頭孢他啶的臨床應用價值

1頭孢他啶在細菌性感染治療中的

地位及作用2OUTLINE革蘭陰性桿菌對頭孢他啶的敏感性及其變遷對腸桿菌科細菌的抗菌活性對糖非發(fā)酵菌的抗菌活性及其變遷頭孢他啶的藥動學特性頭孢他啶在感染病治療中的作用及地位抗菌藥物的不良反應比較大腸埃希菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率抗菌藥物耐藥率產ESBL(6015株)非產ESBL(4530株)產ESBL(6015株)非產ESBL(4530株)阿米卡星8.12.8頭孢哌酮/舒巴坦12.12.6慶大霉素58.234.3頭孢西丁15.66.7哌拉西林96.945.7亞胺培南1.01.2哌拉西林/他唑巴坦6.93.1美羅培南1.31.2頭孢唑林9930厄他培南3.01.7頭孢呋辛9720環(huán)丙沙星70.839.0頭孢噻肟9816復方磺胺甲噁唑75.257.1頭孢他啶497.5磷霉素9.63.9頭孢吡肟416CHINET2011

頭孢他啶對非產ESBL腸桿菌科細菌具良好抗菌活性克雷伯菌屬的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率抗菌藥物耐藥率產ESBL(2668株)非產ESBL(3711株)產ESBL(2668株)非產ESBL(3711株)阿米卡星18.48.7頭孢哌酮/舒巴坦23.211.4慶大霉素58.217.1頭孢西丁32.110.5哌拉西林96.727.4亞胺培南9.39.9哌拉西林/他唑巴坦22.412.4美羅培南10.99.1頭孢唑林98.224厄他培南10.711.5頭孢呋辛94.921環(huán)丙沙星42.917.3頭孢噻肟96.419復方磺胺甲噁唑72.829.9頭孢他啶65.315磷霉素11.211.5頭孢吡肟43.413CHINET2011

頭孢他啶對非產ESBL腸桿菌科細菌具良好抗菌活性奇異變形桿菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥率抗菌藥物耐藥率產ESBL(147株)非產ESBL(480株)產ESBL(147株)非產ESBL(480株)阿米卡星23.53.6頭孢哌酮/舒巴坦2.80.6慶大霉素66.417.4頭孢西丁13.23.5哌拉西林74.713.4亞胺培南6.95.1哌拉西林/他唑巴坦2.10.4美羅培南0.00.9頭孢唑林9634厄他培南2.60.0頭孢呋辛9018環(huán)丙沙星71.221.4頭孢噻肟9314復方磺胺甲噁唑92.144.4頭孢他啶235磷霉素66.713.4頭孢吡肟235CHINET2011

頭孢他啶對非產ESBL腸桿菌科細菌具良好抗菌活性62010年CLSI對腸桿菌科細菌對頭孢菌素及氨曲南的折點進行修訂，并取消ESBL確認試驗AgentSuscIntResCZ≤12≥4CTX≤12≥4FEP≤816≥32CRO≤12≥4CAZ≤48≥16ATM≤48≥16Old(M100-S19)

Revised(M100-S20)

AgentSuscIntResCZ≤816≥32CTX≤816-32≥64FEP≤816≥32CRO≤816-32≥64CAZ≤816≥32ATM≤816≥32按CLSI新折點判定，產ESBL大腸埃希菌及奇異變形桿菌中較大比例對頭孢他啶敏感，臨床意義？WangP,JCM2011;49:3127這些菌株對頭孢唑啉、頭孢呋辛及頭孢噻肟均100％耐藥8我國產ESBL細菌的主要基因型為CTX-M型ESBLs基因分布CTX-M:98%SHV:0CTX-M+SHV:01.CTX-M:97%2.SHV:03.CTX-M+SHV:0大腸埃希菌1.CTX-M:65%2.SHV:4%3.CTX-M+SHV:21%肺炎克雷伯菌奇異變形桿菌WangP,JCM2011;49:31279我國醫(yī)院感染ESBLs產酶株的分子流行病學研究表明，CTX-M型酶是最為常見的基因型，甚至某些地區(qū)CTX-M-1組型ESBLs的檢出率已經超過TEM和SHV型ESBLs。國內北京流行CTX-M-14、22、24、SHV-2、12［6］。上海以CTX-M-3為主［7］，浙江以CTX-M-22、24為主［8］

