糖尿病的藥物治療講解專家講座

糖尿病藥品治療

——治療2型糖尿病科學(xué)基礎(chǔ)

ZuojieLuoM.D.Ph.D

Director&ProfessorEndocrinologydepartment

TheFirstAffiliatedHospital

GuangxiMedicalUniversity羅佐杰糖尿病的藥物治療講解第1頁22型糖尿病主要病理生理缺點(diǎn)肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗

葡萄糖攝取胰高血糖素(α細(xì)胞)胰島素(β細(xì)胞)胰腺肝臟高血糖胰島細(xì)胞功效障礙肌肉脂肪組織2糖尿病的藥物治療講解第2頁2型糖尿病伴隨病程進(jìn)展需進(jìn)行藥品干預(yù)32型糖尿病進(jìn)程風(fēng)險原因糖代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病血糖藥品治療需求糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖風(fēng)險β細(xì)胞功效診療糖尿病糖尿病的藥物治療講解第3頁當(dāng)前市面降糖藥使用Datasource:AugChinaIMSCHPAData糖尿病的藥物治療講解第4頁口服降糖藥品胰島素GLP-1受體激動劑藥品聯(lián)合應(yīng)用糖尿病藥品治療5糖尿病的藥物治療講解第5頁T2DM僅有15-30%患者發(fā)病開始時單純飲食運(yùn)動療法可到達(dá)滿意血糖控制標(biāo)準(zhǔn)不過，1年后，這部分中多半患者血糖逐步升高，須在飲食療法基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意這意味著T2DM發(fā)病1年后，90%以上患者必須用口服降糖藥口服降糖藥對糖尿病治療意義6糖尿病的藥物治療講解第6頁6.2%–正常值上限HbA1c

中位數(shù)(%)常規(guī)治療*時間(年)羅格列酮格列苯脲二甲雙胍胰島素UKPDS6789隨機(jī)化后時間（年）24681007.58.56.5推薦治療達(dá)標(biāo)目標(biāo)<7.0%?867.576.5023451ADOPT二甲雙胍格列苯脲伴隨疾病進(jìn)展，口服藥治療患者往往逐步出現(xiàn)血糖升高UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM;355(23):2427–2443*最初采取飲食控制,假如空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

?美國糖尿病學(xué)會臨床實(shí)踐指南.UKPDS,n=1704糖尿病的藥物治療講解第7頁隨病程進(jìn)展

細(xì)胞功效逐步下降，越來越多病人需要胰島素治療(UKPDS57)152150143138126132121127116123234560204060GICI接收胰島素拒絕胰島素需要添加胰島素患者（%）1591591每年患者人數(shù)隨機(jī)化后年數(shù)Wrightetal.DiabetesCare;25:330–336IDF糖尿病治療指南：當(dāng)口服藥品和生活方式干預(yù)不能使血糖達(dá)標(biāo)時（普通當(dāng)HbA1c>7.5%時），應(yīng)開始胰島素治療53％CI:chlorpropamide+insulinGI:glipizide+insulin糖尿病的藥物治療講解第8頁糖尿病理想口服藥品9降低胰島素抵抗改進(jìn)β細(xì)胞功效良好持久血糖控制，不增加低血糖，不增加體重降低微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程糖尿病的藥物治療講解第9頁10糖尿病治療藥品學(xué)上里程碑

