藥劑芳酸及其酯類藥物的分析新

關(guān)于藥劑芳酸及其酯類藥物的分析新知識目標和能力目標

1.知識點了解芳酸類藥物的分類方法；熟悉苯甲酸類典型藥物的鑒別方法；掌握苯甲酸類典型藥物的含量測定原理。2.能力要求學(xué)會苯甲酸類典型藥物的鑒別操作；能夠進行苯甲酸類藥物中典型藥物的含量測定操作。第2頁,共95頁，星期六，2024年，5月醇羥基酚羥基醇酚第3頁,共95頁，星期六，2024年，5月羧酸芳酸酯游離羧基游離羧基第4頁,共95頁，星期六，2024年，5月胺芳胺伯氨基芳伯氨基第5頁,共95頁，星期六，2024年，5月本類藥物的結(jié)構(gòu)特征（共性）①苯環(huán)本類藥物的游離羧基酸性比較強，可成鹽或成酯。②羧基-COOH：直接與苯環(huán)相連.如水楊酸類、苯甲酸類;或羧基為磺酸基或通過烴氧基與苯環(huán)相連，如其他芳酸類。③其他取代基：如酚羥基、氨基第6頁,共95頁，星期六，2024年，5月本章主要涉及三類藥物（2）水楊酸類：如水楊酸、

阿司匹林等藥物。（1）苯甲酸類：如苯甲酸及其鈉鹽、丙磺舒、泛影酸等。（3）其他芳酸類：如布洛芬、氯貝丁酯、依他尼酸鈉等。第7頁,共95頁，星期六，2024年，5月第一節(jié)苯甲酸類藥物的分析（一）典型藥物第8頁,共95頁，星期六，2024年，5月羥苯乙酯丙磺舒（pKa3.4）第9頁,共95頁，星期六，2024年，5月（二）、結(jié)構(gòu)特點母核：苯甲酸主要官能團：羧基、苯環(huán)第10頁,共95頁，星期六，2024年，5月1、溶解性：

游離的芳酸類藥物，幾乎不溶于水，能溶于乙醇、乙醚和氯仿等有機溶劑中，鈉鹽可溶于水。2、酸性：

由于芳酸類藥物的分子中具有－COOH，所以顯弱酸性，可以與堿成鹽。（三）基本性質(zhì)第11頁,共95頁，星期六，2024年，5月3、三氯化鐵反應(yīng)4、分解性5、紫外吸收：

在這類藥物的分子中都具有苯環(huán)，所以具有紫外吸收。基本性質(zhì)第12頁,共95頁，星期六，2024年，5月

苯甲酸堿性水溶液或中性水溶液，與三氯化鐵生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀。二鑒別試驗（一）、與鐵鹽的反應(yīng)（FeCl3反應(yīng)）第13頁,共95頁，星期六，2024年，5月

2.丙磺舒加少量氫氧化鈉成鈉鹽后，在pH5~6的水溶液中與三氯化鐵試液反應(yīng)，即生成米黃色↓。第14頁,共95頁，星期六，2024年，5月（二）、分解產(chǎn)物的反應(yīng)1.苯甲酸鈉加硫酸，加熱，不炭化，析出苯甲酸，在試管壁凝成白色升華物第15頁,共95頁，星期六，2024年，5月2.丙磺舒含硫的藥物的氧化反應(yīng)丙磺舒與氫氧化鈉熔融，分解生成亞硫酸，經(jīng)硝酸氧化成硫酸鹽，可顯硫酸鹽的反應(yīng)。3.丙磺舒加熱時可產(chǎn)生二氧化硫特臭。第16頁,共95頁，星期六，2024年，5月（三）、鈉鹽的鑒別反應(yīng)

1、焰色反應(yīng)

2、醋酸氧鈾鋅反應(yīng)

（四）其他鑒別方法（TCL、UV、IR）★

★CHP2005年版規(guī)定對苯、羥、布、丙、泛用IR鑒別。第17頁,共95頁，星期六，2024年，5月《藥品紅外光譜集》對照圖譜對照法

紅外吸收光譜法第18頁,共95頁，星期六，2024年，5月（一）酸堿滴定法1.直接滴定法：

1）原理:利用游離羧基的酸性，以標準堿滴定液直接滴定。

2）方法：

滴定液：NaOH(0.1mol/L)

