Lm。1.5臨床終點判斷標準1.5.1治療充分性研究組患者經(jīng)驗性抗生素治療（empiricantibiotictherapy，EAT）方案中包括下列抗生素之一被認為是EAT方案充分：氨芐青霉素、青霉素、氨芐西林/舒巴坦，碳青酶烯類抗生素，氟喹諾酮類抗生素，萬古霉素，利奈唑胺，利福平等。研究組患者EAT方案僅含三代頭孢菌素類抗生素，不能覆蓋產(chǎn)單核細胞李斯特菌，則認為是EAT治療不充分。1.5.2EAT治療失敗出現(xiàn)下列情況考慮EAT治療失敗：①缺乏臨床改善，需要增加其他抗生素或改變治療方案；②24～48h重復腰穿時，患者CSF細菌培養(yǎng)仍有病原菌；③已經(jīng)完成至少72h的EAT治療，但患者因腦膜炎死亡或重度后遺癥；④EAT療程結(jié)束，病情短暫好轉(zhuǎn)后再次復發(fā)，需要新的抗生素治療方案。1.5.3格拉斯哥預后評分所有患者在出院前，進行格拉斯哥預后評分（glasgowoutcomescale，GOS）：5分為恢復良好——恢復正常生活，盡管有輕度缺陷；4分為輕度殘疾——殘疾但可獨立生活；能在保護下工作、生活；3分為重度殘疾——清醒、殘疾，日常生活需要照料；2分為植物生存——僅有最小反應（如隨著睡眠/清醒周期，眼睛能睜開）；1分——死亡。2.20g/L；白細胞計數(shù)>2000×106L—1）或多核細胞>1180×106L—1）[5]，對照組為52.9%（n=165），兩者差異無統(tǒng)計學意義（P=0.43）。所有Lm—ABM患者在腰穿前均行頭顱CT檢查，7例患者復查頭顱CT，4例患者住院期間行頭顱MRI，60%患者（n=9）頭顱影像學檢查未見異常，4例腦水腫，1例顯示腦積水，1例診斷為菱腦炎。2.3臨床處理15例Lm—ABM患者初始經(jīng)驗性抗生素治療（EAT）方案中，13例應用三代頭孢菌素（12例頭孢曲松，1例頭孢哌酮/舒巴坦），1例用頭孢曲松+莫西沙星，1例用美洛培南+青霉素，86.7%Lm—ABM患者EAT不充分，EAT失敗率高達93.3%（14/15），14例患者抗生素方案進行調(diào)整：氨芐西林/舒巴坦7例，單用氨芐青霉素3例，氨芐青霉素加氨基糖甙類（阿米卡星）2例，單用青霉素例2例，療程均>3周。Lm—ABM組病例，從來診到開始抗生素充分治療中位數(shù)時間7d（1～10d），患者體溫正常中位數(shù)時間是14d（7～35d）（不包括2例機械通氣合并肺部感染者），從開始抗生素充分治療到體溫正常的時間是（7.5±6.9）d。Lm—ABM組有60%患者（9/15）輔助激素治療，高于其他Ac—ABM患者（35.9%），但差異無統(tǒng)計學意義。進一步分析發(fā)現(xiàn)，Lm—ABM組中有6例患者因基礎(chǔ)疾病長期使用皮質(zhì)類固醇激素（2例SLE，1例成Still病，1例血液系統(tǒng)惡性腫瘤，1例線狀I(lǐng)gA大皰性皮膚病，1例慢性腎小球腎炎）。2.4臨床轉(zhuǎn)歸和預后Lm—ABM組收入重癥監(jiān)護病房8例，死亡5例，總體病死率明顯高于其他Ac—ABM（33.3%vs.11.8%，P=0.009），3例死于神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（其中1例死于菱腦炎），1例因神經(jīng)系統(tǒng)預后差而放棄治療，1例死于肺部感染、呼吸衰竭并發(fā)癥，所有患者住院天數(shù)（37.4±18.9）d。Lm—ABM組合并低鈉血癥病例為6例，3例考慮不適當抗利尿激素分泌綜合征（SIADH），限液治療后好轉(zhuǎn)，3例考慮與腦水腫脫水治療相關(guān)，補鈉后好轉(zhuǎn)。Lm—ABM組預后不良（GOS<4）病例比例也明顯高于對照組（表1），單變量相關(guān)分析顯示，不良預后（GOS<4，包括死亡病例）與入院時GCS評分明顯相關(guān)（P=0.025）。3討論3.1流行病學最新研究顯示，Ac—ABM總體發(fā)病率呈下降趨勢，1998年至2007年十年間，年發(fā)病率由每十萬人口2.00例降至1.38例，病原譜：肺炎鏈球菌仍是最常見致病菌（58.0%），B族鏈球菌升至第二位（18.1%），腦膜炎奈瑟氏菌（13.9%）和單核細胞增生李斯特菌（3.4%）緊隨其后[6]。