廣州發(fā)現(xiàn)CTX-M-9、13、14［9］10CTX-M型ESBL的特點對頭孢噻肟、頭孢曲松的水解能力很強對頭孢他啶水解能力弱對頭孢吡肟有一定的水解能力11CTX-M酶對窄譜頭孢菌素水解活性最高，而水解青霉素類的活性不及TEM和SHV。該類酶對頭孢噻肟的耐藥程度遠遠高于頭孢他啶，通常情況下對頭孢噻肟的耐藥高于頭孢他啶至少35倍。對頭孢他啶酶活性弱是多數(shù)CTX-M酶區(qū)別于TEM、SHV頭孢菌素酶的標志。此外，CTX-M酶表現(xiàn)出對頭孢吡肟、頭孢匹羅高度的水解活性，對7-a-甲氧基頭孢菌素類（頭孢西?。┖吞记嗝赶╊悾▉啺放嗄?、美羅培南）無水解活性12TEM、SHV型ESBL的特點只是含有SHV的ESBLs，對頭孢他啶高耐藥只是含有TEM的ESBLs,對頭孢他啶耐藥少許多13頭孢菌素類單藥治療42例產ESBLs大腸埃希菌、肺克菌血癥的臨床預后(μg/ml)Patersonetal.JClinMicro,2001,39:2206;Kimetal.AAC,2002,46:1481;Wong-Beringeretal.ClinInfectDis,2002,34:135;Kangetal.2004,AAC,48:4574;Bhavanietal,44thICAAC,K-1588,2004MIC<=1μg/mlMIC2μg/mlMIC4μg/mlMIC8μg/ml成功13(81%)4(67%)3(27%)1(11%)失敗3(19%)2(33%)8(73%)8(89%)頭孢菌素類治療產ESBL細菌感染的療效與其MIC值相關14Outcomeofcefoperazone/sulbactam,ceftazidimeandimipenemintreatmentofbacteremiaduetoCTX-M-typeESBL-producingE.coliprospectivecontrolledclinicalstudyinBeijing22consecutivecasesofbacteremiaduetoESBL-producingE.coliwithaceftazidime-inhibitionzone≥18mm(MIC≤8μg/ml)

CaoB.DiagMicrobiolInfectDis2006;56:351TherapySuccessratio(%)Cefoperazone/sulbactam71.4%(5/7)*Ceftazidime85.7%(6/7)*Imipenem87.5%(7/8)**P=0.637頭孢他啶可用于體外藥敏試驗敏感的輕中度產ESBL細菌的感染？156012株銅綠假單胞菌耐藥率（%）CHINET201116Relativelystableantimicrobialresistance

inP.aeruginosainShanghaiinrecent11years17不動桿菌屬的耐藥率

(A.baumannii87%~90%)CHINET2009-201118Increasingtrendsofantimicrobialresistance

amongA.baumanniistrainsinShanghaiinrecent12years4%50%19OUTLINE革蘭陰性桿菌對頭孢他啶的敏感性及其變遷對腸桿菌科細菌的抗菌活性對糖非發(fā)酵菌的抗菌活性及其變遷頭孢他啶的藥動學特性頭孢他啶在感染病治療中的作用及地位抗菌藥物的不良反應比較20頭孢他啶的藥動學特性0.5g、1.0g和2.0g頭孢他啶靜脈滴注后，平均血藥峰濃度分別為42mg/L、69mg/L和170mg/L消除半衰期為1.9h，在健康老年人中的消除半衰期可延長至2.4h血清蛋白結合率為10%～17%主要以原形經腎小球濾過排出，24h內排出給藥量的80%～90%，腎功能不全患者，消除半衰期延長肝功能不全對本品的藥代動力學無影響，肝功能不全患者不需減量應用輕度腎功能損害者，不需劑量調整；中度或嚴重腎功能損害時，須調整藥物劑量頭孢他啶血藥濃度高

