制劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則

制劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則(討論稿)一、藥物制劑質(zhì)量研究由于制劑劑型很多，在研究新藥制劑時(shí)，應(yīng)遵循藥典相應(yīng)制劑通則規(guī)定及制劑的特性要求。本原則主要對(duì)口服固體制劑通則及注射劑進(jìn)行討論。1．性狀制劑的性狀項(xiàng)下，應(yīng)依次描述樣品的外形和顏色，如片劑是什么顏色的壓制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的顏色，片子的形狀，如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等）也應(yīng)描述，片面有無(wú)印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)如實(shí)記述。膠囊劑內(nèi)容物的顏色、形狀，是否有粘連，結(jié)塊等均應(yīng)記述。注射液一般應(yīng)為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，都要特別描述清楚，對(duì)注射液的顏色應(yīng)根據(jù)顏色色號(hào)相應(yīng)描述，以黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液為基礎(chǔ)，淺于1號(hào)或稀釋一倍的1號(hào)的為“無(wú)色”，淺于2號(hào)的為“幾乎無(wú)色”，淺于4號(hào)的為“微黃色”，淺于6號(hào)的為淡黃色，淺于8號(hào)的為“黃色”。貯藏過(guò)程如性狀有變化，應(yīng)予以說(shuō)明。2．鑒別制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥，所以除盡可能采和與原料藥相同的方法外，還應(yīng)注意：①由于多數(shù)制劑中均加有輔料，不宜用原料藥性狀項(xiàng)下的物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接用紅外吸收光譜作為鑒別，必要時(shí)應(yīng)增訂能與同類(lèi)藥或化學(xué)結(jié)構(gòu)近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗(yàn)。②有些制劑的主藥含量甚微，必須采用靈敏度較高，專(zhuān)屬性較強(qiáng)，操作較簡(jiǎn)便的方法，如薄層色譜法等。③由于制劑中輔料的干擾，應(yīng)分離除去。常用的方法是用溶劑將主藥提取出來(lái)后，除去溶劑，殘留物照原料項(xiàng)下鑒別。④由于制劑的含量測(cè)定采用紫外分光光度法，可用含量測(cè)定的最大可吸收波長(zhǎng)或特定波長(zhǎng)下吸收度或吸收度比值作鑒別。采用氣相色譜法或高效液相色譜法測(cè)定含量時(shí)，也可以其保留時(shí)間作為鑒別。⑤對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)有專(zhuān)屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。制劑的鑒別試驗(yàn)如采用原料藥項(xiàng)下的鑒別時(shí)，其文字?jǐn)⑹鰬?yīng)根據(jù)不同的劑型如何除去輔料進(jìn)行描述。3．檢查各種制劑的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察，制訂其他項(xiàng)目，如口服固體制劑（以片劑、膠囊劑為主）應(yīng)制訂含量均勻度，溶出度，釋放度，有關(guān)物質(zhì)（或已知雜質(zhì)）等檢查。注射劑應(yīng)制訂pH值、顏色（或溶液的顏色），有關(guān)物質(zhì)（或已知雜質(zhì)）、注射用粉劑或凍干品的干燥失重或水分，大輸液的重金屬與不溶性微粒等檢查。①含量均勻度含量均勻度系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉劑等制劑中的每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。中國(guó)藥典對(duì)含量均勻度應(yīng)用的指導(dǎo)原則是：（ⅰ）主要適用于規(guī)格含量小于10mg（含10mg）的品種。（ⅱ）用于單個(gè)制劑（片、個(gè)或支）主藥含量少，輔料較多且難混勻（主藥含量在5％以下）的品種。（ⅲ）用于急救、毒劇藥品或安全范圍小的品種。（ⅳ）主要適用于口服固體制劑的品種。除另有規(guī)定外，測(cè)定時(shí)取樣數(shù)量，和當(dāng)含量測(cè)定與含量均勻度所用方法不同時(shí)的校正，以及測(cè)定結(jié)果的判斷，均按現(xiàn)行版中國(guó)藥典附錄的規(guī)定。在研制新藥時(shí)應(yīng)將含量均勻度的測(cè)定方法和每份測(cè)定結(jié)果列出，并計(jì)算出A+1.80S的值，如要復(fù)試的樣品，還應(yīng)計(jì)算出A+1.45S的值。