波立維心內(nèi)科的講題MMACSorACS

ACS抗血小板治療平衡之道：臨床獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經(jīng)過3個步驟，促使血栓形成粘附激活聚集斑塊破裂導(dǎo)致血小板粘附在暴露的血管內(nèi)皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜構(gòu)成的塊狀物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

ACS：急性冠脈綜合征在激活及血凝塊形成過程中，

血小板形態(tài)的改變KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流動的圓盤狀血小板滾動的球狀血小板半球狀血小板血凝塊形成伸展的血小板血小板激活，釋放ADPADP：二磷酸腺苷STEMI指南的抗血小板治療推薦EurHeartJ.2012;33:2569-619.Circulation.2013;127:e362-425.2012年ESCSTEMI指南口服抗血小板藥（OAP）CORLOE直接PCI圍手術(shù)期普拉格雷:未使用過氯吡格雷，且無卒中/TIA病史并且年齡<75歲IB替格瑞洛IB氯吡格雷:無普拉格雷或替格瑞洛，或禁忌應(yīng)用時ICSTEMI急性期、亞急性期和長期治療（12個月）行PCI治療的患者推薦阿司匹林+普拉格雷或阿司匹林+替格瑞洛聯(lián)合的雙重抗血小板治療（優(yōu)于阿司匹林林聯(lián)合氯吡格雷）IA溶栓治療：在阿司匹林基礎(chǔ)上加入氯吡格雷IA2013年ACCF/AHASTEMI指南直接PCI治療

負(fù)荷劑量氯吡格雷：600mg，盡早或在PCI時用藥IB普拉格雷：60mg，盡早或在PCI時用藥IB替格瑞洛：180mg，盡早或在PCI時用藥IB維持劑量和療程——置入DES/BMS：持續(xù)達(dá)1年氯吡格雷：75mg/天IB普拉格雷：10mg/天IB替格瑞洛：90mg，bidIB溶栓治療：氯吡格雷年齡≤75歲，300mg負(fù)荷劑量；＞75歲，無負(fù)荷劑量IA

隨后75mg/天持續(xù)用藥≥14天（IA），在無出血情況下可達(dá)1年IC2013UpdateofSTEMIReperfusionStrategy

再灌注治療

AdjunctiveAntithromboticTherapy

聯(lián)合抗栓治療DelayedInvasiveManagement

延遲的介入治療

RoutineMedicalTherapies

其他常規(guī)臨床藥物治療行直接PCI患者抗血小板治療：阿司匹林推薦類別證據(jù)級別阿司匹林162-325mg負(fù)荷劑量IB81-325mg維持劑量（終生）*IA81mg為優(yōu)選維持劑量*IIaB*與替格瑞洛聯(lián)用時，阿司匹林推薦劑量為81mg/dJAmCollCardiol2013;61:xxx-xxx.直接PCI的抗血小板治療STEMI患者接受直接PCI治療術(shù)前應(yīng)盡早或術(shù)中給予P2Y12

受體拮抗劑，

有如下選擇:氯吡格雷600mg;或

IIIaIIbIIIB普拉格雷60mg;或替格瑞洛180mg直接PCI的抗血小板治療STEMI患者直接PCI支架植入（BMS或DES）后應(yīng)服用一年的P2Y12受體拮抗劑的治療，可選擇下述維持劑量:氯吡格雷75mg/天;或

IIIaIIbIIIB普拉格雷10mg/天;或

替格瑞洛90mg，每天兩次**建議與替格瑞洛聯(lián)用的阿司匹林劑量為81mg直接PCI術(shù)后推薦使用81mg/天的阿司匹林維持量，而不是采用高劑量阿司匹林IIIaIIbIIIB直接PCI的抗血小板治療在一部分STEMI患者接受UFH治療同時，無論是否接受支架植入或氯吡格雷上游治療，直接PCI時建議靜脈使用GPIIb/IIIa兩次推注依替巴肽:180mcg/kgIVbolus,then2mcg/kg/min;a2nd180-mcg/kgbolusisadministered10minafterthe1stbolus.阿昔單抗:0.25mg/kgIVbolus,then0.125mcg/kg/min(maximum10mcg/min);or高推注劑量替羅非班:25mcg/kgIVbolus,then0.15mcg/kg/min;orIIIaIIbIIIBIIIaIIbIIIBIIIaIIbIIIA溶栓治療的聯(lián)合抗血小板治療非PCI中心的再灌注治療溶栓聯(lián)合抗血小板治療STEMI患者接受溶栓治療時，建議給予阿司匹林(162-to325-mgloadingdose)和氯吡格雷(≤75歲患者給予300-mg負(fù)荷量,>75歲患者僅給予75mg)IIIaIIbIIIA阿司匹林終身服用STEMI患者接受溶栓治療時：IIIaIIbIIIA氯吡格雷(75mgdaily)至少14天或者維持1年IIIaIIbIIIIIIaIIbIIIA溶栓治療后，選擇81mg阿司匹林治療IIIaIIbIIIBP2Y12受體抑制劑的發(fā)展噻氯匹定(1991年上市)噻吩吡啶類