容易達到T>MIC40-50％的要求1.頭孢他啶國外產品說明書2.李家泰等.中華檢驗醫(yī)學雜志2005;1:19-293.張小江等.中華醫(yī)院感染學雜志2004;14(10):1179-11824.汪復.抗感染治療學2004血漿中濃度(mcg/ml)20406080100(h)0510150.51248120140對大腸埃希桿菌2MIC90值：2mg/L對肺炎克雷伯菌2和銅綠假單胞菌3的MIC90值：8mg/LIV0.5gIV1gIV2g致病菌MIC90值134275512960392311322542126頭孢他啶是時間依賴性抗菌藥物，T>MIC是預測時間依賴性抗菌藥物治療有效的關鍵PK/PD參數(shù)，當頭孢他啶體內濃度超過MIC的時間達給藥間期的40-50%時，預期可達85%以上的臨床療效22頭孢他啶藥物組織濃度組織或體液劑量/途徑組織或體液濃度(mg/L)肺組織1giv16.3支氣管1giv4.8痰液40-115mg/kgiv3.3腹膜液1-2giv48.3淋巴液1giv24.4骨2giv31.1膽汁(膽管內)1giv28-32ChristropherPetal.Drugs.1995;49(4):577-617.頭孢他啶在呼吸道等組織中，可達到較高的藥物濃度23OUTLINE革蘭陰性桿菌對頭孢他啶的敏感性及其變遷對腸桿菌科細菌的抗菌活性對糖非發(fā)酵菌的抗菌活性及其變遷頭孢他啶的藥動學特性頭孢他啶在感染病治療中的作用及地位呼吸道感染腦膜炎粒缺發(fā)熱ICU感染抗菌藥物的不良反應比較24亞洲各地醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎(HAP/VAP)的病原菌組成致病菌印度中國韓國泰國臺灣假單胞菌屬20%18%23%17.8%21%鮑曼不動桿菌38%16%9%28.2%20%MRSA5%16%23%7.6%18%肺炎克雷伯菌23%14%11%7.7%9%大腸埃希菌6%2.8%3.6%其他腸桿菌科8%8%3.2%嗜麥芽窄食單胞菌3.4%AmJInfectControl2008;36:S93-100糖非發(fā)酵菌腸桿菌科細菌199820002004200520062007200820092010年菲律賓微生物學和感染性病學會推薦頭孢他啶治療高危CAP*患者美國胸科協(xié)會/美國感染病協(xié)會院內獲得性肺炎指南推薦頭孢他啶經驗性治療晚發(fā)HAP*中華醫(yī)學會呼吸病學分會社區(qū)獲得性肺炎診斷治療指南推薦頭孢他啶聯(lián)合用藥治療需入住ICU且有銅綠假單胞菌感染危險因素患者英國微生物化療學會指南推薦頭孢他啶治療有銅綠假單胞菌感染因素的HAP患者中華醫(yī)學會慢性阻塞性肺疾病診治指南推薦頭孢他啶治療有銅綠假單胞菌感染危險因素的COPD*患者桑德福《熱病》39版、40版均推薦頭孢他啶聯(lián)合用藥治療需入住ICU的CAP*患者*HAP：院內獲得性肺炎；CAP：社區(qū)獲得性肺炎；COPD：慢性阻塞性肺病新加坡衛(wèi)生部，全國醫(yī)學研究理事會推薦推薦頭孢他啶聯(lián)合用藥治療需入住ICU的CAP*患者美國醫(yī)院共識報告推薦頭孢他啶聯(lián)合用藥治療伴有肺部基礎疾病及需入住ICU的CAP*患者1.美國2005《醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》.中國感染與化療雜志.2006;6(6):420-423.2.中華結核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655.3.中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.中華結核和呼吸雜志;2007.4.MastertonRG,etal.JAntimicrobChemother.2008;62:5-34；5.BoskerGetal.ClinicalPanelMembers2004;5:1-45.6.FileJrTMetal.Drugs2003;63:181-205.7.ReportoftheTaskForceonCommunity-acquiredPneumonia1998PPGG-ID.9.桑德?！稛岵　?9、40版各類指南推薦頭孢他啶作為下呼吸道感染的經驗用藥26遲發(fā)性或具多重耐藥感染危險因素患者

醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎：

ATS/IDSA推薦的經驗治療方案asbelowAmJRespirCritCareMed2005;171:388-41627遲發(fā)性或具多重耐藥感染危險因素患者

醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎：

ATS/IDSA推薦的抗菌藥物給藥方案AmJRespirCritCareMed2005;171:388-41628例銅綠假單胞菌感染男，65歲反復咳嗽、咳痰15年，加重3天入院，發(fā)熱38-39℃，每天痰量200ml，晨起痰液呈黃綠色檢體：兩肺聞大量濕啰音胸部CT示支氣管擴張伴感染，血WBC13.5×109/L，P79％近3年多次痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌診斷：支擴伴感染治療：頭孢他啶2givgttq8h＋阿米卡星0.6ivgttqd，用藥后第3日痰量減少，用藥2w每天咳痰5口左右，色白，出院29例銅綠假單胞菌感染討論支氣管擴張病史長者，感染病原菌多為銅綠假單胞菌，且不能清除抗菌治療指證：急性感染發(fā)作，痰量大量增多，變黃或黃綠色，具發(fā)熱、乏力等全身表現(xiàn)者抗菌治療原則：劑量足，如頭孢他啶6g/d療程長聯(lián)合用藥β-內酰胺藥物+氨基糖苷類：協(xié)同，后者不良反應大β-內酰胺藥物+環(huán)丙沙星：無協(xié)同，喹諾酮類的組織濃度高，抑制生物膜，為唯一的抗銅綠假單胞菌的口服抗菌藥30銅綠假單胞菌肺部感染的抗菌藥物比較青霉素類：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林敏感菌可選用，有一定耐藥性頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟耐藥性及不良反應低酶抑制劑合劑：哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦替卡西林-克拉維酸用于多重耐藥菌感染碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南用于重癥、多重耐藥菌感染氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星（IV）、左氧氟沙星（PO）用于重癥感染的聯(lián)合治療，口服用于輕癥感染或序貫用藥氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素用于聯(lián)合治療，具耳腎毒性、組織濃度低革蘭陰性菌占50.2%，包括肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌等醫(yī)院獲得性細菌性腦膜炎的常見致病菌李光輝,朱德妹.中華醫(yī)院感染學雜志2007;17(10):1278－1281.常見致病菌檢出率(%)對上海地區(qū)部分醫(yī)院1995年1月-2004年12分離出的428株致病菌進行監(jiān)測研究。32IDSA指南推薦頭孢他啶可經驗性用于治療

不同年齡和易感因素的細菌性（GNB）腦膜炎易感因素致病菌推薦抗菌治療年齡<1個月無乳鏈球菌、大腸桿菌、單核細胞增多性李斯德軍、克雷伯菌屬氨芐西林聯(lián)合頭孢噻肟；氨芐西林聯(lián)合氨基糖苷類1~23個月肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、無乳鏈球菌、嗜血流感桿菌、大腸桿菌萬古霉素聯(lián)合三代頭孢2~50歲腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌萬古霉素聯(lián)合三代頭孢>50歲肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、單核細菌增多性李斯德菌、需氧革蘭陰性菌萬古霉素聯(lián)合氨芐西林聯(lián)合三代頭孢腦部外傷

顱骨基底部骨折肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、A組β-溶血性鏈球菌萬古霉素+三代頭孢菌素

開放性性外傷金葡菌、凝血陰性葡萄球菌(如表皮葡萄球菌)、需氧革蘭陰性桿菌(包括銅綠假單胞菌)萬古霉素+頭孢吡肟、萬古霉素+頭孢他啶、萬古霉素+美羅培南神經外科術后需氧革蘭陰性桿菌(包括銅綠假單胞菌)、金葡菌、凝血陰性葡萄球菌(如表皮葡萄球菌)萬古霉素+頭孢吡肟、萬古霉素+頭孢他啶、萬古霉素+美羅培南腦脊液分流術凝血陰性葡萄球菌(如表皮葡萄球菌)、金葡菌、需氧革蘭陰性桿菌(包括銅綠假單胞菌)、痤瘡丙酸桿菌萬古霉素+頭孢吡肟、萬古霉素+頭孢他啶、萬古霉素+美羅培南AllanR.Tunkel.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:1267–8433粒缺感染患者的常見細菌FreifeldAG,ClinInfectDis2011;52:e56-9335感染已成為免疫力低下患者的一個首要問題1，2感染是癌癥患者最常見的合并癥和主要死亡原因。60%～75%的白血病病人或淋巴瘤患者和40%～50%的實體瘤患者死亡原因是感染。病人血中粒細胞數(shù)低于500/mm3者，感染的危險明顯增高?；加芯G膿桿菌膿毒癥中性粒細胞低下的病人能在48小時內死亡。參考文獻：

1.

湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學.上海：上海醫(yī)科大學出版社出版.第一版.2003：438-444.2.

SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.36綠膿桿菌是引起免疫力低下患者的主要致病菌之一1，2目前引起腫瘤病人感染的主要病原菌是革蘭陰性細菌，特別是大腸桿菌、綠膿桿菌和克雷白桿菌，約占所有病原微生物的60%～80%。在ICU病房中，綠膿桿菌的發(fā)生率可達29%，而患有敗血癥新生兒中達25%。參考文獻：

1.

湯釗猷主編，現(xiàn)代腫瘤學.上海：上海醫(yī)科大學出版社出版.第一版.2003：438-444.2.

SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.37IDSA2002年粒缺指南的經驗治療方案

CID2002;34:730-5138中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的初始經驗性治療流程圖4

發(fā)熱(體溫≥38.3℃)+粒細胞減少(<500/mm3)低危險度口服用藥靜脈用藥不需萬古霉素需萬古霉素高危險度環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸(僅限成人)單藥治療+萬古霉素復達欣?頭孢匹肟或碳青霉烯類復達欣?頭孢匹肟抗綠膿青霉素或碳青霉烯類+氨基糖苷類復達欣?頭孢匹肟或碳青霉烯類3-5天后再評價參考文獻：

4.

