1-晚期NSCLC治療病例分享

晚期非小細(xì)胞肺癌的

全程優(yōu)化治療病例討論方勇潘宏銘浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科病例號：1134863女性，56歲主訴：“反復(fù)咳痰帶血絲2周”。2011.7.31杭州市第一人民醫(yī)院肺部CT檢查提示：“右下肺占位，考慮周圍型肺癌，伴兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，縱隔淋巴結(jié)腫大?！崩w支鏡涂片：查見癌細(xì)胞（非小細(xì)胞肺癌）。既往史：心臟早搏病史20年，未特殊治療。高血壓8年，最高186/100mmHg，服用安博維1#及貝他樂克1#每日一次

。查體：身高155cm，體重72kg，BMI

29.1，體表面積1.71m2。鎖骨上淋巴結(jié)（-），可聞及頻發(fā)早搏，伴不完全代償性間隙，肺部體征（-）。輔助檢查未見顱腦、肝臟、腎上腺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。WBC5500/L,N3400/L,HgB12.9g/dl,Plt168/ul，TAB64.2g/L,ALB41.5g/L，CA12560.2U/ml，心超示：1.左房增大，2.輕度三尖瓣、二尖瓣反流，3.心律不齊2011-8-肺部CT檢查示“右下肺周圍型肺癌，伴兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，縱隔淋巴結(jié)腫大”；臨床分期cT2N2M1,IV期下一步：問題1：晚期NSCLC治療第一步：明確病理組織學(xué)類型晚期NSCLC肺癌治療全程化管理20142010NCCNguidelineNSCLC2010.V.1NCCNguidelineNSCLC2014晚期NSCLC肺癌治療全程化管理病理學(xué)：診斷的基石NSCLC治療基石：分期和病理分型組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療決策的影響療效：培美曲塞用于非鱗癌患者的療效安全性：在接受貝伐單抗治療的鱗狀細(xì)胞癌患者中可發(fā)生潛在致命性大出血ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51ohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91BAC腺鱗癌SENSITIVE RESISTANT腺癌小細(xì)胞分化程度TS酶表達(dá)培美曲塞非小細(xì)胞肺癌診治過程概述確定病理診斷明確分期選擇治療方案巧婦難為無米之炊

–組織學(xué)樣本是病理診斷的前提病理學(xué)診斷需要足夠的組織學(xué)樣本，多學(xué)科策略協(xié)助病理學(xué)家獲得組織樣本外科淋巴結(jié)活檢胸腔鏡縱隔鏡EUBS手術(shù)活檢內(nèi)科經(jīng)皮肺穿刺活檢EBUS氣管鏡活檢TBLBEUS2011.8.11行CT引導(dǎo)下肺穿刺：（右肺穿刺）病理示：腺癌TTF-1（+），P63(-)下一步治療：化療？TKI靶向藥物治療？ECOG評分：0-1分；EGFR狀態(tài)不明問題2：臨床分期cT2N2M1,IV期原發(fā)性肺癌的藥物治療藥物治療包括化療和分子靶向藥物治療(EGFR-TKI治療）藥物治療應(yīng)為分線治療：一線、維持、二線、三線實(shí)施化療的關(guān)鍵考慮因素：行為狀態(tài)PS評分≤2，（SCLC：PS≤3）實(shí)施靶向藥物治療的關(guān)鍵因素：分子檢測：EGFR敏感突變晚期NSCLC的藥物治療一線藥物治療：含鉑兩藥方案為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療有條件者，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合抗腫瘤血管藥物010203040Tax326ILCPECOG1594SWOG9509緩解率(%)243230323021172217282524一線含鉑化療方案比較----緩解率諾維本+順鉑泰索帝+順鉑泰索帝+卡鉑紫杉醇+卡鉑紫杉醇+順鉑健擇+順鉑諾維本+順鉑紫杉醇+卡鉑健擇+順鉑泰索帝+順鉑諾維本+順鉑紫杉醇+卡鉑目前有效率RR<50%,

>50%!!!04812Tax326ILCPECOG1594SWOG9509中位生存(月)10.111.39.59.99.87.88.18.17.48.68.1一線含鉑化療方案比較----中位生存時(shí)間（MST）諾維本+順鉑泰索帝+順鉑9.4泰索帝+卡鉑紫杉醇+卡鉑紫杉醇+順鉑健擇+順鉑諾維本+順鉑紫杉醇+卡鉑健擇+順鉑泰索帝+順鉑諾維本+順鉑紫杉醇+卡鉑難于超過12個(gè)月!01020304050Tax326ILCPECOG1594SWOG9509生存(%)414637433731343631363838一線含鉑化療方案比較----1年生存率諾維本+順鉑泰索帝+順鉑紫杉醇+卡鉑紫杉醇+順鉑健擇+順鉑諾維本+順鉑紫杉醇+卡鉑健擇+順鉑泰索帝+順鉑諾維本+順鉑紫杉醇+卡鉑泰索帝+卡鉑難于超過50%!一線含鉑常用化療方案的毒副作用比較

