體外診斷試劑臨床實驗方案設(shè)計考慮要點(實戰(zhàn)工作經(jīng)驗總結(jié))

體外診斷試劑臨床試驗介紹廖德芳2019年5月

臨床試驗開展的條件1)第二類、第三類體外診斷試劑（校準(zhǔn)品、質(zhì)控品除外）

首次注冊2)注冊變更a)變更檢測條件b)新增樣本類型c)陽性判斷值或參考區(qū)間d)增加臨床適用癥e)主要原材料供應(yīng)商變更首次注冊臨床試驗的管理根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》“第三章產(chǎn)品的分類與命名”確定產(chǎn)品的分類。

臨床試驗管理類別：a.免于臨床（見《免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》）要求至少對100例樣本進(jìn)行臨床評價，要求樣本溯源至醫(yī)院LIS系統(tǒng)。

b.臨床備案（非免臨床的二類產(chǎn)品以及低風(fēng)險三類產(chǎn)品）

要求二類產(chǎn)品至少在2家有資質(zhì)的醫(yī)院做臨床試驗、三類產(chǎn)品至少在3家有資質(zhì)的醫(yī)院做臨床試驗。c.臨床審批（高風(fēng)險三類產(chǎn)品）

樣本量一般要求：《臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定三類產(chǎn)品至少1000例，二類產(chǎn)品至少200例，其中非免臨床項目陽性率30%以上，免臨床項目陽性率50%以上，對于某些罕見病例，可以提前申請減少陽性率。新《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》發(fā)布后，臨床機構(gòu)數(shù)量和樣本數(shù)量按要求確定。

注冊變更臨床試驗的管理根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定：1.對照試劑的選擇原則

根據(jù)變更情況可能對產(chǎn)品性能帶來的影響，采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對比試驗（適用于對于變更前后性能發(fā)生很大變化或增加臨床適用證等情形），證明變更后產(chǎn)品與對比試驗產(chǎn)品等效。2.樣本量的要求a)新增樣本類型b)變更檢測條件c)陽性判斷值或參考區(qū)間d)增加臨床適用癥e)主要原材料供應(yīng)商變更

1)至少2家(含2家)臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗2)第三類產(chǎn)品：總樣本數(shù)至少為200例；第二類產(chǎn)品：總樣本數(shù)至少為100例。酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)新《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》發(fā)布后，臨床機構(gòu)數(shù)量和樣本數(shù)量按要求確定。臨床試驗流程1.臨床試驗前準(zhǔn)備2.倫理審查3.簽訂臨床協(xié)議4.臨床試驗審批與備案5.臨床試驗啟動會6.臨床試驗7.臨床統(tǒng)計臨床試驗前準(zhǔn)備1.注冊檢測

獲得型式檢驗報告，IVD的型式檢驗報告無有效期。2.對比方法的選擇

《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定：1）新研制體外診斷試劑的對比方法對于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當(dāng)?shù)氖茉囌?，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較。“金標(biāo)準(zhǔn)”是指在現(xiàn)有條件下，公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。

2）

“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品的對照選擇a)已上市的臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好同類產(chǎn)品；

b)具有可比性的產(chǎn)品：方法學(xué)、預(yù)期用途、性能指標(biāo)（性能應(yīng)優(yōu)于或近似于試驗產(chǎn)品）、校準(zhǔn)品溯源、推薦的陽性判斷值/參考區(qū)間、樣本類型等

。

c)檢測原理一致臨床試驗前準(zhǔn)備2.對比方法的選擇

《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定：1）新研制體外診斷試劑的對比方法對于新研制體外診斷試劑而言，選擇適當(dāng)?shù)氖茉囌?，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較?！敖饦?biāo)準(zhǔn)”是指在現(xiàn)有條件下，公認(rèn)的、可靠的、權(quán)威的診斷方法。

2）

“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品的對照選擇a)已上市的臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好同類產(chǎn)品；

b)具有可比性的產(chǎn)品：方法學(xué)、預(yù)期用途、性能指標(biāo)（性能應(yīng)優(yōu)于或近似于試驗產(chǎn)品）、校準(zhǔn)品溯源、推薦的陽性判斷值/參考區(qū)間、樣本類型等