②溶出度溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶液、時(shí)間等條件下溶出度的程度以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分率表示。它是評(píng)價(jià)藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)法。中國(guó)藥典對(duì)溶出度應(yīng)用的指導(dǎo)原則是：（?。┲攸c(diǎn)用于難溶性的藥品品種，一般指在水中微溶或不溶的。（ⅱ）用于因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥品），對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量（第一點(diǎn)不應(yīng)溶出過(guò)多）。（ⅲ）檢測(cè)方法的選擇：轉(zhuǎn)藍(lán)法，以100轉(zhuǎn)／分鐘為主；槳法，以50轉(zhuǎn)／分鐘為主。溶出量一般為45分鐘達(dá)70％，第三法用于規(guī)格小的品種。（ⅳ）溶出介質(zhì)應(yīng)以水、0.1mol／L鹽酸、緩沖液（pH值3－8為主）；若介質(zhì)中加適量有機(jī)溶劑如異丙醇、乙醇等或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5％以下），應(yīng)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生物利用度比對(duì)。溶出度測(cè)定中首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)儀器進(jìn)行校正，然后對(duì)研究的制劑溶出度測(cè)定進(jìn)行方法學(xué)研究，如選擇轉(zhuǎn)速，介質(zhì)。取樣時(shí)間，取樣點(diǎn)等。待以上條件確定后還應(yīng)在該測(cè)定條件下的線(xiàn)性范圍，溶液穩(wěn)定性等進(jìn)行考察：如是膠囊劑，空心膠囊的影響也應(yīng)考察。在研究新藥制劑時(shí)，不論主藥是否易溶于水，或是分散片，在工藝研究中均應(yīng)對(duì)溶出情況進(jìn)行考察，以便改進(jìn)工藝。主藥易溶于水的品種，如制劑過(guò)程不改變?nèi)芙庑阅?，溶出度?xiàng)目不一定訂入標(biāo)準(zhǔn)中。如是仿制藥，應(yīng)與被仿制的制劑進(jìn)行溶出度比較。除另有規(guī)定外，測(cè)定時(shí)取樣數(shù)量和對(duì)測(cè)定結(jié)果的判斷均按現(xiàn)行版中國(guó)藥典附錄的規(guī)定進(jìn)行。對(duì)研究的新藥制劑應(yīng)將測(cè)定方法，每份測(cè)定結(jié)果列出。測(cè)定中除按規(guī)定條件外，應(yīng)注意介質(zhì)的脫氧、溫度控制，及取樣位置等操作，在使用槳法時(shí)因?yàn)闃悠返奈恢貌蝗甾D(zhuǎn)藍(lán)法固定，使檢查結(jié)果可能產(chǎn)生較大差異，必要時(shí)進(jìn)行兩種方法的比較。溶出度的均一性試驗(yàn)在規(guī)定取樣點(diǎn)之前的點(diǎn)及小劑量制劑可能變異系數(shù)稍大，所以均一性試驗(yàn)應(yīng)在規(guī)定取樣點(diǎn)時(shí)測(cè)試。③崩解時(shí)限崩解系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過(guò)篩網(wǎng)。崩解時(shí)限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或滴丸劑及腸溶衣制劑的品種。崩解時(shí)限檢查中飄浮的制劑應(yīng)盡量改用溶出度測(cè)定法測(cè)定。對(duì)糖衣片的崩解時(shí)限宜提高要求。崩解時(shí)限檢查時(shí)的記述應(yīng)包括介質(zhì)，是否加檔板，具體崩解時(shí)間。（不能籠統(tǒng)不超過(guò)規(guī)定時(shí)限）。④釋放度釋放度系指口服藥物從緩釋制劑，控釋制劑或腸溶制劑在規(guī)定溶液中釋放的速度和程度。用于控釋與緩釋制劑，按中國(guó)藥典附錄釋放度第一法檢查。用于腸溶制劑，按中國(guó)藥典附錄釋放度第二法檢查。釋放度檢查所用介質(zhì)，原則與溶出度相同，但控緩釋制劑至少應(yīng)測(cè)定三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放量。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以生物利用實(shí)驗(yàn)或有關(guān)文獻(xiàn)資料為依據(jù)。除另有規(guī)定外，取樣數(shù)量和對(duì)測(cè)定結(jié)果的判斷均按現(xiàn)行版中國(guó)藥典附錄的規(guī)定。實(shí)驗(yàn)操作中注意事項(xiàng)與有關(guān)要求均同溶出度項(xiàng)下，研究新藥的釋放度應(yīng)在實(shí)驗(yàn)條件下，有每片（粒）供試品在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的測(cè)定數(shù)值，作為緩釋、控釋口服固體制劑，釋放度是必訂的主要項(xiàng)目。