30%70%4%6%0%35%8433順鉑+多西紫杉醇30%30%NA鉑類毒性10%10%80%>1度脫發(fā)5%1%10%3度肌肉關(guān)節(jié)痛9%11%15%3度神經(jīng)毒性0%18%0%4度血小板下降30%25%15%4度粒細(xì)胞降低12155順鉑+諾維本11446順鉑+健擇8894卡鉑+紫杉醇病人數(shù)試驗(yàn)數(shù)泰素/卡鉑

貝伐單抗SandlerA.etal.abstract#LBA4Poc.ASCO2005ECOGTrial(E4599):rhuMabVEGF(Bevacizumab)inAdvancedNSCLC(Non-Squamous)治療選擇符合臨床試驗(yàn)YO25404A入組標(biāo)準(zhǔn)，入組臨床研究：Avastin/安慰劑+紫杉醇+卡鉑治療晚期肺癌（2011.8.18、2011.9.8、2011.9.28、2011.10.20、2011.11.22、2011.12.13）紫杉醇290mgd1ivgttonce卡鉑686mgd1ivgttonceAVASTIN/安慰劑1020mgd1ivgttonce六周期化療后CT評估臨床評估化療療效：PR問題3下一步治療：隨訪？維持化療？維持治療：對一線治療達(dá)到疾病控制(CR+PR+SD)的患者，有條件者可選擇維持治療可選擇藥物為厄洛替尼，培美曲塞，多西他賽，吉西他濱等Maintenancetherapyhasbeenstudiedextensivelyinrecentyears1.Fidias,etal.JCO2009;2.Ciuleanu,etal.Lancet2009

3.Cappuzzo,etal.LancetOncol2010;4.Pérol,etal.ASCO2010

5.Miller,etal.ASCO2009;6.Barlesi,etal.EMCC20117.Takeda,etal.JCO2010;8.Zhang,etal.ASCO2011Bevacizumab+erlotinibvs

bevacizumab+placebo[PFS*]ATLAS5

Immediatevsdelayeddocetaxel[OS]Fidias,

etal.1Pemetrexedvsplacebo[PFS*]JMEN2Alimtavsplacebo[PFS]PARAMOUNT*Primaryendpointmet;§Sequentialgefitinibafter3cyclesofchemotherapy

vscontinuationofplatinumdoubletchemotherapyErlotinibvsplacebo[PFS*&PFSEGFRIHC+*]SATURN3Erlotiniborgemcitabinevsobservation[PFSineacharm*]IFCT

GFPC

05024Gefitinibvsplacebo[PFS*]INFORM8Bevacizumabvsbevacizumab+pemetrexed[PFS*]AVAPERL6ContinuationMaintenanceTrialsStudyYrInductionTherapyMaintenanceTherapyMedianPFSMedianOSMainGrade3/4ToxicitiesBrodowicz2006Gemcitabine1250mg/m2Days1,8+cisplatin

80mg/m2Day1q3wx4Gemcitabine1250mg/m2Days1,8BSC6.6mos5.0mos(P<.001)13.0mos11.0mosMaintenancegem:ANC14.9%,plts1.7%;bloodtransfusion20%gemcitabinevs6.3%BSCBelani2010Gemcitabine1000mg/m2Days1,8+carboplatinAUC5Day1x4Gemcitabine1000mg/m2Days1,8BSC7.4mos7.7mos(P=.575)8.0mos9.3mos(P=.838)ANC15%chemo,2%BSC;plts9%chemo,4%BSC;fatigue:5%chemo,2%BSCPerol2010Gemcitabine1250mg/m2Days1,8+cisplatin

80mg/m2Day1x4Gemcitabine1250mg/m2Days1,8

BSC3.8mos

1.9mos(P<.001)NR

NRAtleast1grade3/4AE:chemotherapy27.9%,observation2.6%Paz-Ares2011Pemetrexed500mg/m2Day1+cisplatin75mg/m2Day1x4Pemetrexed500mg/m2Day1BSC4.1mos2.8mos(P=.00006)NRNRFatigue:4.2%pem,0.6%BSC,anemia:4.5%,0.6%BSC,ANC:3.6%pem,0BSCFidiasP,etal.JClinOncol.2010;28:5116-5123.Paz-AresLG,etal.ASCO2011.CRA7510.27AVAPERL:研究設(shè)計(jì)a