1921192919981997199619951980197919661955發(fā)覺胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)整劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑糖尿病的藥物治療講解第10頁口服降糖藥分類中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南..11雙胍類噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑糖尿病的藥物治療講解第11頁雙胍類藥品作用機(jī)制12二甲雙胍降低餐后血糖降低腸內(nèi)葡萄糖吸收提升活性GLP-1水平間接改進(jìn)胰島素敏感性改進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖應(yīng)答抑制糖異生和糖原分解降低肝糖輸出提升外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以到達(dá)減低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖糖尿病的藥物治療講解第12頁13二甲雙胍藥代動力學(xué)13吸收攝取6h內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時間1-2h半衰期4-8h去除腎臟糖尿病的藥物治療講解第13頁14二甲雙胍療效與體重?zé)o關(guān)，不論對于超重、肥胖還是體重正?；颊?，除非存在禁忌證或不耐受，不然二甲雙胍應(yīng)作為患者首選取藥二甲雙胍能有效降低糖尿病前期人群發(fā)生T2DM風(fēng)險，但我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)系統(tǒng)評價顯示：二甲雙胍可使HbA1C下降1-2%，并可減輕體重二甲雙胍起效最小劑量500mg/d，最正確有效劑量mg/d,療效呈劑量依賴效應(yīng)，遵照“小劑量起始，逐步加量”調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)許多國家和國際組織制訂糖尿病指南中推薦二甲雙胍為T2DM控制高血糖一線用藥和藥品聯(lián)合中基本用藥二甲雙胍—指南推薦一線選擇之一年二甲雙胍臨床應(yīng)用教授共識糖尿病的藥物治療講解第14頁二甲雙胍—指南推薦一線選擇之一15二甲雙胍可與其它任何非胰島素類降糖藥品聯(lián)合應(yīng)用，單用二甲雙胍血糖控制不佳，加用其它降糖藥后可取得顯著血糖改進(jìn)二甲雙胍與胰島素聯(lián)合可改進(jìn)血糖控制和降低胰島素用量，并降低胰島素治療引發(fā)體重增加二甲雙胍可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用治療T1DMUKPDS研究結(jié)果證實(shí)二甲雙胍還可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡年二甲雙胍臨床應(yīng)用教授共識糖尿病的藥物治療講解第15頁16二甲雙胍—指南推薦一線選擇之一二甲雙胍能改進(jìn)脂肪合成與代謝，改進(jìn)血脂譜（主要改進(jìn)TG、TC及LDL-C，對HDL-C改變不顯著）二甲雙胍對非酒精性脂肪肝患者肝臟血清酶譜及代謝異常都有顯著改進(jìn)，但組織學(xué)改變不顯著二甲雙胍沒有治療多囊卵巢綜合征（PCOS）適應(yīng)癥，但可提升PCOS雌二醇水平，改進(jìn)多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律，誘導(dǎo)排卵。二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT生活方式干預(yù)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥情況下一個治療藥品二甲雙胍使用可能與T2DM發(fā)生腫瘤風(fēng)險下降相關(guān)降糖外益處年二甲雙胍臨床應(yīng)用教授共識糖尿病的藥物治療講解第16頁二甲雙胍—特殊人群用藥17二甲雙胍用于≥10歲兒童，≥65歲老年糖尿病不推薦使用最大劑量二甲雙胍無肝毒性，血清轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常上限時應(yīng)防止使用二甲雙胍不損傷腎臟，無證據(jù)表明二甲雙胍使用與乳酸酸中毒相關(guān)。二甲雙胍本身不會對腎功效有影響。提議依據(jù)eGFR水平調(diào)整二甲雙胍使用：eGFR≥60ml/(min?1.73m2)無需減量eGFR45~60ml/(min?1.73m2)時減量eGFR<45ml/(min?1.73m2)時停用腎功效正?；颊?，造影前無須停用二甲雙胍，但使用后應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下停用48-72h，復(fù)查腎功效正常后可繼續(xù)用藥；腎功效異?；颊?，使用對比劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)暫時停用，之后還需停藥48-72h，復(fù)查腎功效正常后可繼續(xù)用藥年二甲雙胍臨床應(yīng)用教授共識糖尿病的藥物治療講解第17頁雙胍類藥品不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)（絕大多數(shù)發(fā)生在前10周）金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）可發(fā)于老年人缺氧，心肺、肝、腎功效不全患者尤要注意服用苯乙雙胍患者相對多見長久使用二甲雙胍糖尿病患者30%存在Vit

B12吸收不良，出現(xiàn)營養(yǎng)不良性貧血18中國2型糖尿病防治指南（年版）糖尿病的藥物治療講解第18頁19肝降低葡萄糖生成PPARg激活基因表示細(xì)胞信號細(xì)胞核內(nèi)脂肪組織從內(nèi)臟移位到

皮下脂肪降低FFA水平（降低胰島素抵抗）血管降低血壓減輕炎癥反應(yīng)TZD肌肉增加葡萄糖攝取及處理胰腺改進(jìn)β細(xì)胞功效血脂吡格列酮：TG↓

