AKT：廣譜抗癌新希望泛癌種治療新靶點(diǎn)

AKT：廣譜抗癌新希望，泛癌種治療新靶點(diǎn)AKT激酶研究進(jìn)展除了PD-1/PD-L1抗體類藥物在廣譜抗癌領(lǐng)域的成功，靶向NTRK、RET等激酶的抑制劑同樣效果顯著。目前全球已有13款廣譜抗癌藥物上市。每一個(gè)泛癌靶點(diǎn)都逃不過(guò)藥企的敏銳眼光，AKT靶點(diǎn)成為新希望。2023年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿斯利康的AKT抑制劑Capivasertib上市，成為目前唯一獲批上市的AKT靶向藥。一石激起千層浪，Capivasertib不僅對(duì)百億美元的乳腺癌市場(chǎng)造成沖擊，還在淋巴瘤、前列腺癌等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用潛力。AKT是PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的中心節(jié)點(diǎn)，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過(guò)程，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）成功開(kāi)發(fā)多種高活性AKT激酶，且包含AKT突變激酶，助力相關(guān)抑制劑藥物篩選和開(kāi)發(fā)。AKT：十八般武藝腫瘤治療廣譜靶點(diǎn)AKT是一種分子量約60kDa的絲氨酸/蘇氨酸激酶，也稱為蛋白激酶B（PKB），在調(diào)節(jié)代謝、細(xì)胞存活、血管生成等多種生物反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。AKT的生物功能及其磷酸化位點(diǎn)（源自參考文獻(xiàn)：Doi:10.1186/s13045-021-01137-8）AKT具有3種亞型：AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）。亞型具有相似的結(jié)構(gòu)，均由氨基末端PH結(jié)構(gòu)域、中部結(jié)合ATP的激酶結(jié)構(gòu)域和羧基末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域組成，且具有80%的序列同源性。AKT1、AKT2分布相較廣泛。AKT1抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程，促進(jìn)細(xì)胞存活。AKT2是胰島素通路中的重要信號(hào)分子，誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。AKT3主要在大腦中表達(dá)，其功能尚待確定。AKT處于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路（簡(jiǎn)稱PAM通路）的核心節(jié)點(diǎn)。此信號(hào)通路被多種類型的細(xì)胞刺激或毒性損傷激活，調(diào)節(jié)基本的細(xì)胞功能。生長(zhǎng)因子與其受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合，刺激PI3K催化PIP3的產(chǎn)生。PIP3作為第二信使，幫助激活A(yù)KT。AKT通過(guò)磷酸化多種激酶和轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的關(guān)鍵過(guò)程。PI3K/AKT/m-TOR信號(hào)通路（源自參考文獻(xiàn)：doi:10.1080/13543784.2019.1676726）PI3K/AKT/mTOR是人類癌癥中最常發(fā)生改變的通路，在38%的癌癥患者存在異常。該通路異常激活會(huì)引起一系列疾病，如癌癥、神經(jīng)病變、自身免疫性疾病和血液淋巴系統(tǒng)疾病。超過(guò)50％的腫瘤中AKT過(guò)度激活，包括乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等。AKT在PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中的位置，練就了“十八般武藝”。AKT抑制劑能夠讓PIK3CA、AKT、PTEN突變的患者獲益。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的嚴(yán)重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的負(fù)反饋機(jī)制影響藥效。因此，尋找有效和選擇性的AKT抑制劑是當(dāng)前腫瘤靶向藥物研發(fā)的重要方向。AKT抑制劑：出身高貴難成藥，披荊斬棘路茫茫PI3K/AKT/mTOR通路與多種腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前已上市的PI3K抑制劑Alpelisib和mTOR抑制劑依維莫司都是乳腺癌臨床治療的一線選擇。而作為通路中心節(jié)點(diǎn)的AKT，其結(jié)構(gòu)和激活機(jī)制研究已超過(guò)40年，但臨床研究收效甚微。AKT基礎(chǔ)研究具有較高的學(xué)術(shù)起點(diǎn)。可查到的文獻(xiàn)最早發(fā)表在PNAS上，AKT基因研究發(fā)表于1991年的Science。AKT系出名門，其轉(zhuǎn)化開(kāi)發(fā)引起眾多制藥巨頭青睞，葛蘭素史克、默沙東、禮來(lái)、拜耳、阿斯利康等均介入AKT抑制劑開(kāi)發(fā)。AKT抑制劑主要靶向活性位點(diǎn)或變構(gòu)位點(diǎn)。AKT亞型的高度同源性，造成開(kāi)發(fā)選擇性抑制劑異常困難。生物利用度低、不良反應(yīng)嚴(yán)重、治療窗口狹窄等不足，讓人們對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)望而生畏。比如第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的GSK-690693，因安全性問(wèn)題，止步于Ⅰ期階段。曾被給予厚望的禮來(lái)AKT/RSK的雙靶點(diǎn)抑制劑LY2780301因有效性不足于臨床二期終止。默沙東的MK-2206，在進(jìn)行了40多項(xiàng)早期試驗(yàn)后也最終折戟沉沙。