氯吡格雷(1997年上市)普拉格雷（2009年上市）環(huán)戊三唑嘧啶類(CPTP)快速、強(qiáng)效、一致雙重抑制、可逆結(jié)合替格瑞洛(2011年上市)活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基形成二硫鍵，導(dǎo)致與P2Y12受體不可逆結(jié)合NSClNSClNSClNSClOCH3O3CHOFNSOO潘迅等.化工時刊2009;23：51-55.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.[Epubaheadofprint]普拉格雷TRITON-TIMI38研究：主要結(jié)果時間(天)0510150306090180270360450HR0.81(0.73-0.90)

P<0.001氯吡格雷普拉格雷終點(diǎn)事件(%)12.19.9HR1.32(1.03-1.68)

P=0.031.82.4心血管死亡/心梗/卒中非CABG相關(guān)TIMI主要出血WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357:2001-15.TRITON:安全性終點(diǎn)WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357(20):2001-15.BhattDL.NEnglJMed2007;357:2078-81.氯吡格雷普拉格雷非CABG相關(guān)TIMI主要出血危及生命出血非致命性危及生命的出血致命性出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74顱內(nèi)出血NEnglJMed.2009;361:1045–1057.P=0.43P=0.57P=0.96P=0.70P=0.32出血發(fā)生率（%）LT：Life-threatening，威脅生命的出血P=0.03P=0.03P=0.32PLATO研究安全性終點(diǎn)NSTE-ACS指南抗血小板治療的推薦EurHeartJ.2011;32:2999-3054.Circulation.2012;126:875-910.

中華心血管病雜志.2012;40:353-367.口服抗血小板藥（OAP）CORLOE2011年ESCNSTE-ACS指南除非存在禁忌癥，所有ACS患者均應(yīng)盡快使用P2Y12阻滯劑，并持續(xù)12個月IA替格瑞洛:推薦所有中度至高度NSTE-ACS患者均使用替格瑞洛，不管其初始治療方案如何，并且包括那些既往接受過氯吡格雷治療的患者在內(nèi)IB普拉格雷:除非存在危及生命的出血或其他禁忌癥，普拉格雷推薦用于冠狀動脈解剖情況已明確并準(zhǔn)備進(jìn)行PCI，且之前未接受過P2Y12受體拮抗劑預(yù)治療的患者（尤其是糖尿病患者）IB氯吡格雷:推薦不能接受替格瑞洛或普拉格雷治療的患者使用氯吡格雷IA2012年ACCF/AHANSTE-ACS指南欲行PCI的中高危NSTE-ACS患者需在阿司匹林基礎(chǔ)上加用P2Y12阻滯劑，至少持續(xù)12個月

替格瑞洛:PCI前、PCI時、PCI后IB

普拉格雷:PCI前、PCI后IB

氯吡格雷:PCI前、PCI時、PCI后IB藥物治療的NSTE-ACS患者需在阿司匹林基礎(chǔ)上盡快加用P2Y12阻滯劑，至少持續(xù)12個月

替格瑞洛IB

氯吡格雷IB2012年中國NSTE-ACS指南替格瑞洛:中高危或擬行PCI患者IB普拉格雷:中高?；驍M行PCI患者IIaB氯吡格雷:中高?；驍M行PCI；藥物治療患者IA隨著ACS抗栓力度增強(qiáng)，

缺血事件↓，而出血并發(fā)癥↑ThrombHaemost.2010;103:1128-1135.PCI入路相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)關(guān)注：股動脈vs.橈動脈截至2011年的薈萃分析：合并分析包括RAVIL的28項(xiàng)臨床研究，共納入超過15,000例ACS患者，比較經(jīng)橈動脈vs.股動脈入路的PCI術(shù)后，各種出血風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率；橈動脈入路下行PCI可顯著降低非CABG相關(guān)性大出血、主要血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示這一手術(shù)方式可能使患者更多獲益。JollySS,etal.Lancet,2011;377:1409-20ACUITY研究中，對于ACS患者遠(yuǎn)期死亡的作用再發(fā)MI：隨時間而減弱，30天已無顯著性大出血和輸血：存在持續(xù)影響，1年時仍具顯著性對ACS患者遠(yuǎn)期不良結(jié)局的持續(xù)影響：大出血/輸血>>缺血EurHeartJ.2009;30:1457-1466.大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天輸血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)衛(wèi)生部質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn):

