細胞癌免疫耐受的機制與靶向治療

1/1細胞癌免疫耐受的機制與靶向治療第一部分細胞癌免疫耐受的定義與類型 2第二部分調(diào)節(jié)性T細胞與免疫抑制的機制 4第三部分髓系抑制細胞在免疫抑制中的作用 7第四部分免疫檢查點分子在免疫耐受中的表達 10第五部分腫瘤細胞逃避免疫識別的策略 13第六部分靶向免疫檢查點的治療方法 15第七部分調(diào)節(jié)性免疫細胞的再利用治療 19第八部分克服免疫耐受的聯(lián)合治療策略 22

第一部分細胞癌免疫耐受的定義與類型關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點細胞癌免疫耐受的定義

1.細胞癌免疫耐受是指免疫系統(tǒng)對癌細胞的反應性降低，從而允許癌細胞逃避免疫監(jiān)視和清除。

2.耐受通常是多因素的，涉及多種機制，如細胞抑制、樹突狀細胞功能受損和免疫檢查點抑制劑的表達增加。

細胞癌免疫耐受的類型

1.中央型耐受：發(fā)生在胸腺，導致自身反應性T細胞的刪除或失活，從而防止對自身抗原的反應。

2.外周型耐受：發(fā)生在外周，涉及抑制性免疫細胞的產(chǎn)生（如調(diào)節(jié)性T細胞）或免疫檢查點的激活（如PD-1），抑制T細胞的抗腫瘤反應。細胞癌免疫耐受

定義

細胞癌免疫耐受是機體免疫系統(tǒng)的一種特殊狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)無法有效識別和清除癌細胞，從而導致腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

類型

中心耐受

*在胸腺中發(fā)生，調(diào)節(jié)T細胞、自然殺傷(NK)細胞和樹突狀細胞(DC)的發(fā)育和成熟。

*異常的中心耐受會導致針對自身抗原或腫瘤相關(guān)抗原的免疫細胞的耗竭。

外周耐受

*在外周組織中發(fā)生，調(diào)節(jié)成熟免疫細胞的活性。

*外周耐受機制包括：

*樹突狀細胞功能異常

*調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的抑制性作用

*共刺激分子的缺失或表達不足

*凋亡誘導耐受

耐受的機制

抗原提呈的改變

*DC的功能異常會損害抗原提呈，從而限制T細胞的激活。

調(diào)控性T細胞(Treg)

*Treg是抑制性T細胞，可抑制其他免疫細胞的活性，包括T細胞和NK細胞。

*腫瘤細胞可以誘導Treg的分化或募集，從而建立耐受環(huán)境。

共刺激和抑制性分子的調(diào)節(jié)

*共刺激分子，如B7-1和B7-2，對于T細胞激活至關(guān)重要。

*腫瘤細胞可以下調(diào)共刺激分子的表達或上調(diào)抑制性分子，如PD-1和CTLA-4，從而抑制T細胞的活性。

細胞因子和趨化因子的失衡

*某些細胞因子和趨化因子，如IL-10和TGF-β，具有免疫抑制作用。

*腫瘤細胞可以產(chǎn)生或調(diào)控這些因子的產(chǎn)生，從而促進耐受的建立。

凋亡誘導耐受

*腫瘤細胞可以誘導免疫細胞凋亡，從而清除對它們有反應的免疫細胞。

*這種機制可以促進耐受的建立和維持。

靶向治療

了解細胞癌免疫耐受的機制對于開發(fā)新的靶向治療策略至關(guān)重要。這些策略包括：

抗PD-1/PD-L1抗體

*阻斷PD-1或PD-L1的相互作用可以釋放T細胞的抑制，從而增強抗腫瘤免疫反應。

抗CTLA-4抗體

*CTLA-4阻斷可以激活T細胞并促進腫瘤清除。

T細胞過繼治療

*從患者體內(nèi)分離腫瘤特異性T細胞，體外擴增并重新輸回患者體內(nèi)，以增強抗腫瘤免疫反應。

DC疫苗

*將腫瘤相關(guān)的抗原加載到DC上，然后將這些DC輸回患者體內(nèi)，以刺激抗腫瘤免疫反應。

其他策略

*靶向Treg細胞

*恢復共刺激分子的表達

*調(diào)節(jié)細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生

*促進免疫細胞的細胞毒性第二部分調(diào)節(jié)性T細胞與免疫抑制的機制關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點主題名稱：調(diào)節(jié)性T細胞的表型和功能