AKT抑制劑：破繭終成蝶，首款小分子抑制劑上市飽經(jīng)風(fēng)霜，鐵樹(shù)終開(kāi)花。2023年11月17日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)AKT抑制劑Capivasertib（商品名Truqap）上市，與Faslodex（氟維司群）聯(lián)用，治療HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。Capivasertib屬于ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可抑制AKT三種亞型，“霸占”AKT的ATP結(jié)合位點(diǎn)后，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，從而影響PAM通路下游的信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝過(guò)程，實(shí)現(xiàn)達(dá)到抗癌目的。Capivasertib臨床結(jié)果驚艷，聯(lián)合療法與單用氟維司群相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%。在III期雙盲、隨機(jī)的CAPItello-291研究中，聯(lián)合療法與對(duì)照組相比，伴有或不伴有AKT通路異常的人群中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均改善，在總?cè)巳褐?，PFS為7.2個(gè)月對(duì)3.6個(gè)月，意味著患者生存期更長(zhǎng)。突破性成果為CDK4/6抑制劑經(jīng)治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來(lái)了新的曙光。這次獲批對(duì)AKT賽道具有里程碑意義。在適應(yīng)癥方面，前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等適應(yīng)癥均在同步進(jìn)行中，其中治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌、激素依賴性前列腺癌的CAPItello-280、CAPItello-281兩項(xiàng)研究均已進(jìn)入臨床III期。在全球推廣方面，Capivasertib分別于2024年3月和6月，先后在日本和歐盟獲批。2024年8月，Capivasertib啟動(dòng)在中國(guó)的Ⅲ期臨床，治療乳腺癌。從全球研發(fā)來(lái)看，AKT抑制劑潛力巨大且賽道不擁擠。據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，全球AKT抑制劑在研項(xiàng)目有55款，其中近50%（27款）處于臨床前階段，進(jìn)入臨床Ⅲ期的僅有6款。AKT抑制劑將來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)“絕代雙驕”的競(jìng)爭(zhēng)格局。國(guó)內(nèi)企業(yè)來(lái)凱醫(yī)藥的Afuresertib同樣抑制所有三種AKT亞型，處于臨床Ⅲ期階段。Ib期研究結(jié)果顯示，相比氟維司群?jiǎn)嗡幹委烶FS（3-4個(gè)月），Afuresertib聯(lián)合氟維司群的中位PFS增加到7.3個(gè)月，同時(shí)表現(xiàn)出良好的安全性。這款A(yù)KT抑制劑的適應(yīng)癥涵蓋卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥。小結(jié)AKT在PAM信號(hào)通路中的重要地位，使其成為腫瘤藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。雖然多款藥物折戟，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，給這一賽道注入活力。國(guó)內(nèi)藥企來(lái)凱醫(yī)藥、正大天晴也積極布局AKT靶點(diǎn)的研發(fā)。期待更多的AKT抑制劑獲批上市，造福人類。SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）AKT和PI3K激酶特色產(chǎn)品作為全球激酶蛋白重要供應(yīng)商，SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）擁有超過(guò)20年酶蛋白開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，已生產(chǎn)超過(guò)1100種活性激酶蛋白，包括400多種臨床相關(guān)激酶突變體。此外，我們可根據(jù)您的個(gè)性化或高難度項(xiàng)目需求精準(zhǔn)定制，提供激酶蛋白開(kāi)發(fā)和化合物篩選服務(wù)，加速您的藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。為支持AKT和PI3K激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)，SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）提供多種高活性、高純度AKT和PI3K激酶蛋白，推動(dòng)精準(zhǔn)治療的發(fā)展。HumanAKT1Protein(FullLength,

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A16-10G)HumanPI3K(p110α/p85α)Protein(FullLength,GSTTag),Active(Cat#:

P27-102H)免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1.Hua,etal.TargetingAktincancerforprecisiontherapy.JHematolOncol,2021./10.1186/s13045-021-01137-82.YanHe,etal.TargetingPI3K/Aktsignaltransductionforcancertherapy.SignalTransductionandTargetedTherapy,2