⑤有關(guān)物質(zhì)制劑在工藝過(guò)程與貯藏過(guò)程均應(yīng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察。在有關(guān)物質(zhì)的含義與檢測(cè)方法均與原料藥項(xiàng)下相同外，還應(yīng)考察制劑過(guò)程有關(guān)物質(zhì)的增加情況。在經(jīng)過(guò)制劑加工工藝如果有關(guān)物質(zhì)增加或經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果制劑比原料藥有關(guān)物質(zhì)增加，則應(yīng)在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中作出規(guī)定。如果經(jīng)過(guò)以上各項(xiàng)考察原料與制劑都比較穩(wěn)定，則有關(guān)物質(zhì)檢查在原料藥項(xiàng)下作控制，制劑不一定再訂此項(xiàng)。但有的原料藥本身不夠穩(wěn)定，制劑過(guò)程雖無(wú)明顯增加有關(guān)物質(zhì)，但放置過(guò)程如同原料一樣會(huì)有變化，則在制劑中檢查有關(guān)物質(zhì)就非常必要，如鹽酸雷尼替丁及其制劑中有關(guān)物質(zhì)的檢查。制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除干擾。⑥pH值是注射劑必須控制的項(xiàng)目。有的品種對(duì)不同pH值影響較大的，其范圍應(yīng)從嚴(yán)控制。⑦注射液中不溶性微粒檢查。裝量在100ml以上的供靜脈滴注用注射液，在澄明度檢查符合規(guī)定后，再檢查不溶性微粒。方法與限度規(guī)定均按中國(guó)藥典附錄。⑧有的注射液必要時(shí)要檢查異常毒性，過(guò)敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、熱原，細(xì)菌內(nèi)毒等項(xiàng)，方法均按中國(guó)藥典附錄，但熱原劑量（即家兔體重每1kg注射多少）要經(jīng)實(shí)驗(yàn)探索，或參考國(guó)外藥典及有關(guān)文獻(xiàn)。⑨微生物限度檢查在研究新藥時(shí)對(duì)口服固體制劑均應(yīng)作此項(xiàng)檢查，應(yīng)符合中國(guó)藥典規(guī)定。⑩制劑工藝用了有毒的機(jī)溶劑，應(yīng)檢查有機(jī)溶劑殘留量。方法研究同原料藥項(xiàng)下。對(duì)于一類(lèi)、二類(lèi)供靜脈注射的新藥。“處方”中如加有抗氧劑、絡(luò)合劑、防腐劑等均應(yīng)作定量測(cè)定。4．含量測(cè)定藥品制劑的含量測(cè)定，要求采用的方法具專(zhuān)屬性與準(zhǔn)確性，由于制劑的含量限度較寬，可選用的方法較多。①同原料藥測(cè)定方法當(dāng)原料藥的含量測(cè)定方法不受制劑輔料干擾，制劑亦可用此法。②紫外分光光度法此法操作簡(jiǎn)便，檢測(cè)靈敏，適用性廣，可用于各種制劑的含量測(cè)定，并同時(shí)可用于含量均勻度和溶出度的測(cè)定，測(cè)定中常用吸收系數(shù)（E1％Icm）計(jì)算，其值宜在100以上。但在應(yīng)用雙波長(zhǎng)分光光度法等計(jì)算分光光度法時(shí)，宜用對(duì)照品，以校正測(cè)定波長(zhǎng)和吸收度差值，以減少不同儀器間的誤差。為提高檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確度，應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾，可另選測(cè)定波長(zhǎng)或增訂有關(guān)物質(zhì)檢查。測(cè)定中應(yīng)避免使用有毒，價(jià)貴的有機(jī)溶劑。宜用水，各種緩沖液，稀酸，稀堿溶液作溶劑。③高效液相色譜法、氣相色譜法復(fù)方制劑或需經(jīng)復(fù)雜分離除去有關(guān)物質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別，檢查項(xiàng)未能有專(zhuān)屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法。方法選擇和要求同原料藥。④比色法或熒光分光光度法當(dāng)制劑中主藥含量很微或有關(guān)物質(zhì)影響紫外分光光度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏，專(zhuān)屬，穩(wěn)定的比色法或熒分光光度法。制劑質(zhì)量研究中各項(xiàng)檢測(cè)方法的驗(yàn)證，可參照中國(guó)藥典有關(guān)附錄。5．其他在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定類(lèi)別、規(guī)格、貯藏等項(xiàng)。二、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂根據(jù)質(zhì)量研究的各項(xiàng)目，并根據(jù)試制品連續(xù)三批以上的實(shí)測(cè)具體結(jié)果，逐項(xiàng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，項(xiàng)目及限度的選擇應(yīng)在起草說(shuō)明中予以說(shuō)明。