NSTE-ACS缺血評估——GRACE評分年齡(歲）得分心率(次/min)得分收縮壓(mmHg)得分肌酐(mg/dL)得分Killip分級得分危險(xiǎn)因素得分<300<500<80580-0.391Ⅰ0入院時心臟驟停3930-39850-69380-99530.4-0.794Ⅱ20心電圖ST段改變2840-492570-899100-119430.8-1.197Ⅲ39心肌壞死標(biāo)志物升高1450-594190-10915120-139341.2-1.5910Ⅳ5960-6958110-14924140-159241.6-1.991370-7975150-19938160-199102.0-3.992180-8991≥20046≥2000≥428≥90100危險(xiǎn)級別GRACE評分院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)(%)低?！?08<1中危109-1401-3高危>140>3EurHeartJ.2007;28(13):1598-660.手工計(jì)算得分最終確定死亡風(fēng)險(xiǎn)衛(wèi)生部質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn):

NSTE-ACS出血評估：CRUSADE出血評分危險(xiǎn)因素積分危險(xiǎn)因素積分危險(xiǎn)因素積分基線血細(xì)胞容積（%）

收縮壓（mmHg）性別

<31.09≤9010男性031.0~33.9791~1008女性834.0~36.93101~1205糖尿病

37.0~39.92121~1801否0≥40.00181~2003是6肌酐清除率（ml/min）

≥2015心率（次/min）

≤1539心力衰竭體征

≤70016~3035否071~80131~6028是781~90361~9017外周血管疾病或卒中

91~100691~1207否0101~1108>1200是6111~12010

≥12111ESC的NSTE-ACS新指南推薦采用CRUSADE評分對患者出血風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評估。風(fēng)險(xiǎn)積分出血發(fā)生率（%）很低1~203.1低21~305.5中度31~408.6高41~5011.9很高51~9119.5ESC2011最新出臺NSTE-ACS指南

首次推薦CRUSADE出血評分CRUSADE出血評分計(jì)算器（可從/index.html獲得）Circulation2009;119;1873-1882避免出血風(fēng)險(xiǎn)策略(BAS)

（BleedingAvoidanceStrategy）PCI預(yù)防出血策略藥物手術(shù)操作技術(shù)

低劑量肝素

依諾肝素

磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定

短期GPI

魚精蛋白逆轉(zhuǎn)血管閉合裝置早期拔除鞘管

較小的鞘管尺寸橈動脈通路熒光鏡導(dǎo)引通路超聲導(dǎo)引通路安全區(qū)切開動脈JAmCollCardiol2011;58:1–10制訂治療決策應(yīng)綜合考慮出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素EurHeartJ.2003;24:1815-1823.高齡、腎功能不全顯著增高出血危險(xiǎn)變量校正OR95%CIP值年齡(每遞增10歲)1.281.21-1.37<0.0001女性1.431.23-1.66<0.0001腎功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.13<0.0001平均動脈壓(每遞減20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和腎功能不全等特殊人群臨床治療尤其應(yīng)重視出血與缺血平衡

普拉格雷未給年齡>75歲患者帶來顯著凈獲益Prasugrel顯著降低主要終點(diǎn)的事件率，但是對有腦血管疾病的患者，Prasugrel顯著有害（HR=1.54,p=0.04).對年齡>75歲、體重<60kg的患者，Prasugrel治療沒有帶來凈獲益。危險(xiǎn)比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)

合計(jì)≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(xiǎn)(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75歲≥75歲＜60kg＜75歲≥75歲≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲合計(jì)≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關(guān)的TIMI嚴(yán)重出血的復(fù)合終點(diǎn)年齡對氯吡格雷療效和安全性無顯著影響按年齡對STEMI患者進(jìn)行亞組分析：

療效：氯吡格雷75mg/日顯著降低老年患者嚴(yán)重血管事件發(fā)生危險(xiǎn)（16.2%vs19.3%ASA單用,P=0.004)。

安全性：高出血風(fēng)險(xiǎn)的老年AMI患者大出血事件0.84%vs.安慰劑組0.72%（p=0.48）。JACC.2008;1:369-78.Lancet2005;366:1607-21.0.150.100.050.0010020030040012.6%8.8%P=0.002