1.調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）是一類具有免疫抑制活性的T細胞亞群，主要表達Foxp3轉(zhuǎn)錄因子。

2.Tregs可分為自然調(diào)節(jié)性T細胞（nTreg）和誘導性調(diào)節(jié)性T細胞（iTreg），其中nTreg在胸腺中發(fā)育，iTreg則在外周誘導分化。

3.Tregs通過多種機制介導免疫抑制，包括細胞接觸依賴性抑制、細胞因子分泌和代謝調(diào)節(jié)。

主題名稱：Tregs在癌癥免疫抑制中的作用

調(diào)節(jié)性T細胞與免疫抑制的機制

調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）是免疫系統(tǒng)中專門負責抑制免疫反應的亞群。它們在維持自身耐受、控制免疫反應以防止組織損傷和自身免疫性疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。然而，在腫瘤免疫學中，Treg細胞也被認為是癌細胞逃避免疫監(jiān)視和建立免疫耐受的主要機制。

Treg細胞的表型和功能

Treg細胞由Foxp3轉(zhuǎn)錄因子表達來定義，F(xiàn)oxp3對于維持它們的調(diào)節(jié)性功能至關(guān)重要。Treg細胞根據(jù)表面受體表達的不同可以進一步分為不同的亞群。

*CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞:最常見的Treg細胞亞群，負責全身免疫抑制。

*CD8+Foxp3+Treg細胞:數(shù)量較少，主要參與外周性耐受的建立。

Treg細胞通過多種機制抑制免疫反應，包括：

*細胞接觸依賴性抑制：Treg細胞與效應T細胞直接接觸，通過表達CTLA-4和PD-1等免疫檢查點分子來阻斷效應T細胞的激活和細胞毒性功能。

*細胞因子依賴性抑制：Treg細胞釋放免疫抑制性細胞因子，如IL-10和TGF-β，以抑制效應T細胞增殖和活性。

*代謝抑制：Treg細胞通過消耗效應T細胞必需的代謝物，如葡萄糖和谷氨酰胺，來抑制效應T細胞功能。

腫瘤中的Treg細胞

在腫瘤微環(huán)境中，Treg細胞豐度增加，這與腫瘤進展不良預后相關(guān)。Treg細胞被招募到腫瘤部位，并通過多種機制抑制抗腫瘤免疫反應：

*抑制細胞毒性T細胞（CTL）：Treg細胞抑制CTL的激活、增殖和細胞毒性功能，從而保護癌細胞免受CTL介導的細胞死亡。

*抑制自然殺傷（NK）細胞：Treg細胞抑制NK細胞的活性和細胞因子釋放，從而減弱其抗腫瘤作用。

*促進腫瘤血管生成：Treg細胞促進血管生成因子VEGF的產(chǎn)生，有利于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

*免疫編輯：Treg細胞選擇性地消除具有高親和力的抗腫瘤T細胞，從而塑造腫瘤特異性免疫反應。

靶向Treg細胞的免疫療法

由于Treg細胞在腫瘤免疫耐受中的作用，靶向Treg細胞已成為癌癥免疫療法的一個重要策略。有幾種方法可以靶向Treg細胞：

*抗CTLA-4抗體：ipilimumab是一種抗CTLA-4抗體，它阻斷CTLA-4與B7分子之間的相互作用，增強抗腫瘤T細胞功能并減少Treg細胞介導的抑制。

*抗PD-1抗體：納武利尤單抗和帕博利珠單抗是抗PD-1抗體，它們解除了PD-1介導的免疫抑制，增強了抗腫瘤T細胞的活性，包括CTL和NK細胞。

*Treg細胞耗竭劑：一些療法，如抗TCR-α抗體和IL-2低劑量療法，選擇性地耗竭Treg細胞，從而減少免疫抑制并增強抗腫瘤免疫反應。

結(jié)論

Treg細胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用，但在腫瘤中它們促進了免疫耐受和腫瘤進展。靶向Treg細胞的免疫療法為治療癌癥提供了有前景的策略，通過增強抗腫瘤免疫反應和克服免疫耐受來提高療效。第三部分髓系抑制細胞在免疫抑制中的作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點【髓系抑制細胞在免疫抑制中的作用】：