其中Lm—ABM相對來說較為罕見，年發(fā)病率約為0.07例/10萬人口[7]，占急性細菌性腦膜炎病例的0.1%～11.3%[6—8]，但Lm在Ac—ABM病原菌中地位不容忽視，在多數(shù)發(fā)達國家是第三位或第四位致病菌，且致死率和致殘率高[6，9]。在我國和亞洲其他國家，Lm—ABM資料極少，僅有散發(fā)病例報告[8]，其原因不明，推測可能與當?shù)仫嬍沉晳T有關(guān)（不慣常食用生冷食物，注：Lm可以在4℃低溫中生長）。目前我國缺乏Ac—ABM和Lm—ABM大規(guī)模臨床資料。本組數(shù)據(jù)顯示，Lm—ABM占所有Ac—ABM4.6%，免疫缺陷者、老年人和孕婦是Lm—ABM易感人群，三者占其總病例數(shù)的93.3%，與Brouwer等先前報告一致[7]。Ac—ABM病例平均年齡有上升趨勢，文獻報道10年間由30.3歲增至41.9歲，老年人所占比例升高，尤其對Lm—AMB而言，這一年齡段感染Lm—ABM危險性明顯高于年輕人[6，10]。Lm—ABM極少發(fā)生于先前健康年輕人中，一大型文獻復習顯示，年輕人群僅占Lm相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染6%[3]，本組數(shù)據(jù)是6.7%。Lm—ABM是Ac—ABM所有亞組中病死率和致殘率最高的[9]。美國1998年至2007年間大規(guī)模流行病學資料顯示，Ac—ABM病死率10年間無顯著性改變，成人Ac—ABM病死率為16.4%，但隨著年齡的增加病死率呈線性增加[6]。Lm—ABM病死率，本組數(shù)據(jù)為33.3%，文獻報告高達24%～62%[3，11]，高病死率可能與Lm—ABM病例基礎(chǔ)情況差有關(guān)。3.2臨床特征Lm—ABM與其他Ac—ABM總體臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義。Lm—ABM經(jīng)典腦膜炎三聯(lián)征（發(fā)熱、頸強、意識改變）發(fā)生率40.0%，發(fā)熱、頭痛、頸強、意識障礙四項表現(xiàn)中至少有兩項者占86.7%，與其他Ac—ABM相比差異無統(tǒng)計學意義。與Attia等[12]報告的數(shù)據(jù)一致。本組數(shù)據(jù)顯示，Lm—ABM患者CSF白細胞計數(shù)、多核核細胞百分比低于其他Ac—ABM病例，CSF葡萄糖水平較對照組高，似乎Lm—ABM患者CSF表現(xiàn)較其他ABM“不典型”，但進一步分析發(fā)現(xiàn)仍有40%Lm—ABM病例至少有一份腦脊液標本符合經(jīng)典急性細菌性腦膜炎CSF特征，與其他Ac—ABM病例相比差異無統(tǒng)計學意義。臨床上很難通過CSF指標來鑒別致病菌是Lm，還是其他病原菌。Lm—ABM這種“不典型”CSF表現(xiàn)分析認為與其發(fā)病呈亞急性過程相關(guān)[3]，本資料也印證了這一觀點，Lm—ABM組起病時間要明顯長于其他—Ac—ABM病例。Lm—ABM組低鈉血癥發(fā)生率明顯要高于其他Ac—ABM，這在先前的文獻中極少被提及。引起低鈉血癥原因很可能與SIADH有關(guān)[13]，本組資料中，有3例低鈉血癥（3/6）通過限液治療方案取得良好效果。但還需要與腦耗鹽綜合征、利尿劑/脫水劑使用等因素相鑒別。3.3診斷思路從上述資料來看，很難通過癥狀、體征、腦脊液理化表現(xiàn)等來診斷或排除Lm—ABM，診斷依據(jù)仍是CSF中分離出Lm，或臨床上有典型ABM表現(xiàn)，血液中Lm培養(yǎng)陽性。CSF涂片發(fā)現(xiàn)Lm陽性率很低，文獻報告不到30%[3]，本組數(shù)據(jù)，無一例是通過CSF涂片找到Lm而確診。期望從CSF涂片來早期診斷Lm—ABM目前來看有困難，Lm—ABM早期判斷和針對性EAT治療主要基于急診醫(yī)師警惕性、易感人群識別，懷疑Lm感染時應及時提醒細菌室技術(shù)人員。因此，識別Lm—ABM易感人群尤為關(guān)鍵。現(xiàn)有文獻已經(jīng)明確易感人群包括：慢性基礎(chǔ)疾病者（服用免疫抑制劑、腫瘤[主要血液系統(tǒng)腫瘤]、腎臟疾病[透析和腎移植者]、糖尿病，酗酒、肝病及結(jié)締組織疾病患者），老年人，孕婦及其胎兒/新生兒[10，14]。