HDL↑羅格列酮：LDL↑HDL↑噻唑烷二酮類（TZDs—胰島素增敏劑）19周麗斌，陳名道.《實(shí)用糖尿病雜志》年6月第1卷第6期,58-59.TZDs主要經(jīng)過增加靶細(xì)胞對胰島素敏感性而降低血糖糖尿病的藥物治療講解第19頁噻唑烷二酮類代謝與排泄20二者均能被廣泛地代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄吡格列酮羅格列酮糖尿病的藥物治療講解第20頁噻唑烷二酮類應(yīng)用特點(diǎn)：可飯后半小時至1h口服，食物對其影響不大。起效慢，1~2周起效，一月后到達(dá)最大療效。主要用于其它降糖藥品療效不佳，尤其是有胰島素抵抗糖尿病患者劑量：吡格列酮15-45mg，天天1-2次，處方時應(yīng)與磺脲類藥品或胰島素適用吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢單獨(dú)使用不造成低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑適用時可增加低血糖風(fēng)險Rosiglitazonepackageinsert21糖尿病的藥物治療講解第21頁噻唑烷二酮類不良反應(yīng)和安全性22體重增加和水腫是TZDs常見副作用，這種副作用在與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)愈加顯著TZDs使用與骨折和心力衰竭風(fēng)險增加相關(guān)有心力衰竭[紐約心臟學(xué)會（NYHA）心功效分級Ⅱ級以上]、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高＞正常上限2.5倍以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史患者應(yīng)禁用本類藥品，絕經(jīng)期后女性要評價其基本情況，以防止骨質(zhì)疏松風(fēng)險FDA年公布安全公告，稱經(jīng)過審查后認(rèn)定，與標(biāo)準(zhǔn)T2DM藥品二甲雙胍和磺脲類藥品相比，含羅格列酮藥品，不增加心臟病發(fā)作風(fēng)險，所以將取消對這類藥品在處方和配藥方面限制中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.征求意見稿中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南..糖尿病的藥物治療講解第22頁雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制劑經(jīng)過抑制碳水化合物在小腸上部吸收降低餐后高血糖阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖消化過程伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖過程受阻α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)理23糖尿病的藥物治療講解第23頁α-葡萄糖苷酶抑制劑藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)片劑量241~1.5h半衰期2.7~9.6h阿卡波糖50mg達(dá)峰時間25mg米格列醇2~3h2h伏格列波糖0.2mg1~1.5h2.7~9.6h糖尿病的藥物治療講解第24頁α-糖苷酶抑制劑作用特點(diǎn)25以降低餐后血糖為主，極少吸收入血，餐前即刻服用或隨第一口主食同服，能降低HbA1C0.5-1.4%。適合用于以碳水化合物為主飲食（>50%），對于蛋白質(zhì)為主飲食，效果欠佳不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：腹部不適、排氣等，服藥時應(yīng)從小劑量開始，逐步加量消化吸收障礙慢性胃腸功效紊亂者（包含炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）、肝、腎功效損害者慎用單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖，不增加體重若出現(xiàn)低血糖，需使用葡萄糖糾正食用蔗糖或淀粉類食物效果差糖尿病的藥物治療講解第25頁26α-葡萄糖苷酶抑制劑適應(yīng)證26FBG在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主糖尿病，是單獨(dú)用最正確適應(yīng)證循證醫(yī)學(xué)證實(shí)阿卡波糖治療IGT，可延緩或降低T2DM發(fā)生，并獲SFDA同意用于治療IGT餐后高血糖治療空腹、餐后血糖均升高患者與其它口服降糖藥或胰島素適用T2DM餐后高血糖IGT治療糖尿病的藥物治療講解第26頁α-葡萄糖苷酶抑制劑治療禁忌證27顯著消化吸收障礙慢性胃腸功效紊亂者（包含炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）1肝、腎功效損害者慎用2妊娠期和哺乳期3對此藥呈過敏反應(yīng)者418歲以下糖尿病患者慎用5嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功效障礙者不能用6糖尿病的藥物治療講解第27頁28磺脲類藥品—指南推薦一線選擇之一作用機(jī)理屬于促胰島素分泌劑，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素降糖特點(diǎn)HbA1c下降1-1.5%與糖尿病微血管病變和大血管病變發(fā)生風(fēng)險下降相關(guān)慣用藥品格列美脲格列本脲格列齊特格列吡嗪格列喹酮中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.征求意見稿28磺脲類藥品是當(dāng)前許多國家和國際組織制訂糖尿病指南中推薦控制T2DM患者高血糖主要用藥糖尿病的藥物治療講解第28頁磺脲類藥品降血糖機(jī)制——胰腺內(nèi)作用楊文英.中華內(nèi)分泌代謝雜志,;