。

c)檢測原理一致臨床試驗前準(zhǔn)備

3.臨床機構(gòu)的選擇

a.資質(zhì)要求

2019年1月1日起醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）臨床試驗申辦者應(yīng)當(dāng)選取已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)。（網(wǎng)址：/CTMDS/apps/pub/ylqxPublic.jsp

）b.試驗需求

考慮配套儀器、對照試劑、樣本量等是否滿足試驗需求。c.研究者資質(zhì)

負(fù)責(zé)臨床試驗的研究者應(yīng)當(dāng)在該臨床試驗機構(gòu)中具有副高以上相關(guān)專業(yè)技術(shù)職稱和資質(zhì)。d.確定牽頭單位（新體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則發(fā)布后實行）臨床試驗前準(zhǔn)備4.編寫臨床方案

1）臨床方案編寫要求

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》撰寫臨床方案，一般情況下，臨床試驗方案、不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。注意：方案要考慮全面，確保臨床試驗過程要與方案一致！2）臨床方案的批準(zhǔn)

新《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》發(fā)布后要求臨床方案和更改均應(yīng)經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)。臨床試驗前準(zhǔn)備4.編寫臨床方案

3）臨床方案需考慮的因素a.樣本濃度分布覆蓋線性范圍，且均有分布，高值樣本（≥線性上限*90%）至少3例。注：如果收不到高值樣本也不可以添加純物質(zhì)，可以等待或者去其他醫(yī)院收集（但按照方案制定的保存及運輸方式轉(zhuǎn)交臨床試驗授權(quán)樣本管理人員進(jìn)行編盲，入組）。b.樣本數(shù)量*單一樣本類型的樣本數(shù)量要求見前述內(nèi)容。*若涉及多種可比性樣本類型（血清、血漿、全血）、其中一種樣本數(shù)量滿足單一樣本數(shù)量要求，其他樣本（要求為同一病人同位置采集的血制備的樣本類型）滿足第三類產(chǎn)品至少200例，第二類產(chǎn)品至少100例，并至少在2家醫(yī)院做臨床試驗。

*

若涉及多種非可比性樣本類型（如血、尿液），則各種類型的樣本均要按單獨臨床試驗計算樣本量。

*不得使用重復(fù)樣本來充數(shù)，如需要使用重復(fù)樣本，需要在臨床試驗方案中進(jìn)行規(guī)定，樣本重復(fù)使用留有記錄，并在總結(jié)報告中對重復(fù)使用進(jìn)行說明

。

臨床試驗前準(zhǔn)備4.編寫臨床方案

3）臨床方案需考慮的因素c.樣本類型*包含說明書所述的所有干擾樣本類型（應(yīng)為含有干擾物質(zhì)的樣本），各種樣本數(shù)量沒有明確規(guī)定，一般2-3例。*參考值在不同年齡、性別人群有不同區(qū)間時，在納入病例時，應(yīng)考慮不同年齡段、性別人群的差異*要選擇和試劑說明書相關(guān)的疾病病例。*若不同凝劑類型對性能不產(chǎn)生影響，則可以只需要選擇任意一種抗凝劑。*盡可能使用前瞻性樣本（即新鮮樣本），可使用部分回顧性樣本（即說明書規(guī)定條件下保存的樣本），但在臨床方案中說明使用回顧性樣本的理由，目前僅包括罕見病例。

臨床試驗前準(zhǔn)備4.編寫臨床方案

3）臨床方案需考慮的因素d.樣本保存條件與檢測時間樣本要在說明書規(guī)定的樣本保存條件下存儲，在說明書規(guī)定的保存時間內(nèi)完成檢測。

e.樣本的溯源樣本要能溯源至醫(yī)院的LIS系統(tǒng)

，至少包含病人ID，診斷信息（如果試劑參考值涉

及男女或年齡的要包含這些信息）。f.病例的分組《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》受試者應(yīng)包括兩組：一組是用“金標(biāo)準(zhǔn)”確定為有某病的病例組，另一組是經(jīng)“金標(biāo)準(zhǔn)”確定或有臨床證據(jù)證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應(yīng)包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同性別、不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應(yīng)包括確定無該病的患者，及易與本病相混淆疾病的病例。

