h1受體阻滯劑在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化所致呼吸衰竭中的應(yīng)用探討

1/1h1受體阻滯劑在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化所致呼吸衰竭中的應(yīng)用探討H1受體阻滯劑在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化所致呼吸衰竭中的應(yīng)用探討【摘要】目的：

觀察H1受體阻滯劑治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化所致的呼吸衰竭患者的療效。

方法：

總結(jié)本院2011年1月-2012年5月60例彌漫性肺間質(zhì)纖維化合并Ⅰ型呼吸衰竭患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組30例，對(duì)照組予以抗感染，改善通氣，平喘等治療；觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上予以H1受體阻滯劑（非那根片）治療，對(duì)比觀察兩組患者呼吸頻率，心率、動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能變化情況。

結(jié)果：

觀察組在應(yīng)用H1受體阻滯劑后呼吸頻率、心率、SpO2、動(dòng)脈血?dú)夥治觥LCO%pre（一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比）、患者自我喘息癥狀緩解程度改善方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。

結(jié)論：

H1受體阻滯劑能緩解呼吸衰竭所引起的癥狀，減少氧耗，改善血?dú)馑健?/p>

【關(guān)鍵詞】特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；呼吸衰竭；H1受體拮抗劑；非那根特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是一種發(fā)病機(jī)制不清，由多種原因引起的肺間質(zhì)的炎癥性疾病，病變主要累及肺間質(zhì)，也可累及肺泡上皮細(xì)胞及肺血管[1]。

由于起病隱匿，進(jìn)行性加重，至發(fā)現(xiàn)到醫(yī)院治療時(shí)以多有肺部不可能改變，常常合并因換氣障礙為主的呼吸衰竭。

此病病死率較高，因此早期發(fā)現(xiàn)、確診、治療對(duì)患者的預(yù)后意義十分重要。

H1受體阻滯劑是一類能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗組胺與特異性H1受體結(jié)合而發(fā)揮作用的藥物，從1937年第1個(gè)抗組胺藥物開發(fā)至今，已有約50余種藥物在臨床上使用。

第1代H1受體阻滯劑包括苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪等，受體特異性差，中樞神經(jīng)活動(dòng)性較強(qiáng)，可引致明顯的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，所以被稱為鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物。

第2代抗組胺藥包括特非那根、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等，受體選擇性高，無鎮(zhèn)靜作用，中樞反應(yīng)較少，故稱為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥物。

經(jīng)過近幾年的臨床試驗(yàn)和藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，H1受體阻滯劑除具有上述作用外，還表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性。

本文通過應(yīng)用非那根對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)，通過癥狀、血?dú)夂秃粑δ苡^察，從而探討H1受體阻滯劑在肺間質(zhì)纖維化所致呼吸衰竭中的治療作用。

1資料與方法1.1一般資料選取本院2011年1月-2012年5月收治的60例因彌漫性肺間質(zhì)纖維化合并呼吸衰竭患者。

所有患者彌漫性肺間質(zhì)纖維化符合2004年呼吸疾病診斷治療指南：

雙肺有吸氣性Velcro雜音，病程3個(gè)月，支氣管肺泡灌液或支氣管火箭等檢查，排除其他肺部疾病，胸部HRCT檢查顯示有微量的磨玻璃影，晚期有蜂窩肺，雙肺發(fā)生網(wǎng)狀病變，肺部有氣體交換障礙或通氣功能障礙。

血?dú)夥治鼋Y(jié)果提示患者合并呼吸衰竭，PaO26.77kPa（50mmHg）。

60例患者，男34例，女26例，年齡52～84歲，平均（657.84）歲，病程3～18年，平均（95.27）年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）意識(shí)障礙不合作；（2）無力排痰或氣道內(nèi)大量分泌物需氣管插管吸引者。

將60例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各30例。

對(duì)照組中男18例，女12例；年齡（64.005.32）歲，病程（8.006.02）年。

觀察組中男16例，女14例；年齡（66.006.72）歲，病程（9.003.12）年。

兩組患者在年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），具有可比性。

1.2研究方法1.2.1選擇試驗(yàn)對(duì)象兩組患者給予抗感染、改善通氣、平喘等常規(guī)治療。

對(duì)照組不使用任何抗H1受體阻滯劑。

1.2.2干預(yù)處理觀察組使用非那根片12.5mg，口服，2次/d，觀察2周。

1.2.3觀察試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄兩組年齡、性別、身高、體重和治療后1周呼吸頻率、心率、動(dòng)脈氧分壓，血氧飽和度，肺一氧化碳彌散量在預(yù)測(cè)值百分比（DLCO%pre）、自我喘息癥狀程度變化（采取1～12分制衡量喘息緩解程度，1～3表示無明顯緩解，4～6表示輕度緩解，7～9表示中度緩解，10～12表示明顯緩解）。