HughesWT,ArmstrongD,BodeyGPetal.2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer.ClinicalInfectiousDisease2002;34:730-51.

Figure1.Algorithmforinitialmanagementoffebrileneutropenicpatients.Seetables3and4forratingsystemforpatientsatlowrisk.Carbapenem,imipenemormeropenem.聯(lián)合治療39IDSA2010年粒缺指南的經驗治療方案FreifeldAG,ClinInfectDis2011;52:e56-9340頭孢他啶在ICU感染患者中的應用ICU感染的特點革蘭陰性菌感染多，醫(yī)院感染多，耐藥性高基礎疾病多，臟器功能損害多頭孢他啶的優(yōu)勢：對革蘭陰性菌包括銅綠假單胞菌，具良好抗菌活性不良反應低，對正常菌群影響小，對臟器功能損害小頭孢他啶在ICU的應用中度革蘭陰性菌感染的經驗或病原治療明確病原并顯示敏感病原菌所致的重度感染41例繼發(fā)真菌感染女，75歲COPD史17年，咳嗽、咳痰加重伴發(fā)熱3天入院糖尿病史20年，腦梗塞病史6年近半年反復咳嗽、咳痰，反復使用抗菌藥口服或靜滴，每次療程5～7天檢體：兩肺聞干、濕啰音血WBC11.9×109/L，P79％診斷：COPD伴細菌感染痰培養(yǎng)2次，大腸埃希菌42例繼發(fā)真菌感染入院后，以阿莫西林/克拉維酸2.4ivgttq12h，用藥后第3天體溫降至正常，第10天體溫又上升，37.5～38℃，氣促癥狀加重復查痰培養(yǎng)大腸埃希菌消失，白色念珠菌生長臨床考慮：1.繼發(fā)真菌感染？2.藥物熱？（后基本排除：無皮疹、WBC不低、嗜酸性粒細胞正常）改用藥方案：氟康唑0.4ivgttqd+頭孢他啶2.0ivgttq12h停阿莫西林/克拉維酸治療反應：2天后體溫正常，氣促逐漸緩解43例繼發(fā)真菌感染討論真菌感染的診斷危險因素：結構性肺病COPD史17年近半年反復使用抗菌藥糖尿病史，腦梗塞病史臨床表現(xiàn)：體溫降至正常后又上升，氣促加重痰培養(yǎng)白念珠菌生長（作為參考）抗菌藥改為頭孢他啶的理由：大腸埃希菌對其敏感（療程已較長，或可停用抗菌藥）降低對人體正常菌群的影響44OUTLINE革蘭陰性桿菌對頭孢他啶的敏感性及其變遷對腸桿菌科細菌的抗菌活性對糖非發(fā)酵菌的抗菌活性及其變遷頭孢他啶的藥動學特性頭孢他啶在感染病治療中的作用及地位抗菌藥物的不良反應比較美國FDA妊娠期抗菌藥應用的危險度分類B類：青霉素類、青霉素＋β內酰胺酶抑制劑合劑頭孢菌素類氨曲南、美羅培南、厄他培南克林霉素、達托霉素、磷霉素紅霉素、阿奇霉素甲硝唑、呋喃妥因C類：亞胺培南環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星多粘菌素E、氯霉素萬古霉素、利奈唑胺克拉霉素、SMZco替硝唑D類：四環(huán)素、替加環(huán)素氨基糖苷類A類：孕婦體內研究提示無危險B類：動物實驗無危險，人體試驗不充分，或動物有毒性但人體研究無毒性C類：動物研究有毒性，人體研究不充分，用藥可能利多弊少D類：有危害人體證據(jù)，但可能還是益處多主要類別抗菌藥物的不良反應比較抗菌藥類別毒性反應過敏反應對正常菌群影響肝臟腎臟血液神經精神胃腸道β內酰胺類青霉素類±+±±±++++頭孢菌素類±-~+±±±±±~+碳青霉烯類±±±±~+±±+酶抑制劑合劑±±±±~+±±~++++喹諾酮類±~+++±~+++++大環(huán)內酯類+~++-±±++±±四環(huán)素類++-±±+++±±糖肽類±++±+±+-氨基糖苷類-+++±++±--47各代頭孢菌素特點比較G+菌G-菌綠膿腎毒性酶穩(wěn)定一代+++++—+++二代++++—+++三代+++++++/+—+++四代++