倫理審查1.倫理審查申請

《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，臨床試驗前，申辦者應(yīng)當(dāng)通過研究者和臨床試驗機構(gòu)的醫(yī)療器械臨床試驗管理部門向倫理委員提交下列文件：（一）臨床試驗方案；（二）研究者手冊；（三）知情同意書文本和其他任何提供給受試者的書面材料；（四）招募受試者和向其宣傳的程序性文件；（五）病例報告表文本；

（六）自檢報告和產(chǎn)品注冊檢驗報告；（七）研究者簡歷、專業(yè)特長、能力、接受培訓(xùn)和其他能夠證明其資格的文件；（八）臨床試驗機構(gòu)的設(shè)施和條件能夠滿足試驗的綜述；（九）試驗用醫(yī)療器械的研制符合適用的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的聲明；（十）與倫理審查相關(guān)的其他文件。注：各申請資料的模板見《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》

2016年第58號。倫理審查2.倫理審查要求1）培訓(xùn)

倫理委員會委員應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)（由企業(yè)培訓(xùn)產(chǎn)品臨床意義、原理等信息），應(yīng)保留培訓(xùn)記錄。2）記錄倫理審查過程中要保留以下原始記錄：審查材料、審查表格、簽到表、表決票、會議記錄、審查批件、評審記錄（不能光有簽字沒有內(nèi)容）。3.出具倫理批件

倫理批件應(yīng)明確臨床方案的版本號和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗信息與實際臨床情況的一致性。簽訂臨床協(xié)議

倫理審查通過后，與醫(yī)院簽訂臨床協(xié)議，規(guī)定試驗時間、樣本費用、試驗費用、臨床檔案保存費用、倫理審查費用等。臨床試驗審批與備案1.臨床審批

《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定列入需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄的，還應(yīng)當(dāng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)。

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第三十條醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實施；逾期未實施的，原批準(zhǔn)文件自行廢止，仍需進(jìn)行臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)重新申請。臨床試驗審批與備案2.臨床備案

根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的規(guī)定，開展醫(yī)療器械臨床試驗應(yīng)當(dāng)備案。國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告要求規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗的申辦者應(yīng)當(dāng)在試驗項目經(jīng)倫理審查通過并與臨床試驗機構(gòu)簽訂協(xié)議或合同后，填寫《醫(yī)療器械臨床試驗備案表》2份，連同一下材料到省級食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行備案：申辦者或代理人營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件倫理委員會意見復(fù)印件申辦者與臨床試驗機構(gòu)實施臨床試驗協(xié)議或合同的復(fù)印件醫(yī)療器械臨床試驗批件復(fù)印件（需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械）

臨床試驗啟動1.準(zhǔn)備工作1）制定SOPa.制定要求起草：有經(jīng)驗的相關(guān)工作人員起草審核：醫(yī)院研究者負(fù)責(zé)人審核并簽字確認(rèn)批準(zhǔn)：醫(yī)院研究者負(fù)責(zé)人書面批準(zhǔn)后生效執(zhí)行注：未經(jīng)批準(zhǔn)，不得自行更改和修訂。SOP的制訂、修改和分發(fā)、銷毀情況都要有記錄留檔保存。臨床試驗啟動1.準(zhǔn)備工作1）制定SOPb.SOP內(nèi)容SOP的一般信息：SOP名稱編碼、頁碼、版本起草人、審核人、批準(zhǔn)人（簽字、日期）生效日期修訂信息適用范圍SOP正文信息：目的范圍職責(zé)操作步驟參考依據(jù)相關(guān)記錄

臨床試驗啟動1.準(zhǔn)備工作1）制定SOPc.臨床試驗SOP清單常規(guī)SOP01制定臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的SOP02臨床試驗方案設(shè)計SOP03受試者知情同意SOP04原始資料記錄SOP05實驗數(shù)據(jù)記錄SOP06病例報告表記錄SOP07不良事件處理的SOP08嚴(yán)重不良事件處理SOP09實驗室檢測及質(zhì)量控制SOP10對臨床試驗專業(yè)的質(zhì)量控制SOP