溶劑：中性乙醇指示液：酚酞第四節(jié)含量測定第19頁,共95頁，星期六，2024年，5月原理：+NaOH中性乙醇酚酞

+H2O反應(yīng)摩爾比1：1產(chǎn)物為強堿弱酸鹽宜選酚酞為指示劑第20頁,共95頁，星期六，2024年，5月滴定度，每1ml滴定液相當于被測組分的mg數(shù)，mg/ml滴定液濃度，mol/L被測物的摩爾質(zhì)量，g/mol1mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)，常體現(xiàn)為反應(yīng)摩爾比，即1∶n第21頁,共95頁，星期六，2024年，5月濃度校正因子供試品的質(zhì)量（g）供試品消耗滴定液的體積（ml）第22頁,共95頁，星期六，2024年，5月3）注意事項：A采用中性乙醇做溶劑，目的：易于溶解樣品

B滴定過程中不斷振搖C采用酚酞作指示劑：本品是弱酸，用強堿滴定時，化學(xué)計量點偏堿性，故選用在堿性區(qū)域變色的酚酞。第23頁,共95頁，星期六，2024年，5月1、雙相滴定法定義：在水和與水不相溶的有機溶劑兩相中進行酸堿滴定的方法。2、采用雙相滴定法原因：

A）滴定過程析出游離酸不溶于水；

B）形成緩沖體系，使滴定終點突躍不明顯，不利于終點的正確判斷，同時吸附包埋未反應(yīng)完全的樣品。（二）、雙相滴定法測定苯甲酸鈉的含量也可用于對氨基水楊酸鈉含量測定第24頁,共95頁，星期六，2024年，5月易溶于乙醚易溶于水甲基橙酸性較強水—乙醚3、原理：第25頁,共95頁，星期六，2024年，5月

4、測定方法在分液漏斗中進行有機相為乙醚，反應(yīng)產(chǎn)物苯甲酸溶于此相。滴定劑：鹽酸（0.1mol/l)

指示液：甲基橙注意：邊滴邊振搖，使反應(yīng)產(chǎn)物苯甲酸隨時溶于乙醚層，使反應(yīng)進行到底。乙醚的作用：消除沉淀、終點清晰終點判斷：在水層第二次呈現(xiàn)持續(xù)的橙紅色即為終點。第26頁,共95頁，星期六，2024年，5月

苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水；苯甲酸不溶于水，不利于終點的正確判斷因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，采用雙相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸鈉)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙

橙紅色第27頁,共95頁，星期六，2024年，5月分出H2O層，置具塞錐形瓶乙醚層用H2O5ml洗滌，洗液并入錐形瓶加乙醚20ml，繼續(xù)用HCl滴定，至水層顯持續(xù)的橙紅色滴定前：苯甲酸鈉

甲基橙指示劑，呈黃色（pH3.1－4.4）紅－黃滴定中：

苯甲酸鈉+鹽酸

苯甲酸滴定終點：過量HCl，使指示劑變橙紅色乙醚相水相第28頁,共95頁，星期六，2024年，5月1、乙醚萃取的是什么？作用是什么？2、鹽酸滴定的是什么？

乙醚萃取反應(yīng)產(chǎn)物苯甲酸，減少其在水中濃度，使反應(yīng)向右進行到底消除沉淀，終點清晰討論：第29頁,共95頁，星期六，2024年，5月苯甲酸鈉

ChP（2010）取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基紅指示液2滴，用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中,加乙醚20m1，繼續(xù)用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，隨滴定隨振搖，至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的HCl滴定液（0.5mol/L）相當于72.06mg的C7H5NaO2。第30頁,共95頁，星期六，2024年，5月***在中性條件下，可與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成赭色沉淀的藥物是A.水楊酸鈉B.對氨基水楊酸鈉C.乙酰水楊酸D.苯甲酸鈉

E.撲熱息痛

第31頁,共95頁，星期六，2024年，5月***雙相滴定法可適用的藥物為A.阿司匹林B.對乙酰氨基酚C.水楊酸D.苯甲酸E.苯甲酸鈉

第32頁,共95頁，星期六，2024年，5月***苯甲酸鈉的含量測定，Ch.P（2000）采用雙相滴定法，其所用的溶劑體系為A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮

第33頁,共95頁，星期六，2024年，5月***采用雙相滴定法測定苯甲酸鈉含量時，加入乙醚的目的是

A.防止反應(yīng)產(chǎn)物的干擾

B.乙醚層在水上面，防止樣品被氧化

C.消除酸堿性雜質(zhì)的干擾

D.防止樣品水解

E.以上都不對

第34頁,共95頁，星期六，2024年，5月ThankYou!第35頁,共95頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)水楊酸類藥物的分析第36頁,共95頁，星期六，2024年，5月知識目標和能力目標