Lm是細胞內(nèi)寄生菌，內(nèi)化素是Lm侵入組織細胞的關(guān)鍵致病因子，宿主對Lm防御主要是通過天然免疫應答和T細胞介導免疫[15—16]，因此T細胞介導免疫受損群體易感染Lm；研究還顯示，孕婦的T細胞介導免疫應答也受抑[17]，易罹患Lm—ABM。3.4治療策略Lm對頭孢菌素天然耐藥，根據(jù)藥物敏感試驗，推薦抗生素為氨芐青霉素或大劑量青霉素，也可考慮氨芐西林/舒巴坦，青霉素嚴重過敏者可考慮萬古霉素合用TMP/SMX[1]。確診病例，推薦使用氨芐青霉素2g，1次/4h，3周療程。也有文獻資料顯示，碳青酶烯類、氟喹諾酮類、氨基糖甙類、利福平等有抗Lm活性，如氨芐青霉素加慶大霉素、美洛培南加左旋氧氟沙星等方案治療重癥Lm—ABM[18—19]。但最近有研究發(fā)現(xiàn)加用氨基糖甙類抗生素可能增加Lm—ABM不良預后或死亡風險，建議避免使用[3]。傳統(tǒng)Ac—ABM經(jīng)驗性治療方案是以三代頭孢菌素（如頭孢曲松）為基礎(chǔ)，并不能很好地覆蓋Lm。筆者資料中，Lm—ABM的EAT治療不充分率達86.7%，失敗率高達93.3%，是否對臨床預后產(chǎn)生不利影響需要進一步研究，但至少提示急診臨床醫(yī)師對Lm—ABM的警惕性嚴重不足。最新Ac—ABM指南推薦EAT方案要覆蓋：腦膜炎肺炎鏈球菌、奈瑟氏菌、流感嗜血桿菌、單核細胞增生李斯特菌[6，19]。美國感染病學會推薦成人Ac—ABM的EAT方案：三代頭孢加萬古霉素，后者覆蓋耐藥肺炎鏈球菌[19]，萬古霉素對Lm有抗菌活性（但腦脊液中濃度不穩(wěn)定）；年齡大于50歲或其有其他危險因素患者EAT方案：氨芐青霉素加三代頭孢菌素。激素輔助治療在Ac—ABM治療方案中有重要地位，臨床試驗和薈萃分析結(jié)果顯示，早期使用地塞米松對Ac—ABM有益，尤其是兒童流感嗜血桿菌和成人肺炎鏈球菌腦膜炎獲益明顯[20—22]。但對Lm—ABM患者使用糖皮質(zhì)激素能否獲益目前尚無定論。本組病例有60%患者糖皮質(zhì)激素輔助治療，但進一步分析發(fā)現(xiàn)其中有三分之二的患者是長期糖皮質(zhì)激素使用者，而正是免疫抑制劑的使用，增加了感染Lm的風險，鑒于這一矛盾現(xiàn)象，筆者的治療策略是：不推薦或避免使用糖皮質(zhì)激素，同樣在其他Ac—ABM病例中應用激素前也要權(quán)衡利弊。3.5局限性研究中納入的Lm—ABM病例有嚴格的入選標準，但有研究表明10%～30%的ABM患者CSF細菌培養(yǎng)陰性，Lm培養(yǎng)陰性率可能更高[1]，存在選擇性偏倚問題。另外，病例數(shù)量限制，研究資料尚不能明確EAT方案不充分是否對臨床預后產(chǎn)生不利影響，需要開展多中心協(xié)作研究。盡管有諸多限制，尤其是病例數(shù)量少，但筆者仍然認為，本組病例的分析，對國內(nèi)同行臨床病例診斷和抗生素經(jīng)驗性選擇有重要參考價值。在中國等快速發(fā)展的亞洲國家，隨著飲食習慣改變（生冷食品保存技術(shù)普遍應用、飲食習慣西式化）、老年人口增加、合并免疫缺陷基礎(chǔ)疾病病例增多，應重視Lm感染這一潛在風險。Lm—ABM病死率和致殘率高，臨床預后差，而早期快速診斷目前又存在困難，因此，早期經(jīng)驗性抗生素治療的充分性尤為關(guān)鍵，特別是在老年人、孕婦、免疫缺陷患者這些特殊群體中，抗生素選擇要考慮覆蓋Lm。志謝感謝北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科徐英春教授，王輝教授（現(xiàn)北京大學人民醫(yī)院檢驗科）為本研究提供寶貴腦脊液和血液細菌培養(yǎng)數(shù)據(jù)參考文獻[1]vandeBeekD，deGansJ，SpanjaardL，etal.Clinicalfeaturesandprognosticfactorsinadultswithbacterialmeningitis[J].NEnglJMed，2004，351（18）：1849—1859.[2]LorberB.Listeriosis[J].ClinInfectDis，1997，24（1）：1—11.[3]Amaya—VillarR，García—CabreraE，Sulleiro—IgualE，etal.Three—yearmulticentersurveillanceofcommunityacquiredListeriamonocytogenesmeningitisinadults[J].BMCInfectDis，2010，10（11）：324—331.