24(3):附錄4a.RenstromE,etal.Diabetes,;51:S33-S36.29Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1VDCC葡萄糖[ATP][ADP](-)Ca2+Ca2+胰島素釋放K+Glut2K+依賴ATP敏感鉀離子通道(KATP)路徑不依賴ATP敏感鉀離子通道(KATP)路徑——磺脲藥品直接加強(qiáng)Ca2+依賴促胰島素分泌作用模式糖尿病的藥物治療講解第29頁磺脲類藥品降血糖機(jī)制——胰腺外作用楊文英.中華內(nèi)分泌代謝雜志,;

24(3):附錄4a.30糖尿病的藥物治療講解第30頁化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列美脲格列喹酮達(dá)峰時間3-43-41-22-32-3半衰期6-126-122-493去除路徑50%-尿60-70%-尿90%-尿60%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降糖作用代謝物抑制血小板聚集，降血脂代謝物抑制血小板聚集，降血脂療效(HbA1c)1.5-2%1.5-1.84%1.4%1.2-1.9%NA磺脲類藥品藥代動力學(xué)31缺點(diǎn)

不能糾正早相胰島素分泌缺點(diǎn)主要作用是增加后期胰島素分泌低血糖發(fā)生率高體重增加糖尿病的藥物治療講解第31頁磺脲類藥品使用標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)從小劑量開始第二代藥品常餐前服用，普通餐前半小時服用用藥頻率：第二代普通qd-tid格列美脲qd最大量第二代除達(dá)美康外均為6片/日格列美脲不超出8mg/日腎功效較差者使用格列喹酮較安全對年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖消渴丸主要成份是格列苯脲32糖尿病的藥物治療講解第32頁磺脲類藥品不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引發(fā)那樣輕易早期覺察，且連續(xù)時間長，造成永久性神經(jīng)損害老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）5%胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血小板降低、粒細(xì)胞缺乏等當(dāng)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社..33糖尿病的藥物治療講解第33頁糖尿病的藥物治療講解第34頁達(dá)美康?緩釋片

親水基質(zhì)劑型口服降糖藥羥丙甲纖維素:

高粘度

低粘度潤滑劑親水型基質(zhì)顆粒格列齊特30mg磷酸氫鈣二水合物糊精-麥芽糖復(fù)合劑硬脂酸鎂

無水膠體硅糖尿病的藥物治療講解第35頁格列美脲獨(dú)特雙重作用機(jī)制優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲類36獨(dú)特雙重作用機(jī)制格列美脲雙重作用機(jī)制HbA1C生理性促進(jìn)胰島素分泌胰島素抵抗生理性促泌：快速起效，低血糖風(fēng)險小胰外作用：顯著改進(jìn)胰島素抵抗糖尿病的藥物治療講解第36頁格列奈類——非磺脲類胰島素促泌劑37作用機(jī)理刺激胰島素早時相分泌而降低餐后血糖降糖特點(diǎn)HbA1c下降0.5-1.5%作用快而短暫(2-4h內(nèi))，需在餐前即刻服用慣用藥品瑞格列奈那格列奈米格列奈中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.征求意見稿常見副作用是低血糖和體重增加能夠在腎功效不全患者中使用糖尿病的藥物治療講解第37頁格列奈類作用機(jī)制——關(guān)閉β細(xì)胞膜KATP38去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素與SUR1結(jié)合和解離速度更加快、作用時間更短、親和力更強(qiáng)與磺脲類藥品不一樣，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌糖尿病的藥物治療講解第38頁瑞格列奈達(dá)峰快速更少發(fā)生低血糖39服藥后時間(分鐘)01002002520151050300400起效時間：<30min達(dá)峰時間：1h半衰期：1h4~6h被去除與血漿蛋白結(jié)合＞98％代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，<8％經(jīng)腎排出。糞便中原形藥品＜1％代謝產(chǎn)物無降糖作用糖尿病的藥物治療講解第39頁那格列奈起效快速達(dá)峰時間為1h，半衰期為1.5h口服絕對生物利用度:72%蛋白結(jié)合率：97~99%排泄：83%尿液排泄，10%糞便排泄；6-16%以原形從尿液排泄餐后服用：Cmax降低，Tmax延遲口服15min即起效。食物影響吸收（尤其是脂肪餐），餐后服藥影響療效，故應(yīng)該三餐前15min服藥。超出30min服用易引發(fā)低血糖與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低FBG。起效更加快，但不引發(fā)長時間胰島素釋放40糖尿病的藥物治療講解第40頁格列奈類與二代磺脲比較InzucchiSE.JAMA;287:360–72.給藥方式服用腎功效不全劑量餐后血糖波動低血糖血糖控制體重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d較多發(fā)生率較高不能改進(jìn)早相部分降FPG為主，部分降PPG為主2–5kg第二代磺脲類藥品每日1-2次去除此禁忌癥0.5-4mgac小嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低，且程度輕餐時服用，方便靈活改進(jìn)早相全方面不影響瑞格列奈有禁忌60-120mgac小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類餐時服用，方便靈活改進(jìn)早相全方面不影響那格列奈41糖尿病的藥物治療講解第41頁諾和龍