1．藥品名稱(chēng)①中文名原料藥名列于前，劑型名列于其后。如有說(shuō)明劑型或用途等的用詞，則列于原料藥名之前。（?。┰纤幟捎盟迷纤幍娜Q(chēng)。（ⅱ）如因制劑工藝的原因，需要將所用原料藥加酸或堿成鹽后制成制劑，則所用的原料藥名應(yīng)視其含量限度、含量測(cè)定和規(guī)格項(xiàng)下所采用的表示形式而有所區(qū)別。（ⅲ）復(fù)方制劑命名可采用主藥加劑型，在藥名前加復(fù)方；或以幾個(gè)藥名簡(jiǎn)縮加劑型命名。②漢語(yǔ)拼音③英文名原料藥名在前，劑型名在后；有形容詞，寫(xiě)在名詞之前；要注意劑型的單、復(fù)數(shù)。每個(gè)字的第一個(gè)字母要大寫(xiě)，其余為小寫(xiě)，但前置詞一律小寫(xiě)。2．來(lái)源與含量限度①來(lái)源注射劑需寫(xiě)明簡(jiǎn)要來(lái)源，有時(shí)還應(yīng)簡(jiǎn)述制法。單方制劑一般不列處方，對(duì)加有穩(wěn)定劑或附加劑的，應(yīng)注明。②含量限度化學(xué)藥制劑的含量，一般均按照其原料藥的分子式進(jìn)行計(jì)算；有的品種，由于用藥劑量或習(xí)慣原因，也有按無(wú)水物或按有效的鹽基或有效物質(zhì)進(jìn)行計(jì)算。抗生素類(lèi)制劑，一般均按其有效部分進(jìn)行計(jì)算。關(guān)于含量限度的敘述（?。┮话憔礃?biāo)示量計(jì)算（ⅱ）當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)中列有“處方”或未列“規(guī)格”時(shí)，則規(guī)定其百分濃度或每一單元制品中的含有量范圍。（ⅲ）粉針劑按“裝量差異”項(xiàng)下的平均裝量計(jì)算，有的抗生素粉針還訂有純度要求。含量限度的范圍，應(yīng)根據(jù)劑型、主藥含量的多少，原料藥的含量限度、制劑的測(cè)定方法和穩(wěn)定性等綜合因素制訂，一般為標(biāo)示量的95.0－105.0％。3．處方單方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般不列“處方”，復(fù)方制劑中的每一有效組分，有時(shí)并不能完全由含量測(cè)定項(xiàng)下的方法予以控制，因此在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列“處方”，（同時(shí)略去“規(guī)格”）以利于保證制劑質(zhì)量。如復(fù)方注射液，有不同的裝量，不能用一個(gè)處方固定時(shí)，則不列“處方”，保留“規(guī)格”。處方中應(yīng)列出與該制劑質(zhì)量密切相關(guān)的每一組分，按總量為1000片（粒）或1000ml計(jì)算用量，主藥量的數(shù)值用三位有效數(shù)字。4．制法凡中國(guó)藥典制劑通則中未收載的劑型，而該品種的制法又需特別強(qiáng)調(diào)的；以及雖有制劑通則，但其制法不同于“通則”的，均應(yīng)在列有“處方”的前提下規(guī)定簡(jiǎn)要的制法，以保證制劑質(zhì)量，但敘述不宜過(guò)細(xì)。5．性狀6．鑒別7．檢查8．含量測(cè)定以上四項(xiàng)根據(jù)質(zhì)量研究的結(jié)果，測(cè)定試制樣品連續(xù)三批以上數(shù)據(jù)，并根據(jù)控制質(zhì)量需要，逐項(xiàng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并訂出適當(dāng)?shù)南薅?。?xiàng)目排列先后，均參照藥典，以利規(guī)范化。9．類(lèi)別同原料藥項(xiàng)下10．規(guī)格制劑的規(guī)格是指片劑的每片、膠囊劑的每粒、注射劑的每支中含有主藥的量，如按有效部份計(jì)算時(shí)，應(yīng)與含量限度項(xiàng)下相呼應(yīng)。制品規(guī)格在0.1g以下的用“mg”為單位，0.1g以上的用“g”為單位。一個(gè)制劑有數(shù)種規(guī)格時(shí)，從含量小到含量大，依次排列。11．貯藏由于注射液的安瓿，注射用粉劑的分裝容器均為該制劑的組成部分，在貯藏項(xiàng)下可寫(xiě)為“密閉保存”等，不用“熔封”或“嚴(yán)封”。其他同原料藥項(xiàng)下。12．檢驗(yàn)用對(duì)照品同原料藥項(xiàng)下。三．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明同原料藥項(xiàng)下。制劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則起草說(shuō)明藥物制劑質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的起草，主要參考中國(guó)藥典（1995年版二部），國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)（第三版），“中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范”及ICH有關(guān)質(zhì)量研究等資料，并結(jié)合多年來(lái)新藥審評(píng)中出現(xiàn)質(zhì)量研究及質(zhì)量方面的問(wèn)題，并結(jié)合在實(shí)驗(yàn)工作