CR,完全緩解;PD,疾病進(jìn)展;PR,部分緩解;q3w,每3周;RECIST,實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn);SD,標(biāo)準(zhǔn)差.a隨機(jī)、開放、III期研究;b貝伐珠單抗劑量=7.5mg/kg;培美曲塞劑量=500mg/m2;順鉑劑量=75mg/m2.RECIST-相關(guān)終點(diǎn)的評價(jià)自誘導(dǎo)前階段起分層因素:性別吸煙狀態(tài)隨機(jī)時(shí)的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗B組:貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗b

+培美曲塞b

+順鉑b根據(jù)RECISTc標(biāo)準(zhǔn)的CR/PR/SD一線誘導(dǎo)4個(gè)周期

q3wRPD持續(xù)維持治療q3w直至PD隨訪28AVAPERL:自誘導(dǎo)階段的PFSa

貝伐珠單抗+培美曲塞 10.2個(gè)月

(81個(gè)事件)

貝伐珠單抗 6.6個(gè)月

(104個(gè)事件)HR,0.50(0.37–0.69);P<.001無進(jìn)展生存期(患者%)時(shí)間(月)

128 126 103 66 25 4 0 125 122 73 38 12 2 01007550250 0 3 6 9 12 15 18處危險(xiǎn)患者

貝伐珠單抗+培美曲塞

貝伐珠單抗a隨機(jī)患者，意向治療人群貝伐珠單抗+培美曲塞持續(xù)維持(n=128)貝伐珠單抗持續(xù)維持(n=125)29AVAPERL:自誘導(dǎo)階段的OSa

總生存(患者%)1007550250 0 3 6 9 12 15 18 21

128 127 120 103 56 20 3 0 125 123 110 96 45 17 2 0時(shí)間(月)貝伐珠單抗+培美曲塞

未達(dá)到

(34個(gè)事件)

貝伐珠單抗 15.7個(gè)月(42個(gè)事件)HR,

0.75(0.47–1.20);P=0.23處危險(xiǎn)患者貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗中位隨訪時(shí)間:11個(gè)月(排除誘導(dǎo)階段為8個(gè)月).總生存分析時(shí)出現(xiàn)了30%的事件a隨機(jī)患者，意向治療人群貝伐珠單抗+培美曲塞持續(xù)維持(n=128)貝伐珠單抗持續(xù)維持(n=125)于2012-1-30至2012-6-1行“AVASTIN/安慰劑1020mg”維持治療6次。六次維持化療后復(fù)查臨床評估化療療效：PDECOG評分：0-1分問題4下一步：？NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜：歐美人群迄今晚期NSCLC患者中開展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究BarlesiF,etal.2013ASCOAbstract8000;GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.首個(gè)評估生物標(biāo)志物配對治療療效的前瞻性臨床研究NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.140例日本肺腺癌370例中國肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%所有初治晚期NSCLC患者

都應(yīng)接受EGFR突變檢測IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略——《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》2013

NCCN指南推薦更新，EGFR檢測更為重要2013NCCN指南與既往不同在于：腺癌/大細(xì)胞癌患者均需要做檢測為I類證據(jù)/不吸煙鱗癌也可以EGFR突變檢測EGFR基因突變檢測影響因素---方法學(xué)因素ME-PCR/SequencingO=產(chǎn)物轉(zhuǎn)移/加入試劑/開管操作qPCR:

Real-time

DetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-

duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/

HRMA/

dHPLCPCR/

RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/

SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%<1%qPCR:

Real-time

Detection~10%EGFR突變帶來的個(gè)體化治療LynchNEJM2004PaezScience2004EGFR基因檢測OPTIMAL：同時(shí)接受EGFR-TKI與化療患者的OSZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030時(shí)間(月)OS僅化療(n=21)：中位11.70個(gè)月僅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67個(gè)月EGFR-TKI聯(lián)合化療(n=94)：中位30.39個(gè)月EGFR-TKI+化療vs.僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKIvs.僅化療：P=0.057Log-rankP值<0.00011Janne,etal.ASCO2010;2Lee,etal.WCLC2009

3Maemondo,etal.NEJM2010;4Mitsudomi,etal.LancetOncol2010

5Rosell,etal.NEJM2009;6Sandler,etal.NEJM2006;7Schiller,etal.NEJM2002BSC

2-5monthsPlatinumsinglet

6-8monthsPlatinumdoublet

8-10months7Bevacizumab+

platinumdoublet

12.3months6EGFRTKIinEGFRActmutation-positivedisease

>24months1–5

SurvivalTime(months)Overallsurvival

01224EGFR突變非鱗癌非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI靶向治療療效卓越突變率17%TKI二線療效優(yōu)于化療是基于突變率的增高ScagliottiG,etal.TheOncologists2009;14:253-263;ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132;Roche,dataonfile;PI:WuYi-Long,Dateonfile;DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28:744-52;RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67EGFR突變率與PFS值突變率100%7.4月隨著突變率的增加，TKI在二線治療優(yōu)勢越加明顯突變率近50%2.4月13.0月PFS(月)口服方便給藥不需要預(yù)處理和后續(xù)處理更好的良好耐受性生活質(zhì)量的明顯改善EGFR高突變患者二線使用TKI與二線使用化療相比其他方面的獲益遂于2012年7月起開始：口服吉菲替尼250mgQD治療口服吉菲替尼1月后復(fù)查CT2014-2-24CT：右下肺癌伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，對比前片右下肺病灶增大，余大致相仿。2013年7月2014年2月PD問題5下一步治療：繼續(xù)靶向治療？二線化療？