1.髓系抑制細胞（MDSC）是一類異質(zhì)性的免疫調(diào)節(jié)細胞，包括未成熟的髓細胞、粒細胞和巨噬細胞。

2.MDSC可通過多種機制抑制抗腫瘤免疫反應，包括抑制T細胞增殖和效應功能、促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，以及抑制自然殺傷（NK）細胞和樹突狀細胞（DC）的功能。

3.MDSC的積累和功能增強與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

【MDSC的作用機制】：

髓系抑制細胞在免疫抑制中的作用

定義和表征

髓系抑制細胞(MDSC)是一群異質(zhì)性細胞，包括未成熟的髓系細胞、粒細胞和單核細胞。它們具有免疫抑制特性，在腫瘤微環(huán)境中起關(guān)鍵作用。

免疫抑制機制

MDSC通過多種機制介導免疫抑制，包括：

*抑制T細胞激活和功能：MDSC通過釋放一氧化氮(NO)、白介素(IL)-10和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β等細胞因子抑制T細胞增殖和細胞毒性。

*促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的產(chǎn)生：MDSC分泌IL-10和TGF-β，促進Treg的產(chǎn)生，從而抑制免疫反應。

*抑制自然殺傷(NK)細胞活性：MDSC通過表達配體CD155和CD11b抑制NK細胞的細胞毒性。

*生成免疫抑制性因子：MDSC產(chǎn)生免疫抑制性因子，如前列腺素E2(PGE2)、腺苷和髓系細胞集落刺激因子(CSF-1)，抑制免疫反應。

腫瘤微環(huán)境中的作用

在腫瘤微環(huán)境中，MDSC的募集和積累受到趨化因子、細胞因子和生長因子的調(diào)節(jié)。它們促進腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移，通過：

*抑制抗腫瘤免疫反應：MDSC抑制T細胞、NK細胞和樹突狀細胞的抗腫瘤活性，破壞免疫監(jiān)視。

*促進血管生成：MDSC分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和其他促血管生成因子，促進腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。

*調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)：MDSC分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，降解細胞外基質(zhì)，促進腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

*免疫編輯：MDSC選擇性地抑制針對腫瘤抗原的T細胞，導致免疫編輯和腫瘤逃逸。

靶向治療

靶向MDSC是癌癥免疫治療的潛在策略。正在開發(fā)多種方法來靶向MDSC，包括：

*細胞毒性療法：一些化療藥物和輻射療法可選擇性地殺死MDSC，改善抗腫瘤免疫反應。

*免疫檢查點抑制劑：阻斷PD-1和CTLA-4等免疫檢查點受體可增強T細胞活性，從而抑制MDSC。

*促分化療法：促進MDSC分化為成熟的髓系細胞，從而減少其免疫抑制特性。

*CCR2拮抗劑：CCR2是髓系細胞的趨化因子受體，阻斷CCR2可減少MDSC募集到腫瘤微環(huán)境。

*PGE2抑制劑：PGE2是由MDSC產(chǎn)生的一個主要免疫抑制因子，抑制PGE2可恢復抗腫瘤免疫反應。

臨床研究

靶向MDSC的臨床研究正在進行中。一些研究顯示出有希望的前景，但還需要進一步的研究來優(yōu)化治療方法和確定最佳患者群體。

結(jié)論

髓系抑制細胞在癌癥免疫耐受中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，抑制抗腫瘤免疫反應并促進腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移。靶向MDSC是癌癥免疫治療的潛在策略，正在進行的研究旨在開發(fā)有效的治療方法。第四部分免疫檢查點分子在免疫耐受中的表達關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點PD-1通路