能恢復(fù)T2DM患者Ⅰ相分泌過依，寧光等.《中華內(nèi)分泌代謝雜志》年：21（3）206-210IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）05101520250306090120150180時間（min）303540胰島素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控釋片

5mg

格列本脲2.5mg撫慰劑

糖尿病的藥物治療講解第42頁格列奈類適應(yīng)證正常體重尤其以餐后血糖升高為主T2DM患者無嚴(yán)重肝、腎損害且有一定胰島素分泌功效T2DM，在用非促胰島素分泌劑而血糖仍未控制時，可聯(lián)合應(yīng)用老年患者或有輕度腎功效損害患者不需調(diào)整劑量43糖尿病的藥物治療講解第43頁腸促胰島激素調(diào)整胰島素和胰高血糖素水平引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版權(quán)全部?1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.經(jīng)允許引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版權(quán)全部?1979Springer-Verlag.44胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號

葡萄糖激素信號GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號α細(xì)胞β細(xì)胞GLP-1：胰高血糖素樣肽1；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽糖尿病的藥物治療講解第44頁腸促胰島激素GLP-1和GIP作用AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep;3:365–372;DruckerDJGastroenterology;122:531–544;FarillaLetalEndocrinology;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol;174:233–246.45由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴模式抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出動物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素樣肽1）GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）糖尿病的藥物治療講解第45頁新型降糖藥：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4抑制劑二肽基肽酶-4（DPP-4）

46DPP-4抑制劑經(jīng)過抑制DPP-4而降低GLP-1失活，使GLP-1水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌糖尿病的藥物治療講解第46頁DPP-4抑制劑與GLP-1類似物差異

DPP-4酶抑制劑GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽，有類似腸促胰島激素作用促進(jìn)胰島素分泌++++++降低胰高血糖素++++++惡心/嘔吐-+++體重減輕-++給藥路徑口服注射47糖尿病的藥物治療講解第47頁新型降糖藥品DPP-4i

經(jīng)過抑制DPP4而升高內(nèi)源性GLP-1水平國內(nèi)上市藥品

西格列汀

沙格列汀

維格列汀

阿格列汀

利格列汀單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險對體重作用為中性或稍增加糖尿病的藥物治療講解第48頁肥胖、副作用、過敏反應(yīng)、年紀(jì)及其它健康情況如腎病、肝病可影響藥品選擇聯(lián)適用藥宜采取不一樣作用機(jī)制降糖藥品口服降糖藥品聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應(yīng)采取胰島素與降糖藥聯(lián)合治療或單獨(dú)胰島素治療三種降糖藥品之間聯(lián)合應(yīng)用安全性和花費(fèi)-效益比還有待評定嚴(yán)重高血糖應(yīng)首先采取胰島素降低血糖，降低發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥危險性。待血糖得到控制后，可依據(jù)病情重新制訂治療方案小結(jié)—選擇口服降糖藥品應(yīng)注意事項(xiàng)49糖尿病的藥物治療講解第49頁小結(jié)—口服降糖藥品安全性比較不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)心功效不全心血管疾病慎用肝功效不全慎用腎功效不全慎用老年患者慎用單獨(dú)應(yīng)用可造成低血糖乳酸酸中毒水腫體重增加胃腸道反應(yīng)不能與造影劑適用TZD???????雙呱類???????磺脲類?????格列奈類????糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑50糖尿病的藥物治療講解第50頁小結(jié)—不一樣腎功效分期口服降糖藥品選擇51糖尿病的藥物治療講解第51頁口服降糖藥品胰島素GLP-1受體激動劑藥品聯(lián)合應(yīng)用目