其他相關(guān)SOP試驗參與人員試驗開始前培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程試驗室儀器設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)和校準(zhǔn)SOP試驗負(fù)責(zé)人確定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程監(jiān)查員監(jiān)查的SOP受試產(chǎn)品或體外診斷試劑的運輸、接收、處理、儲存、分發(fā)、回收與銷毀SOP臨床試驗用樣本來源、編號、保存、使用、留存、銷毀的SOP研究報告撰寫標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程資料保存與檔案管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程設(shè)盲和破盲操作規(guī)程研究者手冊撰寫操作規(guī)程受試產(chǎn)品或體外診斷試劑和材料的準(zhǔn)備SOP受試者的入選SOP數(shù)據(jù)管理和復(fù)查SOP數(shù)據(jù)統(tǒng)計SOP臨床試驗啟動1.準(zhǔn)備工作2）其他工作a.設(shè)計病例報告表、知情同意書（如適用）b.運送試驗產(chǎn)品至臨床機構(gòu)并保證產(chǎn)品質(zhì)量（冷鏈運輸記錄、接收記錄）c.印刷臨床方案、病例報告表、知情同意書、SOP等d.準(zhǔn)備研究者文件夾e.進(jìn)行臨床中心啟動訪問f.進(jìn)行試驗前訪問臨床試驗啟動2.啟動會1）介紹臨床方案、原始記錄與病例報告表的填寫說明2）給研究者進(jìn)行臨床試驗流程與操作SOP的培訓(xùn)（簽到表、會議紀(jì)要、培訓(xùn)記錄（包含培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)人與受訓(xùn)人簽字、培訓(xùn)效果確認(rèn)））3）臨床試驗用的文件、物料的交接（交接單簽字）4）研究者團(tuán)隊的確定和分工（職責(zé)分工表與授權(quán)簽字）5）文件歸檔要求

（提供歸檔用的文件夾）注意：保留會議記錄臨床試驗1.臨床試驗流程與涉及的記錄1）試劑記錄（運輸、接收、存儲、使用、銷毀記錄）2）樣本記錄（填寫臨床試驗受試者篩選入選表、樣本存儲記錄、病例報告表、樣本編碼表、樣本分發(fā)/使用/銷毀記錄、原始的病例報告單（可以是LIS打印的病例報告也可以是病人的病例照片））3）儀器記錄（儀器搬運、使用、維護(hù)保養(yǎng)記錄）4）檢測記錄（試驗校準(zhǔn)與質(zhì)控記錄、檢測操作規(guī)程、數(shù)據(jù)結(jié)果記錄、預(yù)實驗結(jié)果統(tǒng)計報告）5）臨床監(jiān)查（監(jiān)查訪視記錄、監(jiān)查報告）6）數(shù)據(jù)收集與管理（臨床數(shù)據(jù)總結(jié)表）7）試劑的回收或銷毀（試劑回收或銷毀記錄）臨床試驗2.臨床試驗原始記錄要求1）可溯源性

a.臨床報告中的數(shù)據(jù)溯源至儀器保存的原始數(shù)據(jù)b.臨床報告中的病例信息溯源至醫(yī)院LIS系統(tǒng)臨床試驗2.臨床試驗原始記錄要求

2）一致性a.倫理審查通過的臨床試驗方案/知情同意書版本及內(nèi)容與執(zhí)行的版本及內(nèi)容一致。b.臨床試驗工作人的簽字或簽名章與機構(gòu)或倫理留存的簽名樣章表一致。c.方案中設(shè)計的檢驗方法需要與統(tǒng)計分析中運用的檢驗方法要一致。d.試驗過程記錄的批號要與臨床試驗報告和合格報告中的產(chǎn)品批號一致。e.試驗原始記錄中的產(chǎn)品信息（名稱、規(guī)格等）、操作方法與研究者手冊、說明書和臨床方案、檢測報告、臨床報告保持一致

。f.注冊遞交的臨床報告、臨床方案的版本號、內(nèi)容與臨床試驗機構(gòu)保存的資料一致。g.試驗原始記錄中的病例信息與病例報告表、原始病歷一致。h.試劑與樣本的運輸、接收、儲存、分發(fā)記錄中的數(shù)量要一致。i.臨床報告中的原始數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)內(nèi)容、篩選、入選、完成例數(shù)）與臨床單位保存的原始數(shù)據(jù)一致臨床試驗2.臨床試驗原始記錄要求3）真實性