1.PD-1是一種免疫檢查點分子，在T細胞表面表達，與PD-L1和PD-L2配體結(jié)合，抑制T細胞激活。

2.癌細胞和免疫細胞可以表達PD-L1和PD-L2，與T細胞上的PD-1結(jié)合，導致免疫耐受。

3.PD-1通路阻斷劑，如納武利尤單抗和帕博利珠單抗，通過阻斷PD-1與配體的結(jié)合，恢復T細胞功能，增強抗腫瘤免疫反應。

CTLA-4通路

1.CTLA-4是另一種免疫檢查點分子，在T細胞活化后表達，與B7-1和B7-2配體結(jié)合，抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。

2.癌細胞可以表達B7-1和B7-2，與T細胞上的CTLA-4結(jié)合，導致免疫耐受。

3.CTLA-4通路阻斷劑，如伊匹木單抗，通過阻斷CTLA-4與配體的結(jié)合，增強T細胞功能，促進抗腫瘤免疫反應。

LAG-3通路

1.LAG-3是一種免疫檢查點分子，在活化的T細胞和NK細胞表面表達，與FGL1配體結(jié)合，抑制T細胞和NK細胞的細胞毒性。

2.癌細胞和免疫抑制細胞可以表達FGL1，與T細胞和NK細胞上的LAG-3結(jié)合，導致免疫耐受。

3.LAG-3通路阻斷劑，如Relatlimab和BMS-986207，通過阻斷LAG-3與配體的結(jié)合，增強T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性。

TIM-3通路

1.TIM-3是一種免疫檢查點分子，在T細胞、NK細胞和巨噬細胞表面表達，與Galectin-9配體結(jié)合，抑制T細胞和NK細胞的細胞毒性和巨噬細胞的吞噬能力。

2.癌細胞和腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞可以表達Galectin-9，與T細胞、NK細胞和巨噬細胞上的TIM-3結(jié)合，導致免疫耐受。

3.TIM-3通路阻斷劑，如BMS-986158和LY3321361，通過阻斷TIM-3與配體的結(jié)合，增強T細胞、NK細胞和巨噬細胞的抗腫瘤功能。

CD96通路

1.CD96是一種免疫檢查點分子，在T細胞、NK細胞和樹突狀細胞表面表達，與CD155和CD112配體結(jié)合，抑制T細胞和NK細胞的細胞毒性。

2.癌細胞和免疫抑制細胞可以表達CD155和CD112，與T細胞、NK細胞和樹突狀細胞上的CD96結(jié)合，導致免疫耐受。

3.CD96通路阻斷劑，如GBR830和MEDI0680，通過阻斷CD96與配體的結(jié)合，增強T細胞、NK細胞和樹突狀細胞的抗腫瘤活性。

B7-H3通路

1.B7-H3是一種免疫檢查點分子，在癌細胞和免疫細胞表面表達，與CD28H配體結(jié)合，抑制T細胞激活。

2.癌細胞可以通過上調(diào)B7-H3表達，與T細胞上的CD28H結(jié)合，導致免疫耐受。

3.B7-H3通路阻斷劑，如Enoblituzumab和M7824，通過阻斷B7-H3與配體的結(jié)合，恢復T細胞功能，增強抗腫瘤免疫反應。免疫檢查點分子在免疫耐受中的表達

在腫瘤免疫逃逸中，免疫檢查點分子發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們是T細胞表面表達的受體，在調(diào)節(jié)T細胞活化和抑制免疫反應中起著關(guān)鍵作用。免疫檢查點分子的異常表達或功能障礙與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥性密切相關(guān)。

程序性死亡受體1(PD-1)

PD-1是免疫檢查點分子家族中研究最深入的成員之一。它在激活的T細胞、B細胞、自然殺傷(NK)細胞和樹突狀細胞(DC)等免疫細胞表面表達。PD-1與其配體程序性死亡配體1(PD-L1)和程序性死亡配體2(PD-L2)結(jié)合，抑制T細胞活化和增殖。

在癌癥中，PD-1和PD-L1的表達上調(diào)與腫瘤免疫耐受的建立有關(guān)。腫瘤細胞可以通過多種機制上調(diào)PD-L1表達，包括表觀遺傳修飾、轉(zhuǎn)錄因子激活和信號通路異常。PD-L1表達的增加可以抑制浸潤腫瘤的T細胞，促進腫瘤細胞的存活和擴散。