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsMalignancy生存期延長-最重要的指標(biāo)

OS,1YS,etc治療毒性反應(yīng)輕

生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長DCRTreatment評價(jià)二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長，毒性低，生活質(zhì)量好晚期NSCLC二線治療療效考量Optionsfollowingfirst-linetherapyFirst-linetherapyMaintenanceandsecond-linetherapyPrimaryobjectiveIncreaseOSSecondaryobjectivesPreventsymptomdeteriorationMaintainperformancestatustoallowfurthertherapyFirst-lineplatinumdoublet

±bevacizumabCR/PRorSDPDSecondlinePDSecondlinePDSecondlineMaintenanceBreak晚期NSCLC二線治療概覽臨床研究入組人數(shù)研究分組mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西他賽75mg/m2vs.多西他賽100mg/m2vs.長春瑞濱/異環(huán)磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(w)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571培美曲賽vs.多西他賽2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西他賽2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰劑+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰劑2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.晚期NSCLC二線治療：TAX317TAX320薈萃分析多西他賽75mg/m2多西他賽100mg/m2BSC多西他賽75mg/m2多西他賽100mg/m2長春瑞濱/異環(huán)磷酰胺多西他賽每3周多西他賽每周患者數(shù)5548100121121118433432ORR(%)5.56.3-6.710.80.88.16.7中位緩解持續(xù)時(shí)間26.1周23.9周-9.1個(gè)月7.5個(gè)月5.9個(gè)月--中位生存7.5個(gè)月5.9個(gè)月4.6個(gè)月5.7個(gè)月5.5個(gè)月5.6個(gè)月27.4周26.1周1年生存率(%)37191932211924.827.0CaponiS,etal.ClinicalLungCancer2010;11(5):320-327.多西他賽最早奠定晚期NSCLC二線治療地位JMEI研究：奠定了培美曲賽二線治療NSCLC的地位HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589-1597.研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)對照的III期研究分層因素ECOGPS疾病分期既往化療方案數(shù)對既往化療最佳療效末次化療時(shí)間既往是否用過含鉑方案既往是否用過紫杉類高半胱氨酸水平研究中心主要終點(diǎn)OS隨機(jī)1:1(N=571)培美曲賽500mg/m2

每3周(n=283)多西他賽75mg/m2

每3周(n=288)PDIIIB/IV期NSCLCECOGPS0-2既往接受一次針對

晚期疾病的化療同時(shí)補(bǔ)充給予維生素B12，葉酸及地塞米松同時(shí)補(bǔ)充給予地塞米松次要終點(diǎn)：毒性；ORR；PFS；TTP；TTF；至緩解時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間；生活質(zhì)量評估晚期NSCLC二線治療：培美曲賽[非鱗癌亞組]

培美曲賽較多西他賽顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22%ScagliottiG,etal.Oncologist2009;14:253-263.HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.0475培美曲賽(n=205)多西他賽(n=194)時(shí)間(月)生存概率0.01.00.80.60.40.29.38.0死亡風(fēng)險(xiǎn)22%0612182430晚期NSCLC二線治療：培美曲賽[總體人群]

培美曲賽與多西他賽相比顯著延長3倍無毒生存期PujolJL,etal.JThoracOncol2007;2:397-401.1.000.750.500.250.0002468101214161820生存時(shí)間(月)培美曲賽(n=265)多西他賽(n=276)HR=0.6095%CI=0.50-0.72P<0.0011.20.4無毒生存概率晚期NSCLC二線治療：培美曲賽3-4級血液學(xué)毒性：培美曲賽顯著低于多西他賽患者(%)3-4級中性粒細(xì)胞減少3-4級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少3-4級中性粒細(xì)胞減少伴感染P<0.001P<0.001P=0.004HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589-1597.晚期NSCLC二線治療：培美曲賽晚期NSCLC二線治療的優(yōu)化——組織學(xué)類型JMEI研究非鱗癌患者：培美曲賽組的OS顯著優(yōu)于多西他賽組NSCLC組織學(xué)分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌N=205N=194mOS(月)9.38.0校正的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校正的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328治療選擇：患者停止服用吉菲替尼，行培美曲賽+鉑類化療4周期（2014-3-4、2014-3-25、2014-4-15、2014-5-6）培美曲賽0.8gd1ivg