如時間沖突、記錄與實際不符、簽字人錯誤等

4）完整性

確保涉及的記錄的完整性臨床試驗應(yīng)當(dāng)保存的文件1、臨床試驗準(zhǔn)備階段序號文件試驗機構(gòu)申辦者1研究者手冊保存保存2試驗方案及其修正案（已簽名）保存原件保存原件3病例報告表文本保存保存4試驗用醫(yī)療器械合格檢驗報告保存保存5試驗用醫(yī)療器械研制符合適用的醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范聲明保存保存6試驗用醫(yī)療器械研制的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制文件-保存原件7知情同意書文本保存保存8財務(wù)規(guī)定保存保存9臨床試驗協(xié)議或合同（已簽名）（臨床試驗機構(gòu)和研究者、申辦者）保存原件保存原件10倫理委員會審查意見保存原件保存11倫理委員成員表保存原件保存12臨床試驗申請表（若有）-保存原件臨床試驗應(yīng)當(dāng)保存的文件1、臨床試驗準(zhǔn)備階段序號文件試驗機構(gòu)申辦者13臨床前實驗室資料（若有）-保存原件14國家食品藥品監(jiān)督管理總局批件（若有）保存保存原件15研究者履歷及相關(guān)文件保存保存原件16臨床試驗有關(guān)的實驗室檢測正常值范圍保存保存17醫(yī)學(xué)或?qū)嶒炇也僮鞯馁|(zhì)控證明（若有）保存原件保存18試驗用醫(yī)療器械的標(biāo)簽-保存原件19試驗用醫(yī)療器械與試驗相關(guān)物資的交接單保存保存20試驗用醫(yī)療器械的自檢報告-保存原件21設(shè)盲試驗的破盲程序（若有）-保存原件22總隨機表（若有）-保存原件23監(jiān)查計劃-保存24食品藥品監(jiān)督管理部門臨床試驗備案文件保存保存原件25培訓(xùn)記錄保存保存臨床試驗應(yīng)當(dāng)保存的文件2、臨床試驗進(jìn)行階段序號文件試驗機構(gòu)申辦者26研究者手冊更新件（若有）保存保存27其他文件（方案、病例報告表、知情同意書、書面情況通知）的更新（若有）保存保存28醫(yī)學(xué)、實驗室檢查，操作的正常值范圍更新（若有）保存保存29試驗用醫(yī)療器械與試驗相關(guān)物資的交接單保存保存30監(jiān)查員訪視報告保存保存原件31已簽名的知情同意書保存原件-32原始醫(yī)療文件保存原件-33病例報告表（已填寫，簽名，注明日期）保存原件保存34研究者對嚴(yán)重不良事件的報告（若有）保存原件保存35申辦者對嚴(yán)重不良事件和可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的器械缺陷的報告（若有）保存保存原件36受試者鑒認(rèn)代碼表保存原件-37受試者篩選表與入選表保存-38研究者簽名樣張及研究者授權(quán)表保存保存臨床試驗應(yīng)當(dāng)保存的文件3、臨床試驗終止或者完成后序號文件試驗機構(gòu)申辦者39試驗用醫(yī)療器械處理記錄保存保存40完成試驗受試者代碼目錄保存保存41監(jiān)查、核查、檢查記錄保存保存原件42最終監(jiān)查報告-保存原件43治療分配記錄保存保存原件44破盲證明（若有）保存保存原件45臨床試驗小結(jié)或臨床試驗報告保存原件保存原件臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計1．絕對偏倚圖

以考核試劑與對照試劑的每個樣本測定值之差與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點圖。以差值的均值±1.96SD做界限，觀察并分析各點的絕對偏倚分析情況，如果95%的數(shù)據(jù)在界限范圍內(nèi)，說明兩種方法測定結(jié)果一致性程度較高。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計2．相對偏倚圖

以考核試劑與對照試劑的每個樣本測定值之比值與相應(yīng)兩系統(tǒng)測試均值作散點圖。以比值的均值±1.96SD做界限，觀察并分析各點的絕對偏倚分析情況，如果95%的數(shù)據(jù)在界限范圍內(nèi)，說明兩種方法測定結(jié)果一致性程度較高。臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計3.回歸分析

以對照試劑測定濃度為x軸，考核試劑測定濃度為Y軸進(jìn)行直線擬合。要求:1.擬合曲線線性相關(guān)系數(shù)r2>0.95;

2.回歸系數(shù)的顯著性檢驗符合以下要求：

1)斜率b顯著性檢驗的p值<0.05，表示b與0有顯著差異;