細胞毒T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)

CTLA-4是另一種重要的免疫檢查點分子。它在激活的T細胞表面表達，與共刺激分子CD28競爭性結(jié)合其配體B7-1和B7-2。這種結(jié)合抑制T細胞活化和細胞因子產(chǎn)生，促進免疫耐受。

在癌癥中，CTLA-4過表達已與腫瘤進展和免疫抑制有關(guān)。腫瘤細胞可以誘導調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)分泌促炎細胞因子，從而上調(diào)腫瘤浸潤淋巴細胞中的CTLA-4表達。CTLA-4的高表達抑制T細胞活化并促進Treg介導的免疫抑制，從而抑制抗腫瘤免疫反應。

其他免疫檢查點分子

除了PD-1和CTLA-4外，還有許多其他免疫檢查點分子參與免疫耐受的調(diào)節(jié)。其中包括：

*淋巴細胞激活基因3(LAG-3)：LAG-3與MHCII分子結(jié)合，抑制T細胞活化和細胞因子產(chǎn)生。

*T細胞免疫球蛋白和黏蛋白樣分子4(TIM-4)：TIM-4與phosphatidylserine(PS)結(jié)合，抑制T細胞活化并促進Treg分化。

*B7-H3(CD276)：B7-H3與NK細胞和T細胞上的受體NKG2D結(jié)合，抑制細胞毒性功能。

*誘導性共刺激分子(ICOS)：ICOS與配體ICOS-L結(jié)合，促進T細胞活化和抗體產(chǎn)生。

*骨髓細胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(Maf)：Maf促進Treg分化和抑制T細胞活化。

免疫檢查點分子表達的臨床意義

免疫檢查點分子的異常表達與惡性腫瘤患者的預后不良和治療耐藥性相關(guān)。高水平的PD-L1、CTLA-4或其他免疫檢查點分子可預測較差的生存率和對化療或放療的耐受性。

免疫檢查點抑制劑的開發(fā)是為了通過阻斷免疫檢查點分子的作用來恢復抗腫瘤免疫力。PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑已在多種癌癥中顯示出令人鼓舞的療效，使許多患者的預后得到顯著改善。

然而，免疫檢查點抑制劑的治療也會導致免疫相關(guān)不良事件(irAE)。因此，篩選能夠從免疫檢查點抑制劑治療中獲益的患者并優(yōu)化治療方案以最大限度地提高療效和安全性至關(guān)重要。第五部分腫瘤細胞逃避免疫識別的策略關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點腫瘤細胞逃避免疫識別的策略

主題名稱：抗原呈遞缺陷

1.腫瘤細胞下調(diào)主要組織相容性復合物(MHC)I表達，阻礙抗原呈遞給CD8+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。

2.腫瘤細胞喪失β2微球蛋白，MHCI表面的必需共因子，導致MHCI表面表達下降。

3.腫瘤細胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)劑，如PD-L1，抑制T細胞活化并促進免疫耐受。

主題名稱：免疫檢查點通路激活

腫瘤細胞逃避免疫識別的策略

為了逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊，腫瘤細胞演化出多種策略，包括：

1.抗原丟失或下調(diào)：

*腫瘤細胞可以通過突變或表觀遺傳沉默失去或下調(diào)免疫原性抗原的表達，從而降低其在免疫細胞面前的可見性。

*例如，黑色素瘤細胞可以通過突變抑制BRAF基因，導致抗原蛋白Melan-A的丟失。

2.抑制免疫細胞功能：

*PD-1和CTLA-4：腫瘤細胞釋放免疫檢查點分子，如PD-1和CTLA-4，結(jié)合T細胞表面的受體，抑制其活化和細胞毒性。

*IDO和TDO：腫瘤細胞表達吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)，消耗必需氨基酸色氨酸，抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。

*TGF-β：腫瘤細胞釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，抑制T細胞增殖和分化，并促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的分化。

3.產(chǎn)生免疫抑制細胞：

*調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)：腫瘤微環(huán)境中Treg的數(shù)量增加，抑制其他免疫細胞的活性，并促進免疫耐受。