N=2658波立維+ASA*安慰劑+ASA*累積事件發(fā)生率31%RRR隨訪時間（天）不考慮年齡，波立維治療使所有接受PCI治療的NSTEACS患者終點(diǎn)事件相對危險(xiǎn)降低達(dá)31%。PCI-NEJM2001;345:494ACS合并CKD的患者，

氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)CURE研究超過1/4患者入選時eGFR受損（<60ml/min），根據(jù)腎功能將入選的NSTE-ACS患者分為低、中和高三組，氯吡格雷治療使腎功能不全患者有不同程度的獲益：EurJCardiovascPrefRehabil.2007,14:312-318根據(jù)eGFR分層：低<64ml/min，中64-81.2ml/min，高>81.3ml/min低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P<0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)ACS合并CKD患者：使用氯吡格雷的安全性ACS合并CKD患者出血危險(xiǎn)較腎功能正?；颊咴龈撸饕w現(xiàn)在小出血發(fā)生危險(xiǎn)增高，但按照eGFR分層，各組的小出血發(fā)生率均增高，說明與腎功能損害本身相關(guān)性不大。出血類型eGFR:<64ml/mineGFR:64-81.2ml/mineGFR:>81.3ml/min安慰劑氯吡格雷RR（95%CI）安慰劑氯吡格雷RR（95%CI）安慰劑氯吡格雷RR（95%CI）危及生命大出血小出血2.5%1.7%2.4%2.3%2.3%5.2%0.89(0.60-1.31)1.37(0.89-2.12)1.50(1.21-1.86)*1.6%0.7%2.5%2%1.3%4.8%1.23(0.78-1.93)1.78(0.95-3.34)1.61(1.27-2.06)1.2%0.6%2.3%2%1.2%5.2%1.65(1.01-2.7)*2.05(1.03-4.07)*2.26(1.56-2.61)*RR:相對危險(xiǎn)CI：置信區(qū)間*P<0.05EurJCardiovascPrefRehabil.2007,14:312-318ACS合并CKD患者，

應(yīng)用氯吡格雷不增加出血風(fēng)險(xiǎn)CREDO亞組分析的結(jié)果提示：腎功能降低的ACS患者，應(yīng)用波立維治療出血風(fēng)險(xiǎn)并無升高基于肌酐清除率對患者進(jìn)行分層1年時大出血的相對危險(xiǎn)RR(95%CI)大出血小出血大或小出血輸血GRF≥90ml/min0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.0GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血輸血大出血小出血大或小出血輸血GRF<60ml/min1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)氯吡格雷更好安慰劑更好AmHeartJ.2008;155:687-932013UpdateofSTEMI非PCI治療中心的抗血小板治療證據(jù)：氯吡格雷75mg/d降低缺血和死亡風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床凈獲益新的研究引發(fā)藥物選擇與出血風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡爭鳴TRITON-TIMI38PLATOCURRENT-OASISWiviottSD,etal.NEnglJMed,2007;357:2001-15WallentinL,etal.NEnglJMed,2009:361:1045-57MehtaSR,etal.Lancet,2010:376:1233-43P=0.015P=0.03P>0.05缺血危險(xiǎn)循證證據(jù)個體化治療Textinhere出血危險(xiǎn)臨床獲益最大化謹(jǐn)慎的醫(yī)療決策改善抗栓治療結(jié)果血小板功能檢測與臨床相關(guān)性？

關(guān)注度高，但研究結(jié)果不一致薈萃分析觀察性研究&PK/PD/基因型事后比較/RCTRCT血小板表型與基因型評估（眾多小樣本觀察性研究）Sofietal.Hulotetal.Megaetal.Sofietal.Combescureetal.Aradietal.基因型表型TRITONPLATOCREDOCUREACTIVE-ACHARISMAOASIS-7GRAVITAS(GIFT)TRIGGER-PCIARCTICDANTE血小板功能檢測臨床適用與否，仍存眾多爭議檢測方法無標(biāo)準(zhǔn)化血小板反應(yīng)多樣性的機(jī)制尚待探討實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果vs

臨床結(jié)局?權(quán)威指南尚無常規(guī)推薦血小板反應(yīng)多樣性可能受多種因素影響細(xì)胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA過度表達(dá)（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代謝活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)臨床因素

依從性差

劑量不足吸收差藥物間相互作用其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.遺傳因素

CYP基因多態(tài)性

GPIa基因多態(tài)性

P2Y12基因多態(tài)性

GP