1.知識點熟悉水楊酸類典型藥物的鑒別方法；掌握水楊酸類典型藥物的含量測定原理。2.能力要求學(xué)會水楊酸類典型藥物的鑒別操作；能夠進行水楊酸類藥物中典型藥物的含量測定操作。第37頁,共95頁，星期六，2024年，5月第二節(jié)水楊酸類藥物的分析典型藥物結(jié)構(gòu)第38頁,共95頁，星期六，2024年，5月阿司匹林----對乙酰氨基酚第39頁,共95頁，星期六，2024年，5月2、溶解性：游離的芳酸類藥物，幾乎不溶于水，能溶于乙醇、乙醚和氯仿等有機溶劑中，鈉鹽可溶于水。3、酸性：由于芳酸類藥物的分子中具有－COOH，所以顯弱酸性藥用芳酸的這pKa在3~6之間。由于具有酸性，所以可以與堿成鹽。4、紫外吸收：在這類藥物的分子中都具有苯環(huán)，所以具有紫外吸收?；拘再|(zhì)□第40頁,共95頁，星期六，2024年，5月二鑒別試驗（一）與鐵鹽反應(yīng)1、水楊酸、對氨基水楊酸鈉反應(yīng)條件：弱酸性（pH4~6）反應(yīng)現(xiàn)象：紫堇色第41頁,共95頁，星期六，2024年，5月

水解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物，可用FeCl3反應(yīng)鑒別

紫堇色2、阿司匹林、貝諾酯第42頁,共95頁，星期六，2024年，5月FeCl3pH4~6△紫堇色第43頁,共95頁，星期六，2024年，5月水楊酸

ChP（2010）【鑒別】

（1）取本品的水溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。第44頁,共95頁，星期六，2024年，5月間接：阿司匹林、貝諾酯阿司匹林

ChP（2010）【鑒別】

（1）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色。第45頁,共95頁，星期六，2024年，5月(二)水解反應(yīng)△H2SO4第46頁,共95頁，星期六，2024年，5月+CH3COONa第47頁,共95頁，星期六，2024年，5月三、重氮化-偶合反應(yīng)

芳香第一胺類鑒別反應(yīng)，具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，如貝諾酯、對氨基水楊酸鈉第48頁,共95頁，星期六，2024年，5月對氨基水楊酸鈉

具芳伯氨基結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉液進行重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽與堿性β-萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。第49頁,共95頁，星期六，2024年，5月

2.貝諾酯加酸水解后產(chǎn)生芳伯氨基結(jié)構(gòu)，可進行重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽與堿性β-萘酚偶合生成橙紅色沉淀。第50頁,共95頁，星期六，2024年，5月(四)其他

紫外吸收光譜紅外吸收光譜法第51頁,共95頁，星期六，2024年，5月第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查(一)阿司匹林（ASA）合成工藝：oC第52頁,共95頁，星期六，2024年，5月

取供試品0.5g溶液應(yīng)澄清用45℃的碳酸鈉試液10mL（二）雜質(zhì)檢查

1、溶液的澄清度：（1）雜質(zhì)來源：①原料②合成工藝中由副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。限制無羧基的雜質(zhì)（3）檢查方法：（2）檢查原理：利用藥物與雜質(zhì)在溶解行為上的差異進行檢查第53頁,共95頁，星期六，2024年，5月2、游離水楊酸（SA）----特殊雜質(zhì)1）來源：①生產(chǎn)過程乙?；煌耆ㄎ捶磻?yīng)SA）②貯存不當水解而產(chǎn)生的SA2）檢查原理：阿司匹林+硫酸鐵銨不反應(yīng)水楊酸+硫酸鐵銨紫堇色與一定量水楊酸對照液生成的色澤比較，不得更深第54頁,共95頁，星期六，2024年，5月3）限量規(guī)定原料0.1%阿司匹林片0.3%阿司匹林腸溶片1.5%阿司匹林栓