2)截距a顯著性檢驗的p值>0.05，表示a與0有顯著差異。

非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)tSig.B的95.0%置信區(qū)間B標(biāo)準(zhǔn)誤差試用版下限上限1截距.0486.026

1.251.214-.019.084斜率.9816.007.997146.286.000.9761.002臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計4.醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間

如果預(yù)期偏倚的可信區(qū)間包含了規(guī)定的可接受偏倚或可接受偏倚大于預(yù)期偏倚可信區(qū)間的上限，則說明考核試劑與對照試劑方法有可比性，考核試劑測定結(jié)果可靠。臨床核查1.臨床核查要點

臨床監(jiān)督抽查主要是圍繞臨床試驗的真實性和合規(guī)性開展。

以下判定為真實性問題：

a.編造受試者信息、臨床數(shù)據(jù)

b.臨床數(shù)據(jù)不能溯源

c.試驗用醫(yī)療器械不真實d.瞞報不良事件

e.注冊提交的資料與臨床中心保存的資料不一致

f.其他真實性情形臨床核查2.真實性問題處罰措施1）已取得注冊證的情形

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號第六十四條規(guī)定：提供虛假資料或者采取其他欺騙手段取得醫(yī)療器械注冊證、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械經(jīng)營許可證、廣告批準(zhǔn)文件等許可證件的，由原發(fā)證部門撤銷已經(jīng)取得的許可證件，并處5萬元以上10萬元以下罰款，5年內(nèi)不受理相關(guān)責(zé)任人及企業(yè)提出的醫(yī)療器械許可申請。2）未取得注冊證的情形

不予注冊，自不予注冊日起1年內(nèi)不得申請注冊。臨床核查3.臨床核查發(fā)現(xiàn)的問題1）

試驗過程未按臨床方案進(jìn)行a.試驗報告的統(tǒng)計方法與方案設(shè)計不一致、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人簽字非方案中規(guī)定人員b.納入滿足排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者，在報告中未剔除c.隨訪記錄表內(nèi)容與方案要求不符d.樣本重復(fù)使用，但方案中未提重復(fù)使用的情況。2）監(jiān)查記錄表或檢查報告不規(guī)范a.未體現(xiàn)監(jiān)查內(nèi)容b.監(jiān)查記錄的日期與實際發(fā)生情況不符c.無研究者簽字臨床核查3.臨床核查發(fā)現(xiàn)的問題3）

原始記錄存在問題a.受試者原始記錄與研究病例、住院病例記錄不符b.部分原始數(shù)據(jù)缺失c.是研究記錄后補或謄寫（整本記錄整齊無任何修改）d.臨床試驗原始數(shù)據(jù)收集表、病例報告表存在無研究者簽名或研究者筆記不同現(xiàn)象。e.病例報告表或記錄表中有修改，但無研究者簽名及修改時間。f.病例報告表設(shè)計過于簡單、填寫不規(guī)范、無法與原始病歷中溯源。g.試驗中生成的檢測報告未保存或儀器上的試驗數(shù)據(jù)丟失。h.儀器數(shù)據(jù)庫或原始打印報告無定標(biāo)或質(zhì)控結(jié)果i.表單設(shè)計不合理，如接收回收記錄在同一張表上，只有一個簽字時間j.臨床機構(gòu)存檔資料丟失臨床核查3.臨床核查發(fā)現(xiàn)的問題4）時間邏輯性問題a.臨床備案日期晚于臨床試驗開始日期。b.倫理審查批件批準(zhǔn)日期晚于臨床試驗開始入組日期。c.研究者臨床試驗方案和試驗用醫(yī)療器械使用和維護(hù)的培訓(xùn)記錄培訓(xùn)日期晚于臨床試驗開始日期。d.倫理審查時間晚于知情同意書簽署時間臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計1.定性產(chǎn)品2.半定量產(chǎn)品3.定量產(chǎn)品

參比（or金標(biāo)準(zhǔn)）合計陽性陰性被評價試劑陽性24648陰性21921合計465691.定性產(chǎn)品定性統(tǒng)計表數(shù)據(jù)特點：1、診斷結(jié)果多為兩分類數(shù)據(jù)；如陰性和陽性；正常和異常等；2、多為配對數(shù)據(jù)；3、必須有對照，對照以金標(biāo)準(zhǔn)為佳。臨床評價任務(wù)：1、陽性一致率、陰性一致率、總一致率及其95%（或99%）的置信區(qū)間；2、確定兩種診斷數(shù)據(jù)間的一致性；3、確定兩種診斷間是否有差異性統(tǒng)計分析方法：1、配對卡方檢驗(p>0.05)2、Kappa檢驗(p<0.05)卡方檢驗與一致性kappa檢驗卡方檢驗包括：獨立卡方檢驗

