慢性乙型肝炎診斷幻燈片

慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的診斷慢性乙型肝炎的治療開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏1全球HBV感染流行情況20億人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者約3.5~4億，其中亞洲占2/3,中國占1/3全球60億人口15%~25%最終將死于與HBV有關(guān)肝病每年全球死亡75~100萬例，占死因第7位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:97-107開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏2中國乙肝病毒感染現(xiàn)狀9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬全國每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬例開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏3抗-HBc,抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝臟功能的指標(biāo)膽紅素白蛋白凝血時間病毒學(xué)和血清學(xué)物指標(biāo)HBVDNAHBeAgHBsAg肝細(xì)胞損害的指標(biāo)ALTAST膽紅素乙肝的實驗室診斷開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏6HBV感染攜帶者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者非活動性HBsAg攜帶者輕、中、重活動期和靜止期代償期失代償期HBeAg+慢乙肝急性乙肝開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏7HBeAg+(wild)HBeAg-/抗-HBe+ALTHBV-DNA正?；蜉pCHB中重度CHB中重度CHB正?；蜉p度CHB肝硬化非活動性攜帶狀態(tài)HBeAg–慢乙肝HBeAg+慢乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期再活動期肝硬化109-1010cp/ml104-108cp/ml<103cp/ml>103cp/ml非活動肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV攜帶者開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏8小結(jié)：慢性乙型肝炎診斷指標(biāo)的意義及應(yīng)用一、明確診斷、判斷病情和預(yù)后；二、評價抗病毒治療的應(yīng)答，應(yīng)答的指標(biāo)：1.ALT正?；?；2.HBeAg的消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換；3.HBVDNA病毒載量的變化；4.肝臟組織學(xué)炎癥、壞死程度、纖維化程度；5.肝組織中cccDNA水平檢測；6.HBsAg的消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏9慢性乙肝概述二.慢性乙型肝炎的診斷

三.慢性乙型肝炎的治療開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏10最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏11慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏12持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝

病情進(jìn)展的主要病因開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏13N=3,774;log-rank檢驗,p<0.001HBVDNA高負(fù)荷促進(jìn)了肝硬化的發(fā)生肝硬化累計發(fā)生率隨訪時間（年）基線處HBVDNA水平，拷貝/mLIloejeUH,etalGastroenterology.2006;130(3):678-86開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏14HBVDNA水平與肝細(xì)胞癌密切相關(guān)肝癌累計發(fā)生率臺灣隊列研究，N=3653基線處HBVDNA水平，拷貝/mL隨訪時間（年）ChenCJ,etal.JAMA.2006,295(1):65-73開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏15ChenG,etal.AmJGastroenterol2006;101:1797–1803HBVDNA載量與慢性肝病病死率密切相關(guān)生存分布函數(shù)生存時間(年)開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏16月安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰劑P=0.00117.7%7.8%LiawYF,etal,NEnglJMed.2004,351:1521-1531抗病毒治療可以有效延緩疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展患者的比例（%）開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏17安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436)

診斷時間（月）拉米夫定安慰劑不包括第一年的5個病例:HR:0.47（P=0.052）~0.49(P=0.047)抗病毒治療可以顯著降低肝癌發(fā)生率診斷HCC的比例（%）LiawYF,etal.NEnglJMed.2004;351:1521-15317.4%3.9%開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏18選擇什么患者進(jìn)行治療？開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏19抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBVDNA≥105(104

)拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死，或≥S2具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏20對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)

應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。抗病毒治療的一般適應(yīng)證開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏21乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA替諾福韋克立夫定恩曲他濱帕拉德福韋開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏22干擾素

的免疫增強(qiáng)作用機(jī)制Ganem,Detal.NEJM2004;350:1118-1129增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞識別功能(APC)TNF,IFN抑制病毒復(fù)制增強(qiáng)MHCI類分子表達(dá)增強(qiáng)MHCII類分子表達(dá)HBV感染的肝細(xì)胞促進(jìn)淋巴細(xì)胞增生增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏23HBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機(jī)制開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏24抗病毒治療藥物的選用原則有效性安全性經(jīng)濟(jì)性應(yīng)綜合考慮所選藥物/藥物組合在有效抑制HBV病毒復(fù)制血清轉(zhuǎn)換延緩疾病進(jìn)展耐藥發(fā)生率等抗病毒治療是一個長期的過程，應(yīng)盡量選用安全性相對最佳的藥物長期的抗病毒治療應(yīng)盡量減輕患者負(fù)擔(dān)，以提高患者的的依從性---綜合考量藥物/藥物組合的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性制訂對于不同患者的個體化的最佳治療方案開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏25慢乙肝治療的終點