觀察用藥過程中病情加重，發(fā)生意外，藥物不良反應(yīng)等。

總緩解率=中度緩解率+明顯緩解率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（xs）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)，以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果2.1兩組治療前后DLCO%pre比較治療2個(gè)月后，觀察組61%～100%所占病例數(shù)明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），見表1。

2.2兩組治療后癥狀緩解情況比較治療2個(gè)月后，觀察組的自我喘息癥狀總緩解率76.67%明顯高于對(duì)照組的50.00%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），見表2。

2.3治療前后兩組患者呼吸頻率、心率、血?dú)夥治?、血氧飽和度的比較對(duì)照組治療前后呼吸頻率、心率、血?dú)夥治?、血氧飽和度變化比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。

觀察組治療前后呼吸頻率、心率、血?dú)夥治?、血氧飽和度變化比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。

觀察組治療后呼吸頻率、心率、血?dú)夥治?、血氧飽和度變化與對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。

見表3。

3討論特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)肺疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎，肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，最終導(dǎo)致肺纖維化。

最新研究表明，在英國(guó)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生率為4～6個(gè)/10萬，而在美國(guó)這一數(shù)據(jù)變?yōu)?～8個(gè)10萬。

大約60%的患者超過60歲，平均發(fā)病年齡為66歲，確診后的中位生存時(shí)間約為3年[2]。

因此，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，早期的診斷尤為重要。

目前診斷特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的主要指標(biāo)有：

（1）患者排除已知間質(zhì)性肺疾病的病因。

如某些藥物和毒性作用，環(huán)境污染級(jí)結(jié)締組織疾病所引起的肺間質(zhì)纖維化。

（2）異常的肺功能表現(xiàn)，如限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙。

（3）胸部影像學(xué)提示雙下肺及胸膜下伴有少許磨玻璃樣變化、網(wǎng)狀改變或蜂窩肺。

（4）經(jīng)支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗檢查結(jié)果對(duì)其他疾病的無診斷依據(jù)[3]。

次要診斷標(biāo)準(zhǔn)有：

（1）患者年齡50歲。

（2）患者病程3個(gè)月。

（3）無確切病因的進(jìn)行性加重呼吸困難。

（4）患者雙肺可聞及吸氣性Velcro?音。

符合上述主要指標(biāo)的4條及次要指標(biāo)的3條以上可考慮特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化[3]。

該病主要以肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生，膠原蛋白沉積等改變，最終導(dǎo)致以肺通氣功能及換氣功能下降的混合性障礙，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病過程伴多種細(xì)胞成分、細(xì)胞因子的參與，如白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腫瘤壞死因子-、白介素、各種細(xì)胞活素、組胺、蛋白酶、氧化劑等[4]。

Benbarek等[5]報(bào)道高濃度組胺能激發(fā)多形核白細(xì)胞表達(dá)活性氧簇，從而產(chǎn)生致炎作用。

由多種細(xì)胞因子參與的對(duì)肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管、末梢氣道的損傷，在炎癥損傷和修復(fù)過程中所導(dǎo)致的纖維化。

故有效抑制多種炎性細(xì)胞因子釋放，減輕炎癥反應(yīng)程度，減少參與炎性反應(yīng)的因子，對(duì)抑制損傷后纖維增生達(dá)到治療的目的[6]。

H1受體阻滯劑能抑制多行核白細(xì)胞的趨化性，有研究發(fā)現(xiàn)H1受體阻滯劑能能抑制白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動(dòng)以及在炎癥部位的侵潤(rùn)，減少活性氧的產(chǎn)生，從而達(dá)到抗炎作用，并能抑制血管的舒張。

此外還有研究發(fā)現(xiàn)H1受體阻滯劑能減少巨噬細(xì)胞移行抑制因子，抑制巨噬細(xì)胞炎癥蛋白和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的產(chǎn)生[7]。