樣本：兩種方法考察樣本來自不同樣本總體。配對卡方檢驗樣本：兩種方法考察樣本來自相同樣本總體。目的：判定兩種試劑的陰陽性樣本數(shù)占總樣本數(shù)比率的差異是否具有統(tǒng)

計學(xué)意義（2種試劑是否有關(guān)聯(lián)）。使用條件：樣本量大于40，且最小理論頻數(shù)應(yīng)大于5。（最小理論頻數(shù)=最小行合計頻數(shù)*最小列合計頻數(shù)/總頻數(shù)。）1.統(tǒng)計出四格表數(shù)目配對卡方檢驗舉例：獨立卡方檢驗舉例：2將表格轉(zhuǎn)化成spss可讀的數(shù)字型式其中1代表陽性（女生）；2代表陰性（男生）3.Spss軟件流程配對卡方檢驗：勾選卡方、kappa和McNemar(M)獨立卡方檢驗：勾選kappa、卡方結(jié)果輸出：Kappa檢驗：Kappa值：0.862P:0.000獨立卡方檢驗：χ2：85.577P值：0.000配對卡方檢驗：P值：0.687卡方檢驗結(jié)果解釋配對卡方檢驗：p>0.05說明兩種試劑檢測結(jié)果的陰陽性比率無統(tǒng)計學(xué)差異，兩種方法是有關(guān)聯(lián)的。獨立卡方檢驗：p>0.05說明兩種方法檢測結(jié)果統(tǒng)計概率無統(tǒng)計學(xué)差異。Kappa值的解釋Kappa值在-1～1之間。Kappa<0說明由機遇因素所致一致率>觀察一致性；Kappa=-1說明兩個結(jié)果完全不一致；Kappa=0表示觀察一致率完全由機遇所致；Kappa>0說明觀察一致性大于因機遇所致的一致程度；Kappa=1說明兩個結(jié)果完全一致；Kappa值越高表示一致性程度越好。一般認(rèn)為，Kappa值在0.75～1之間為一致性高；0.4～0.74為一般；小于0.39以下為一致性差。半定量產(chǎn)品

2.半定量產(chǎn)品

半定量統(tǒng)計表對照試劑試驗試劑

Neg++++++Neg311110+414261++0052+++0001數(shù)據(jù)特點：1、診斷結(jié)果為多分類數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)間可能不呈等級遞增關(guān)系；2、多為配對數(shù)據(jù)；3、必須有對照，對照以金標(biāo)準(zhǔn)為佳。臨床評價任務(wù)：1.陽性一致率、陰性一致率、總一致率及其95%（或99%）的置信區(qū)間2、確定兩種診斷數(shù)據(jù)間的一致性；3、確定兩種診斷間是否有差異性；統(tǒng)計分析方法：1秩和檢驗（P>0.05）(參見SPSS秩和檢驗--實例分析_IT168文庫)2Kappa檢驗（P<0.05）定量產(chǎn)品定性分析（同定性產(chǎn)品）定量統(tǒng)計制作ROC曲線進(jìn)行準(zhǔn)確性比較定量統(tǒng)計回歸模型選擇：1.最小二乘法線性回歸適用條件：a.參比試劑(X)是沒有錯誤或誤差很?。ń饦?biāo)準(zhǔn)）

b.數(shù)據(jù)獨立（數(shù)據(jù)產(chǎn)生是隨機的）c.正態(tài)分布d.參比試劑與考核試劑檢測數(shù)據(jù)方差無顯著性差異2.Passing-Bablok回歸根據(jù)方法比較實驗中使用非參數(shù)程序評估斜率和截距參數(shù)的一種方法。適用條件：a.兩個試劑的測試誤差遵循同一種分布(不一定是正態(tài)分布）b.方差的比例是恒定的(在數(shù)據(jù)范圍內(nèi)，方差不需是恒定的）c.樣品的分布是任意的3.戴明（Deming）回歸根據(jù)方法比較實驗中兩方法的允許測定誤差評估斜率和截距參數(shù)的一種方法，每種方法的測定誤差均用于評估程序。適用條件：–a.兩個試劑的測量誤差有著獨立的、均數(shù)為0的正態(tài)分布–b.誤差的方差為成比例的(在數(shù)據(jù)范圍內(nèi)，方差并不必須是恒定的)數(shù)據(jù)獨立性檢驗