錄52糖尿病的藥物治療講解第52頁最終一次隨訪HbA1C

（%）2.9年2.8年起始胰島素飲食運(yùn)動SU單藥9.6%8.6%9.1%8.2年2.5年口服藥聯(lián)合53常規(guī)糖尿病控制方法延誤起始胰島素治療時間糖尿病的藥物治療講解第53頁54ADA/EASD血糖管理立場申明胰島素治療成為必定選擇54最終，多數(shù)患者需采取胰島素單藥或聯(lián)合其它降糖藥品才能維持良好血糖控制糖尿病的藥物治療講解第54頁慣用胰島素及其作用特點(diǎn)55胰島素制劑起效時間峰值時間作用連續(xù)時間短效胰島素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）10~15min1~2h4~6h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）10~15min1~1.5h4~5中效胰島素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h長久有效胰島素（PZI）3~4h8~10h長達(dá)20h長久有效胰島素類似物(甘精胰島素)長久有效胰島素類似物（地特胰島素）2~3h3~4h無峰3-14h長達(dá)30h長達(dá)24h預(yù)混胰島素（HI30R,HI70/30）預(yù)混胰島素（HI50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混門冬胰島素30)預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混賴脯胰島素25R)10~20min15min1-4h1.5～3h14~24h16~24h預(yù)混胰島素類似物(預(yù)混賴脯胰島素50預(yù)混門冬胰島素30)15min1.5~3h16~24h糖尿病的藥物治療講解第55頁各種胰島素作用連續(xù)時間長期有效(地特胰島素)速效(谷賴胰島素,賴脯胰島素,門冬胰島素)長期有效(甘精胰島素)024681012141618202224短效(常規(guī)胰島素)注射后時間（小時）胰島素水平中效(NPH)56糖尿病的藥物治療講解第56頁伴隨β細(xì)胞功效不停下降，需要不停優(yōu)化和調(diào)整方案以到達(dá)血糖控制目標(biāo)患者β細(xì)胞功效胰島素注射次數(shù)起始胰島素治療（補(bǔ)充治療）優(yōu)化調(diào)整改療方案強(qiáng)化胰島素治療（替換治療）劑量滴定劑型調(diào)整方案轉(zhuǎn)換盡可能符合生理胰島素分泌特點(diǎn)充分實(shí)施胰島素劑量調(diào)整適時起始盡快控制高血糖維持長久血糖達(dá)標(biāo)，需有效胰島素治療貫通臨床治療全程糖尿病的藥物治療講解第57頁58維持血糖長久達(dá)標(biāo)胰島素治療路徑強(qiáng)化治療預(yù)混胰島素類似物每日3次基礎(chǔ)+餐時胰島素治療連續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）起始治療預(yù)混胰島素每日1-2次基礎(chǔ)胰島素治療糖尿病的藥物治療講解第58頁59胰島素起始治療時機(jī)59T1DM患者發(fā)病時，且需連續(xù)終生新發(fā)病T2DM有顯著高血糖癥狀、發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒，可首選胰島素治療新診療糖尿病與T1DM判別困難時，可首選胰島素治療T2DM在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)標(biāo)（HbA1c>7.0%），即可開始口服降糖藥和胰島素聯(lián)合治療在糖尿病病程中（包含新診療T2DM），出現(xiàn)無顯著誘因體重顯著下降，應(yīng)盡早使用胰島素治療依據(jù)患者詳細(xì)情況，可用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始治療中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.征求意見稿中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.p24-25.糖尿病的藥物治療講解第59頁60特殊情況時胰島素治療時機(jī)新診療T2DM伴顯著高血糖時可使用胰島素強(qiáng)化治療嚴(yán)重慢性并發(fā)癥：重癥糖尿病腎病、糖尿病足等以下狀態(tài)需暫時換用胰島素渡過危險期急性并發(fā)癥：高滲性高血糖狀態(tài)、酮癥酸中毒等感染圍手術(shù)期妊娠糖尿病繼發(fā)性糖尿病和一些特殊類型糖尿病合并其它嚴(yán)重疾病冠心病、腦血管病、肝病、膠原病（紅斑狼瘡、類風(fēng)濕）等中國2型糖尿病防治指南()中國2型糖尿病防治指南（科普版）,88-89糖尿病的藥物治療講解第60頁6161基礎(chǔ)胰島素起始治療包含中效人胰島素和長期有效胰島素類似物，當(dāng)使用基礎(chǔ)胰島素治療，可保留原有口服降糖藥品，無須停用胰島素促泌劑起始劑量為0.2U/kg/d依據(jù)FBG水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-5天調(diào)整1次依據(jù)血糖水平每次調(diào)整1-4U直至FBG達(dá)標(biāo)，3個月后仍不達(dá)標(biāo)，應(yīng)調(diào)整胰島素治療方案基礎(chǔ)胰島素優(yōu)點(diǎn)簡單且輕易被患者接收嚴(yán)重低血糖危險性較低（尤其是長期有效胰島素類似物）體重增加比率低劑量調(diào)整相對簡單糖尿病的藥物治療講解第61頁62基礎(chǔ)胰島素2-4-6劑量調(diào)整方案依據(jù)個體情況，60歲以下患者FBG控制在4.4-6.0mmol/L；60歲以上合并心血管疾病＜7.0mmol/L?；A(chǔ)胰島素起始劑量可為0.2u/kg，依據(jù)最近FBG水平每3-5天調(diào)整一次基礎(chǔ)胰島素劑量FPG(mmol/L)107.86.04.4基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整IU/天5.6mmol/L《中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范》:基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案62+4+20-2+6糖尿病的藥物治療講解第62頁預(yù)混胰島素起始治療包含預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物依據(jù)患者血糖，選擇1-2次/日注射方案，若使用2次/日，應(yīng)停用胰島素促泌劑每日1次預(yù)混胰島素：起始劑量0.2U/kg/d，