還能明顯抑制巨噬細(xì)胞移行抑制因子誘導(dǎo)的IL-8的生存，故具有抗炎作用[8]。

腫瘤壞死因子-是導(dǎo)致纖維化的重要炎性細(xì)胞因子，有單核巨噬細(xì)胞分泌，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化，增值和膠原沉積[9]。

有研究發(fā)現(xiàn)H1受體阻滯劑能抑制腫瘤壞死因子-的釋放，達(dá)到抗炎，抗纖維化的作用。

腫瘤壞死因子-是導(dǎo)致纖維化的重要炎性細(xì)胞因子，有單核巨噬細(xì)胞分泌，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化，增值和膠原沉積。

H1受體阻滯劑能夠改善肺部炎性反應(yīng)，減少炎性滲出，對(duì)肺間質(zhì)纖維化導(dǎo)致的呼吸衰竭的治療價(jià)值意義重大。

此類患者通常存在呼吸困難，通常會(huì)動(dòng)用呼吸肌及輔助呼吸肌運(yùn)動(dòng)。

肌肉劇烈及過度運(yùn)動(dòng)時(shí)，且往往伴有呼吸肌疲勞。

同時(shí)因患者呼吸困難，精神過度緊張。

患者因多種因素導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的存在，因此當(dāng)精神緊張或焦慮時(shí)既可使情緒中樞所處的大腦邊緣系統(tǒng)抑制下丘腦的神經(jīng)分泌細(xì)胞，使腦垂體的促腎上腺激素（ACTH）分泌減少，因而腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少。

又可通過影響情緒中樞和下丘腦前部從而促使迷走神經(jīng)興奮，釋放乙酰膽堿增加。

可導(dǎo)致喘息癥狀的發(fā)作及加重，而喘息發(fā)作是又可引起患者情緒進(jìn)一步緊張及焦慮等癥狀，如此反復(fù)發(fā)作，惡性循環(huán)[10]。

當(dāng)應(yīng)用安全范圍劑量的非那根時(shí)，有著中樞鎮(zhèn)靜作用，能使患者情緒平靜，緩解焦慮，解除煩躁，從而降低因種種負(fù)面情緒引起的氣道通氣改變，讓呼吸肌得到休息，一定程度上恢復(fù)呼吸肌的機(jī)能儲(chǔ)備。

但根據(jù)筆者觀察，如藥物劑量控制欠佳，或患者存在著高二氧化碳血癥，應(yīng)用藥物可能會(huì)出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜作用，而誘發(fā)二氧化碳潴留引發(fā)肺性腦病的可能。

因此，在應(yīng)用藥物時(shí)需嚴(yán)格按照藥物說明的劑量要求，從小劑量、低給藥頻率開始，邊觀察變加量。

此外，某些以炎癥改變?yōu)橹鞯姆伍g質(zhì)纖維化，在早期去除致病因素或得到有效的治療后，其病變可以緩解。

Kroegel等[6]在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化急性期可能存在肺泡炎，因此抑制炎性反應(yīng)有一定療效。

如果炎癥持續(xù)存在，將導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞和纖維組織增生，最終導(dǎo)致不可逆的肺纖維化和蜂窩肺改變。

故在本研究中患者的病情緩解的幅度上僅僅觀察到部分患者有較顯著的療效。

雖然，H1受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，藥物種類多，但對(duì)于老藥新用上尚有新空間等待發(fā)現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)[1]RaghuG，CollardH，EganJJ，etal.AnofficialATS/ERS/JRS/ALATstatement：

idiopathicpulmonaryfibrosis：

evidence-basedguidelinesfordiagnosisandmanagement[J].AmJrespirCritCareMed，2011，183（2）：

788-824.[2]NavaratnamV，F(xiàn)lemingKM，WestJ，etal.TherisingincidenceofidiopathicpulmonaryfibrosisintheUK[J].Thorax，2011，66（2）：

462-467.[3]BhaltN，BaranCP，AllenJ，etal.Promisingphaermacologicinnovationintreatingpulmonaryfibrosis[J].Respiration，2004，71（6）：

656-657.[4]YamakiK，ThorlaciusH，XieX，etal.Charaacteristicsofhistamine-inducedleukocyterollingintheundisturbedmicrocirculationoftheratmesentery[J].BrJPharmacol，1998，123（3）：

390.[5]BenbarekH，Mouithys-MickaladA，Deby-DupontG，etal.Highconcentrationsofhistaminestimulateequinepolymprphonuclearneutrophilstoproducereactiveoxygen[J].SpeciesRes，1999，48（11）：