數(shù)理統(tǒng)計是研究隨機現(xiàn)象數(shù)量化規(guī)律的學(xué)科，常用假設(shè)檢驗方法，使用這些方法的前提是數(shù)據(jù)是獨立的，其產(chǎn)生是隨機的，這是所有統(tǒng)計討論的基礎(chǔ)。通過分析，若發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不具獨立性，則不能直接進(jìn)行統(tǒng)計假設(shè)判斷，需要重新審查數(shù)據(jù)的獲得過程，分析是否受到不正常因素的影響，將此因素的影響去除，重新收集數(shù)據(jù)。判斷數(shù)據(jù)獨立性可以采用游程檢驗（spss）：

分析-非參數(shù)檢驗-游程-將分析數(shù)據(jù)輸入“檢驗變量列表”-點精確-選僅漸進(jìn)法-點繼續(xù)-點選項-選按檢驗排除個案-點確定-查看輸出結(jié)果-Asymp.sig.(2-tailed)>0.05說明數(shù)據(jù)獨立性良好。最小二乘法線性回歸統(tǒng)計分析

1）以參比試劑測定值為X軸，評價試劑測定值為Y軸，做散點圖觀察二者有無相關(guān)關(guān)系，計算相關(guān)系數(shù)R2(EP9-A2要求R2>0.95)。2）對回歸方程進(jìn)行檢驗a.將進(jìn)行方差分析（F檢驗）b.殘差分析

，檢查正態(tài)分布c.回歸系數(shù)與0顯著性差異t檢驗3）配對t檢驗orBland-Altam分析

線性回歸統(tǒng)計spss操作第一步?估計：輸出有關(guān)回歸系數(shù)的統(tǒng)計量，包括回歸系數(shù)、回歸系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差、標(biāo)準(zhǔn)化的回歸系數(shù)、t統(tǒng)計量及其對應(yīng)的p值等。?置信區(qū)間：輸出每個回歸系數(shù)的95％的置信度估計區(qū)間。?協(xié)方差矩陣：輸出解釋變量的相關(guān)系數(shù)矩陣和協(xié)差陣。?模型擬合度：輸出可決系數(shù)、調(diào)整的可決系數(shù)、回歸方程的標(biāo)準(zhǔn)誤差、回歸方程F檢驗的方差分析。第二步單擊繪制按鈕，在Plots子對話框中的標(biāo)準(zhǔn)化殘差圖選項欄中選中正態(tài)概率圖復(fù)選框，以便對殘差的正態(tài)性進(jìn)行分析。第三步結(jié)果看殘差（residual）Durbin-Watson值是否接近2，如果接近2說明參與統(tǒng)計數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布2看F檢驗的p值，若p<0.05，說明參與統(tǒng)計數(shù)據(jù)方差相等，可以參與統(tǒng)計。

3.看回歸系數(shù)(y=bx+a，constant:a,var0001:b)與0進(jìn)行t檢驗的p值，若p<0.05，說明回歸系數(shù)與0有顯著差異，分析數(shù)據(jù)呈線性。配對t檢驗適應(yīng)條件：a.配對數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布b.兩組數(shù)據(jù)方差相等c.樣本量足夠結(jié)果P>0.05，說明配對總體均值不存在顯著性差異。（不能說明評價試劑與參比試劑檢測結(jié)果一致）Bland-Altam分析不受離群點影響不受樣本量影響

以兩試劑均值為橫度坐標(biāo)，差值(比值)為縱坐標(biāo)，差值（比值）的均值d±1.96SD作為一致性界限作圖參考《Bland—Altman分析在臨床測量方法一致性評價中的應(yīng)用》Passing-Bablok回歸方法

參考《MedCalc》簡明教程戴明（Deming）回歸

參考《MedCalc》簡明教程ROC曲線分析作用：

a.確定評價試劑參考