3.0%第55頁,共95頁，星期六，2024年，5月二、對氨基水楊酸鈉的雜質(zhì)檢查（一）合成工藝與間氨基酚雜質(zhì)的產(chǎn)生未反應(yīng)完全及脫羧產(chǎn)生的間氨基酚，易氧化生成棕色二苯醌型化合物。第56頁,共95頁，星期六，2024年，5月（二）雙相滴定法與原理原理（雙相酸堿滴定法）利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚（當然也溶于水）的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量第57頁,共95頁，星期六，2024年，5月檢查方法取本品，研細，稱取3.0g，置50ml燒杯，加熔融氯化鈣脫水的乙醚25ml，攪拌，共提取三次。濾液加水10ml，甲基橙指示液1滴。用鹽酸(0.02mol/L)滴定。消耗鹽酸量不得超過0.3ml

。因被滴定液中存在兩相，由此得名。第58頁,共95頁，星期六，2024年，5月

檢查方法雙相滴定法（ChP2005）

樣品3.0g用乙醚提取，加入H2O，用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成雜質(zhì)·HCl（轉(zhuǎn)溶入H2O相，甲基橙指示劑）。滴定液不得過0.30ml

第59頁,共95頁，星期六，2024年，5月

固醚加水，甲橙指示劑0.02mol/LHCl滴定至終點，不得超過0.3ml醚，間氨酚水，間氨酚鹽酸鹽樣品3克（固）乙醚（脫水）提取3次雙相滴定法對氨基水楊酸鈉甲橙指示劑第60頁,共95頁，星期六，2024年，5月四含量測定（一）酸堿滴定法1.直接滴定法：1）原理:利用游離羧基的酸性，以標準堿滴定液直接滴定。2）方法：

滴定液：NaOH(0.1mol/L)

溶劑：中性乙醇指示液：酚酞第61頁,共95頁，星期六，2024年，5月反應(yīng)摩爾比1：1原理產(chǎn)物為強堿弱酸鹽宜選酚酞為指示劑+NaOH中和乙酸溶解阿司匹林防止酯鍵水解第62頁,共95頁，星期六，2024年，5月滴定度，每1ml滴定液相當于被測組分的mg數(shù)，mg/ml滴定液濃度，mol/L被測物的摩爾質(zhì)量，g/mol1mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)，常體現(xiàn)為反應(yīng)摩爾比，即1∶n第63頁,共95頁，星期六，2024年，5月濃度校正因子供試品的質(zhì)量（g）供試品消耗滴定液的體積（ml）第64頁,共95頁，星期六，2024年，5月3）注意事項：A采用中性乙醇做溶劑的目的：①易于溶解樣品②防止本品水解B滴定過程中不斷振搖目的：防止局部堿度過大而促使其水解。C采用酚酞作指示劑：本品是弱酸，用強堿滴定時，化學(xué)計量點偏堿性，故選用在堿性區(qū)域變色的酚酞。水楊酸檢查用此法第65頁,共95頁，星期六，2024年，5月2.兩步滴定法適用于：阿司匹林片、阿司匹林腸溶片穩(wěn)定劑酒石酸或枸櫞酸水解產(chǎn)物水楊酸、醋酸第66頁,共95頁，星期六，2024年，5月第一步：中和酒石酸枸櫞酸水楊酸醋酸+NaOH→酒石酸鈉枸櫞酸鈉水楊酸鈉醋酸鈉不用于含量計算注意：加中性乙醇溶解NaOH滴定液酒石酸等穩(wěn)定劑、SA、ASA均成為相應(yīng)鈉鹽第67頁,共95頁，星期六，2024年，5月第二步水解反應(yīng)摩爾比為1∶1+NaOH定量過量中和后供試品液加定量過量NaOH(0.1mol/L)水浴加熱即：第68頁,共95頁，星期六，2024年，5月第三步：測定

即：用H2SO4滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的堿。滴定結(jié)果用空白試驗校正每1mLH2SO4滴定液(0.05mol/L)相當于18.02mg的C9H8O4第69頁,共95頁，星期六，2024年，5月優(yōu)點消除了酸性雜質(zhì)的干擾消除了酯鍵水解的干擾第70頁,共95頁，星期六，2024年，5月（3）含量計算：標示量:表示制劑中各成分含量的理論值。一般用標示量的百分值來控制制劑含量。公式通則為：標示量％＝實際測得含量×100％標示量第71頁,共95頁，星期六，2024年，5月%100%0-=標示量平均片重）（標示量smFVVT片劑含量測定結(jié)果的表示方法（含占標%）

%100/%100%′′=′=片）標示量（）平均片重（）供試品重（）測得量（標示量每片含量標示量gggg第72頁,共95頁，星期六，2024年，5月片劑標示量％＝VTF×平均片重×100％