*髓系抑制細胞(MDSC)：MDSC在腫瘤微環(huán)境中積累，抑制T細胞和自然殺傷(NK)細胞的活性，并促進腫瘤血管生成。

4.調(diào)節(jié)免疫細胞歸巢信號：

*趨化因子和黏附分子：腫瘤細胞調(diào)節(jié)免疫細胞歸巢信號，限制免疫細胞進入腫瘤微環(huán)境或與腫瘤細胞接觸。

*例如，乳腺癌細胞通過抑制CXCL9和CXCL10的表達，抑制T細胞歸巢。

5.誘導免疫耐受：

*腫瘤相關(guān)抗原(TAA)：TAA主要存在于腫瘤細胞上，但在正常組織中低表達或不表達。腫瘤細胞可以通過向免疫細胞呈現(xiàn)TAA，誘導免疫耐受。

*外泌體：腫瘤細胞釋放外泌體，攜帶免疫抑制分子或TAA，促進免疫細胞耐受和抑制抗腫瘤免疫反應。

6.改變腫瘤微環(huán)境：

*低pH和缺氧：腫瘤微環(huán)境通常具有低pH和缺氧，抑制免疫細胞功能并促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

*腺苷：腺苷在腫瘤微環(huán)境中積累，結(jié)合A2A受體，抑制T細胞活性并促進Treg分化。

綜上所述，腫瘤細胞通過多種策略逃避免疫識別，從而建立免疫耐受微環(huán)境，促進腫瘤生長和侵襲。了解這些策略對于設(shè)計有效的免疫療法至關(guān)重要，這些療法可以克服免疫耐受并激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。第六部分靶向免疫檢查點的治療方法關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）軸

1.PD-1/PD-L1軸在癌細胞逃逸免疫監(jiān)視中起著至關(guān)重要的作用。

2.PD-1抑制劑（例如pembrolizumab、nivolumab）和PD-L1抑制劑（例如atezolizumab、durvalumab）通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用來恢復抗腫瘤免疫應答。

3.PD-1/PD-L1抑制劑已在多種癌癥中顯示出治療益處，包括黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。

細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）

1.CTLA-4是一種免疫抑制受體，抑制T細胞活化。

2.CTLA-4抑制劑（例如ipilimumab）通過阻斷CTLA-4與B7分子相互作用來改善T細胞功能。

3.CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合使用已顯示出協(xié)同抗腫瘤作用。

LAG-3

1.LAG-3是一種免疫抑制受體，與PD-1和CTLA-4共表達于T細胞上。

2.LAG-3抑制劑（例如relatlimab、BMS-986016）通過阻斷LAG-3與MHC-II相互作用來增強T細胞活性。

3.LAG-3抑制劑正在多種癌癥中進行臨床評估，包括肺癌、黑色素瘤和結(jié)直腸癌。

IDO1

1.IDO1是一種免疫抑制酶，通過代謝色氨酸來抑制T細胞功能。

2.IDO1抑制劑（例如epacadostat、navoximer）通過阻斷IDO1活性來恢復抗腫瘤免疫應答。

3.IDO1抑制劑與其他免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，可能進一步增強治療效果。

Tim-3

1.Tim-3是一種免疫抑制受體，與PD-1和CTLA-4共表達于T細胞上。

2.Tim-3抑制劑（例如cobolimab、BMS-986205）通過阻斷Tim-3與Galectin-9的相互作用來增強T細胞活化。

3.Tim-3抑制劑與其他免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，可能改善治療結(jié)果。

TIGIT

1.TIGIT是一種免疫抑制受體，與PD-1和CTLA-4共表達于T細胞上。

2.TIGIT抑制劑（例如tiragolumab、BMS-986179）通過阻斷TIGIT與CD155/CD112相互作用來恢復T細胞功能。

3.TIGIT抑制劑正在多種癌癥中進行臨床開發(fā)，包括肺癌、肝細胞癌和白血病。靶向免疫檢查點的治療方法

概述

免疫檢查點是抑制T細胞活性的分子，在癌細胞中過度表達，從而導致腫瘤免疫逃逸。靶向免疫檢查點的治療方法旨在抑制這些免疫檢查點，釋放T細胞的抗腫瘤作用。

靶點

常見的免疫檢查點靶點包括：

*細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）：阻斷CTLA-4可增強T細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷。