[4]原英，陳民鈞.血液中分離產(chǎn)單核細胞李斯特菌5株[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2005，28（10）：1087.[5]SpanosA，HarrellFEJr，DurackDT.Differentialdiagnosisofacutebacterialmeningitis：ananalysisofthepredictivevalueofinitialobservations[J].JAMA，1989，262（19）：2700—2707.[6]ThigpenMC，WhitneyCG，SchuchatA，etal，fortheEmergingInfectiousProgramNetwork.BacterialmeningitisintheUnitedStates，1998—2007[J].NEnglJMed，2011，364（21）：2016—2025.[7]BrouwerMC，vandeBeekD，HeckenbergSG，etal.Community—AcquiredListeriaonocytogenesMeningitisinAdults[J].ClinicInfectDis，2006，43（10）：1233—1238.[8]ChauTT，CampbellJI，SchultszC，etal.ThreeadultcasesofListeriamonocytogenesmeningitisinVietnam[J].PLoSMed.2010，7（7）：e1000306.[9]SchlechWF，WardJI，BandJD，etal.BacterialmeningitisintheUnitedStates，1978through1981.TheNationalBacterialMeningitisSurveillanceStudy[J].JAMA，1985，253（12）：1749—1754.[10]MookP，O’BrienSJ，GillespieIA.Concurrentconditionsandhumanlisteriosis，England，1999—2009[J].EmergInfectDis，2011，17（1）：38—43.[11]SigurdardottirB，BjornssonOM，JonsdottirKE，etal.Acutebacterialmeningitisinadults：a20—yearoverview[J].ArchInternMed，1997，157（4）：425—430.[12]AttiaJ，HatalaR，CookDJ，etal.Therationalclinicalexamination：doesthisadultpatienthaveacutemeningitis[J].JAMA，1999，282（2）：175—181.[13]CoenraadMJ，MeindersAE，TaalJC，etal.Hyponatremiainintracranialdisorders[J].NethJMed，2001，58（3）：123—127.[14]RocourtJ，BenEmbarekP，ToyofukuH，etal.QuantitativeriskassessmentofListeriamonocytogenesinready—to—eatfoods：theFAO/WHOapproach[J].FEMSImmunolMedMicrobiol，2003，35（3）：263—267.[15]StavruF，ArchambaudC，CossartP.CellbiologyandimmunologyofListeriamonocytogenesinfections：novelinsights[J].ImmunolRev，2011，240（1）：160—184.[16]OrndorffPE，HamrickTS，SmoakIW，etal.Hostandbacterialfactorsinlisteriosispathogenesis[J].VetMicrobiol，2006，114（1/2）：1—15.[17]LamontRF，SobelJ，Mazaki—ToviS，e