依據(jù)FBG水平調(diào)整胰島素用量，每3-5天調(diào)整1次，每次調(diào)整1-4U直至FBG達(dá)標(biāo)每日2次預(yù)混胰島素：起始劑量0.2-0.4U/kg/d，按1:1分配至早、晚餐，依據(jù)空腹和晚餐前血糖調(diào)整胰島素用量，每3-5天調(diào)整1次，每次調(diào)整1-4U直至FBG達(dá)標(biāo)T1DM在蜜月期，可短期使用預(yù)混胰島素2-3次/日，不宜用于T1DM長久血糖控制糖尿病的藥物治療講解第63頁開始胰島素治療：口服藥聯(lián)合中、長期有效或預(yù)混胰島素依據(jù)血糖控制情況及時調(diào)整胰島素劑量和頻率當(dāng)聯(lián)合治療效果仍差時，可改胰島素強(qiáng)化治療（每日屢次胰島素注射或胰島素泵治療）新診療T2DM伴有顯著高血糖時能夠使用胰島素強(qiáng)化治療調(diào)整胰島素治療方案，強(qiáng)化血糖控制胰島素強(qiáng)化治療起始治療強(qiáng)化治療64糖尿病的藥物治療講解第64頁65基礎(chǔ)胰島素控制夜間和FBG進(jìn)餐時給予餐時胰島素模擬β細(xì)胞餐時胰島素分泌胰島素強(qiáng)化治療方案：基礎(chǔ)-餐時胰島素糖尿病的藥物治療講解第65頁基礎(chǔ)-餐時強(qiáng)化胰島素治療

依據(jù)睡前和三餐前血糖水平分別調(diào)整睡前和三餐前胰島素用量，每3-5天調(diào)整1次，依據(jù)血糖水平每次調(diào)整劑量為1-4U，直到血糖達(dá)標(biāo)開始使用基礎(chǔ)+餐時胰島素方案時，可在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上采取僅在一餐前（如主餐）加用餐時胰島素方案。之后依據(jù)血糖控制情況決定是否再其它餐前加用餐時胰島素66中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.征求意見稿糖尿病的藥物治療講解第66頁67HbA1c＞7.0%或午餐PPG不滿意一天二次注射(早、晚各6U)一天三次注射（午餐前加2-6U起始，早餐前量酌減2-4U）強(qiáng)化治療起始治療預(yù)混胰島素強(qiáng)化治療中國2型糖尿病防治指南UnnikrishnanAetal.InternationalJournalofClinicalPractice

;63(11):1571-7.