供試品重×標示量阿司匹林含量由水解時消耗的堿量計算標示量％＝（V0-V)T×F×W平×100％

M×標示量注意：上式中：V0：空白試驗消耗硫酸體積（ml)V：剩余滴定時消耗硫酸體積(ml)M供試品片粉量（g)W平:平均片重（g)

第73頁,共95頁，星期六，2024年，5月阿司匹林片

ChP（2005）取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于阿司匹林0.3g），置錐形瓶中，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH滴定液（0.1mol/L）至溶液顯粉紅色，再精密加NaOH滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加熱15分鐘并時時振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每lml的NaOH滴定液（0.1mo1/L）相當于18.02mg的C9H8O4。第74頁,共95頁，星期六，2024年，5月例：取標示量為0.3g的阿司匹林片10片，稱出總重為3.5840g，研細后稱取0.3484g，按藥典方法用兩步滴定法測定其含量，消耗硫酸滴定液（0.05015mol/l）23.84ml，空白試驗消耗該硫酸滴定液39.88ml，求阿司匹林的含量為標示量的多少？99.41%第75頁,共95頁，星期六，2024年，5月

直接滴定法

兩步滴定法

優(yōu)點操作簡便結(jié)果準確，避免了游離SA以及片劑中穩(wěn)定

劑的干擾缺點游離水楊酸操作較復(fù)雜不合格時結(jié)果偏高第76頁,共95頁，星期六，2024年，5月3、高效液相色譜法適用于：阿司匹林栓劑第77頁,共95頁，星期六，2024年，5月二、亞硝酸鈉法

本品具有芳伯氨基，在鹽酸存在條件下與亞硝酸鈉定量地發(fā)生重氮化反應(yīng)。中國藥典采用亞硝酸鈉滴定法測定含量。（詳見第七章第一節(jié)）第78頁,共95頁，星期六，2024年，5月***含量測定方法(Ch.P2000）為:A.直接中和滴定法B.兩步滴定法C.兩者均可D.兩者均不可阿司匹林片（B）阿司匹林原料藥（A）阿司匹林栓劑（D）阿司匹林腸溶劑（B）

第79頁,共95頁，星期六，2024年，5月A．兩步酸堿滴定法B．直接酸堿滴定法C．兩者皆是D．兩者皆不是1.苯甲酸鈉的測定（D）2.鹽酸的測定（B）3.酸堿滴定法（C）4.阿司匹林片的測定（A）

第80頁,共95頁，星期六，2024年，5月***阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是A.苯酚B.乙酰水楊酸C.水楊酸D.醋酸鈉

E.醋酸苯酯

第81頁,共95頁，星期六，2024年，5月***水楊酸與三氯化鐵試液生成紫堇色產(chǎn)物的反應(yīng)，要求溶液的pH值是A.pH10.0B.pH2.0C.pH7～8D.pH4～6E.pH2.0±0.1

第82頁,共95頁，星期六，2024年，5月***兩步滴定法測定阿司匹林片或阿司匹林腸溶片時，第一步滴定反應(yīng)的作用是A.測定阿司匹林含量B.消除共存酸性物質(zhì)的干擾C.使阿司匹林反應(yīng)完全D.便于觀測終點

E.有利于第二步滴定

第83頁,共95頁，星期六，2024年，5月***能用與FeC13試液反應(yīng)產(chǎn)生現(xiàn)象鑒別的藥物有

A．苯甲酸鈉

B．水楊酸

C．對乙酰氨基酚

D．氫化可的松

E．丙酸睪酮

第84頁,共95頁，星期六，2024年，5月***采用雙步滴定法測定阿司匹林制劑含量時，被測組分與標準溶液的反應(yīng)摩爾比為

A.2:1B.1:2

C.1:1D.3:1E.以上都不對

第85頁,共95頁，星期六，2024年，5月***區(qū)別水楊酸和苯甲酸鈉，最常用的試液是A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵

E.亞鐵氰化鉀

第86頁,共95頁，星期六，2024年，5月***在中性條件下，可與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成赭色沉淀的藥物是A.水楊酸鈉B.對氨基水楊酸鈉C.乙酰水楊酸D.苯甲酸鈉

E.撲熱息痛

第87頁,共95頁，星期六，2024年，5月***用直接滴定法測定阿司匹林含量

A.反應(yīng)摩爾比為