*程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）：阻斷PD-1可恢復T細胞對腫瘤抗原的反應性。

*程序性細胞死亡配體1（PD-L1）：阻斷PD-L1可解除腫瘤細胞對T細胞的抑制。

藥物類型

針對免疫檢查點的治療方法主要有兩種類型：

*單克隆抗體：靶向特定免疫檢查點蛋白，阻斷其與配體的結(jié)合。

*免疫刺激劑：激活免疫細胞，增強對腫瘤的抗腫瘤反應。

常見單克隆抗體

*抗CTLA-4抗體：伊匹單抗、特瑞普利單抗

*抗PD-1抗體：派姆單抗、納武利尤單抗

*抗PD-L1抗體：阿替利珠單抗、度伐利尤單抗

機制

靶向免疫檢查點的治療方法通過以下機制發(fā)揮抗腫瘤作用：

*增強T細胞活化：抑制CTLA-4或PD-1/PD-L1信號通路，增強T細胞的增殖、分化和細胞毒性。

*逆轉(zhuǎn)免疫抑制：消除腫瘤細胞釋放的免疫抑制因子，例如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）和白細胞介素10（IL-10）。

*促進免疫細胞浸潤：增加腫瘤內(nèi)的效應T細胞和自然殺傷（NK）細胞的浸潤。

臨床應用

靶向免疫檢查點的治療方法已在多種癌癥中顯示出療效，包括：

*黑色素瘤：抗CTLA-4和抗PD-1抗體是黑色素瘤的一線治療方法。

*非小細胞肺癌（NSCLC）：抗PD-1和抗PD-L1抗體用于既往接受治療的NSCLC患者。

*腎細胞癌：抗PD-1和抗CTLA-4抗體用于晚期腎細胞癌患者。

*膀胱癌：抗PD-1和抗PD-L1抗體用于晚期膀胱癌患者。

療效和安全性

靶向免疫檢查點的治療方法療效顯著，但可能出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAE），例如：

*皮膚毒性：皮疹、瘙癢、色素沉著

*胃腸道毒性：腹瀉、惡心、腹痛

*肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸

*內(nèi)分泌毒性：甲狀腺功能減退、垂體炎

*神經(jīng)毒性：周圍神經(jīng)病變、腦炎

irAE的嚴重程度可從1級（輕度）到5級（致命）不等。大多數(shù)irAE是輕微的，可以通過免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療。

耐藥性和聯(lián)合治療

一些患者對靶向免疫檢查點的治療方法產(chǎn)生耐藥性。耐藥機制可能包括：

*免疫檢查點信號通路恢復

*替代免疫檢查點通路激活

*腫瘤微環(huán)境變化

為了克服耐藥性，研究人員正在探索聯(lián)合治療，例如：

*免疫檢查點阻斷聯(lián)合化療

*免疫檢查點阻斷聯(lián)合靶向治療

*免疫檢查點阻斷聯(lián)合免疫刺激劑

聯(lián)合治療可以增強抗腫瘤反應，同時減少irAE的發(fā)生率。

未來前景

靶向免疫檢查點的治療方法是癌癥治療領(lǐng)域的一項重大突破。隨著對免疫系統(tǒng)和腫瘤免疫逃逸機制的不斷深入研究，預計新的免疫檢查點和聯(lián)合治療策略將不斷涌現(xiàn)，為癌癥患者帶來更多的治療選擇和更好的預后。第七部分調(diào)節(jié)性免疫細胞的再利用治療關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點調(diào)節(jié)性免疫細胞的再利用治療

1.操縱調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)功能，通過抑制其抑制活性或增強其抗腫瘤活性，促進抗腫瘤免疫反應。

2.重編程髓系抑制細胞(MDSC)，將這些抑制作用細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)揮抗腫瘤功能的免疫效應細胞。

3.利用腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)的可塑性，促進其極化成抗腫瘤表型，增強其吞噬和抗原提呈能力。

免疫檢查點抑制劑(ICI)