每日3次預(yù)混胰島素類似物可用于胰島素強(qiáng)化治療方案，依據(jù)睡前和三餐前血糖水平進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整，每3-5天調(diào)整1次糖尿病的藥物治療講解第67頁68連續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）中國2型糖尿病防治指南胰島素強(qiáng)化治療一個形式，更靠近生理性胰島素分泌模式，在控制血糖方面優(yōu)于屢次皮下注射且低血糖發(fā)生風(fēng)險小需要胰島素泵來實(shí)施治療主要適用人群有：T1DM患者計劃受孕和已孕糖尿病婦女需要胰島素治療妊娠糖尿病患者需要胰島素強(qiáng)化治療T2DM患者糖尿病的藥物治療講解第68頁69胰島素泵（CSII）：模擬生理性胰島素分泌模式運(yùn)動時使用減量基礎(chǔ)率基礎(chǔ)率：預(yù)設(shè)連續(xù)輸注短(速)效胰島素滿足代謝需要補(bǔ)充大劑量:處理高血糖大劑量:提供進(jìn)食碳水化合物所需胰島素MealBolus654321增加基礎(chǔ)率，預(yù)防拂曉現(xiàn)象4am8am12pm4pm8pm12am胰島素單位12am糖尿病的藥物治療講解第69頁口服降糖藥品胰島素GLP-1受體激動劑藥品聯(lián)合應(yīng)用目

錄70糖尿病的藥物治療講解第70頁新型降糖藥品GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、并能延緩胃排空，經(jīng)過中樞性食欲抑制來降低進(jìn)食量顯著降低體重和降低心血管危險原因我國T2DM在內(nèi)臨床試驗(yàn)顯示艾塞那肽能夠使HbA1c降低0.8%，利拉魯肽療效和格列美脲相當(dāng)單獨(dú)使用不顯著增加低血糖發(fā)生風(fēng)險有胰腺炎病史禁用糖尿病的藥物治療講解第71頁72GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑經(jīng)過激動GLP-1受體而發(fā)揮作用

艾塞那肽Exenatide5ug利拉魯肽Liraglutide0.6mg不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）禁忌證：胰腺炎史，利拉魯肽不用于甲狀腺髓樣癌史or家族史患者糖尿病的藥物治療講解第72頁腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)主要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相同，口服葡萄糖后胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應(yīng)糖尿病的藥物治療講解第73頁2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者n=14正常人n=8靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后對應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.胰島素(mU/L)糖尿病的藥物治療講解第74頁Drucker.ExpertOpinInvestDrugs;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep;3:365–72GLP-1釋放食物攝入活性GLP-1(7-36)DPP-4無活性GLP-1(9-36)酶解高去除率

(4–9L/min)t?=1.5–2.1min

(靜脈注射量2.5–25.0nmol/L)AdaptedfromVilsb?lletal.JClinEndocrinolMetab;88:220–4被DPP-4酶降解失活天然GLP-1半衰期短，臨床應(yīng)用價值受限天然GLP-1二肽基肽酶-4

糖尿病的藥物治療講解第75頁基于腸促胰素治療藥品兩種機(jī)制Drucker.ExpertOpinInvestDrugs;12:87–100;Ahrén.CurrDiabRep;3:365–72GLP-1釋放食物攝入活性GLP-1(7-36)DPP-4

抑制劑DPP-4GLP-1受體激動劑無活性GLP-1(9-36)糖尿病的藥物治療講解第76頁GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽感降低食欲Β細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降降低肝糖輸出α細(xì)胞:降低餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)整胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)糖尿病的藥物治療講解第77頁360進(jìn)餐-6006012018024033030027024011080140130120110100901209060300血糖

(mg%)胰島素

(μU/mL)胰高糖素

(pg/mL)時間(分鐘)胰島素反應(yīng)減弱胰高糖素反應(yīng)增強(qiáng)2型糖尿病正常人群2型糖尿?。阂葝u素分泌不足和胰高糖素分泌增加共同造成高血糖MüllerWAetal.NEnglJMed.1970;283:1