和療程選擇開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏26理想的終點對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)滿意的終點在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點基本的終點未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBV-DNA在檢測不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBV-DNA持續(xù)檢測不到治療終點EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏27HBeAg血清轉(zhuǎn)換開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏28HBeAg狀態(tài)和HCC發(fā)生的危險性Yangetal.,NEnglJMed2002;347:168121086420累積累生率(%)0 12 34 56 7 8 9 10年HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg-HBsAg-,HBeAg-11,893臺灣男性年齡:30-65歲,平均隨訪:8.5年開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏2905101520253035<3030-3940-49>=50進(jìn)展至肝硬化的患者比例（%）出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的年齡(歲)Chu&Liaw,JViralHepat2007;14:147HBeAg狀態(tài)和肝硬化進(jìn)展的關(guān)系開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏30持續(xù)非活動HBsAg攜帶狀態(tài)

隨訪25年存活率明顯高于HBeAg陽性者0100806040200510152025存活概率（%）非活動狀態(tài)HBeAg-/HBVDNA+

或HBeAg逆轉(zhuǎn)HBeAg+持續(xù)Fattovichetal.Gut2008時間(年)開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏31HBsAg消失開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏32FattovichGetal.AmJGastroenterol1998

309例肝硬化患者平均隨訪5.7年（回顧性研究）生存概率(%)有HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者無HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者患者生存率月1008060402048729612014416824P<0.001HBsAg血清轉(zhuǎn)換生存率明顯提高開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏33目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化

干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏34兩種策略:短期,還是長期治療?PEGIFN為基礎(chǔ)的短期治療以免疫調(diào)節(jié)作用為主高HBeAg,HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換率沒有病毒變異和耐藥停藥后療效持久核苷類似物為基礎(chǔ)的短期治療直接抑制HBVDNA,不通過免疫起作用易出現(xiàn)病毒變異和耐藥停藥后易反彈核苷類似物長期治療直接抑制HBVDNA,不通過免疫起作用易出現(xiàn)病毒變異和耐藥停藥后易反彈開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏35何時停止IFN治療?指南何時停止IFN治療的推薦APASL

(2008)HBeAg(+):4–6個月(IFN-α);≥6個月(pegIFN-α)HBeAg(-):≥12個月(IFN-α);12個月(pegIFN-α)HBVKeeffe診療規(guī)范(2008)HBeAg(+):出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，HBVDNA達(dá)到測不出水平之后12個月，或者血清轉(zhuǎn)換后6個月，HBVDNA可測出，但水平保持穩(wěn)定HBeAg(-):尚不清楚，不過長期療程治療（12個月）可能比短期治療(4-6個月)更好EASL

(2009)48周(pegIFN-α)HBeAg+/-AASLD

(2009)HBeAg(+):16周(標(biāo)準(zhǔn)IFN-α)；48周(pegIFN-α)HBeAg(-):48周(標(biāo)準(zhǔn)IFN-α或pegIFN-α)開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏36何時停止NA治療?指南何時停止NA治療的推薦APASL

(2008)HBeAg(+):HBVDNA轉(zhuǎn)陰并且至少有間隔6個月的2次獨立檢查顯示HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg(-):至少有間隔6個月的3次獨立檢查顯示HBVDNA達(dá)到測不出水平HBVKeeffe診療規(guī)范(2008)HBeAg(+):HBVDNA達(dá)到測不出水平，并且出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換之后12個月，或者血清轉(zhuǎn)換后6個月，HBVDNA可測出，但水平保持穩(wěn)定HBeAg(-):長期EASL

(2009)HBeAg(+):HBVDNA轉(zhuǎn)陰并且HBeAg血清轉(zhuǎn)換之后6-12個月HBeAg(-):不確定AASLD

(2009)HBeAg(+):HBVDNA轉(zhuǎn)陰并HBeAg血清轉(zhuǎn)換≥6個月HBeAg(-):不確定（治療到HBsAg血清轉(zhuǎn)換為止）開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏373912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性慢性乙肝HBeAg陰性慢性乙肝HBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月如何確定停止治療時間？完全應(yīng)答者最短療程：HBeAg陽性CHB者24月

HBeAg陰性CHB者30月中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏38及時、有效、完善的監(jiān)測是

實現(xiàn)慢性乙肝規(guī)范治療的關(guān)鍵治療中監(jiān)測療效抗病毒藥物相關(guān)的不良反應(yīng)停藥后監(jiān)測開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏39應(yīng)用干擾素治療時的監(jiān)測和隨訪治療前治療期間生化學(xué)：ALT,AST，膽紅素、白蛋白及腎功能治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)開始治療后的第1個月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束(每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo))病毒學(xué)標(biāo)志:

HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平；治療開始后每3個月檢測1次對于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，尤其是對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)排除自身免疫性疾病HCG檢測以排除妊娠中華醫(yī)學(xué)會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12開封市中醫(yī)院肝病科--喬敏40應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪治療前治療期間治療結(jié)束后生化學(xué)：ALT,AST，膽紅素、白蛋白前3個月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次3~6個月內(nèi)每兩個月檢測1次血清學(xué)HBVDNA前3個月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次每6個月檢測HBVDNA及五項根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等

肝組織學(xué)檢查