1.ICI靶向免疫檢查點分子，如PD-1、PD-L1和CTLA-4，釋放T細胞的抗腫瘤活性，增強其細胞毒性和增殖。

2.聯(lián)合ICI和其他治療方式，如化療、放療或靶向治療，可以克服耐藥性和增強治療效果。

3.探索新的ICI靶點和組合策略，以擴大對不同癌癥類型的適用性并提高治療效果。

細胞因子工程

1.利用工程細胞釋放免疫刺激細胞因子，激活免疫細胞并促進抗腫瘤反應。

2.優(yōu)化細胞因子遞送系統(tǒng)，增強靶向性和持久性，提高治療效果。

3.開發(fā)多模態(tài)治療方法，結(jié)合細胞因子工程和其他治療方式，增強抗腫瘤免疫力。

腫瘤疫苗

1.設(shè)計和開發(fā)針對特定腫瘤抗原的疫苗，誘導強烈的抗腫瘤免疫反應。

2.探索個性化疫苗策略，根據(jù)患者的腫瘤特征定制疫苗，提升治療的靶向性和有效性。

3.與其他免疫治療方法聯(lián)合，增強疫苗的免疫激活潛力和抗腫瘤作用。

溶瘤病毒

1.利用經(jīng)過改造的溶瘤病毒感染并殺死腫瘤細胞，同時釋放腫瘤抗原和免疫刺激信號。

2.優(yōu)化病毒載體，提高其腫瘤靶向性和復制能力，增強其抗腫瘤效果。

3.聯(lián)合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑，協(xié)同增強抗腫瘤免疫反應。調(diào)節(jié)性免疫細胞的再利用治療

調(diào)節(jié)性免疫細胞（RICs），如調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和髓系抑制細胞（MDSCs），在維持免疫耐受和抑制抗腫瘤反應中起著至關(guān)重要的作用。腫瘤微環(huán)境（TME）中的這些細胞可抑制效應免疫細胞的活性，促進腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。

近年來，靶向RICs的再利用治療已成為癌癥免疫治療中一個有前途的領(lǐng)域。這種方法旨在重新編程或抑制RICs的免疫抑制功能，從而釋放效應免疫細胞的抗腫瘤活性。

重新編程調(diào)節(jié)性T細胞

Treg細胞通過多種機制介導免疫抑制，包括分泌抑制性細胞因子、消耗必需養(yǎng)分和直接抑制效應T細胞。重新編程Treg細胞的策略包括：

*細胞因子干預：白細胞介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子可促進Treg細胞分化和抑制其功能。

*表面受體調(diào)節(jié)：靶向Treg細胞上表達的表面受體，如CTLA-4和CD25，可阻斷其免疫抑制信號。

*組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑：HDAC抑制劑可改變Treg細胞的表觀遺傳修飾，抑制其免疫抑制功能。

抑制髓系抑制細胞

MDSCs是起源于骨髓的未成熟細胞，可以通過產(chǎn)生抑制性細胞因子、消耗L-精氨酸和生成活性氧來抑制免疫反應。抑制MDSCs的策略包括：

*靶向MDSC發(fā)育：靶向MDSCs發(fā)育相關(guān)的信號通路，如STAT3和PI3K，可抑制其分化和擴增。

*功能性耗竭：使用化合物或抗體阻斷MDSCs的免疫抑制活性，如靶向CXCR4或PD-L1。

*細胞毒性療法：化學治療或放療可直接殺傷MDSCs，減少其在TME中的豐度。

臨床應用

RICs再利用治療已顯示出在多種癌癥中具有治療潛力，包括：

*黑色素瘤：PD-1抑制劑與靶向CTLA-4的治療相結(jié)合，可改善黑色素瘤患者的生存率。

*非小細胞肺癌：Treg細胞耗竭療法與免疫檢查點阻斷劑聯(lián)合使用，可提高非小細胞肺癌患者的反應率。

*結(jié)直腸癌：MDSCs抑制劑與化療聯(lián)合使用，可增強結(jié)直腸癌患者的抗腫瘤免疫反應。

挑戰(zhàn)和未來方向

RICs再利用治療仍面臨一些挑戰(zhàn)，包括：

*異質(zhì)性：TME中RICs的表型和功能高度異質(zhì)，這可能限制治療的有效性。

*脫靶