如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版專家講座

怎樣實現(xiàn)核苷（酸）類似物治療后

高持久應(yīng)答XXX

教授XXXX醫(yī)院SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第1頁HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換臨床意義HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換降低HCC和肝硬化提供停藥機會機體的免疫控制SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第2頁HBeAg連續(xù)陽性增加了HCC發(fā)生風(fēng)險/oncology%20Vol12JuneSEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第3頁HBVDNAALTHBeAgAnti-HBe免疫耐受免疫去除非活動攜帶者YimJY,etal.Hepatology;43:S173-S181.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換標(biāo)志著機體對HBV連續(xù)免疫控制SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第4頁患者所關(guān)心問題“好大夫在線”將-兩年間，慢乙肝患者在線提出針對乙肝抗病毒治療咨問詢題進行了分析整理。從22000條原始提問中歸納、整理出患者最關(guān)心幾大方面：抗病毒治療時機及藥品選擇抗病毒治療療效和療程對副作用和耐藥問題，以及抗病毒治療期間懷孕SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第5頁研究提醒，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是停藥后

連續(xù)應(yīng)答前提2.梁延秀等.臨床肝膽病雜志,

;27:1275-1278.停藥6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率(%)8/85/623/46停藥6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率(%)11/1111/231/12研究對象：60例接收NA治療≥12個月，因經(jīng)濟、生育等原因自行停藥或到達指南停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥慢乙肝患者研究方法：回顧性分析基線、治療期間以及停藥后監(jiān)測(≥6個月)HBVDNA、HBeAg/抗-HBe等數(shù)據(jù)研究結(jié)果：HBeAg未轉(zhuǎn)陰即停藥，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率100%;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后復(fù)發(fā)率是50%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后延長鞏固治療時間可降低復(fù)發(fā)率，鞏固治療>24個月，6個月復(fù)發(fā)率僅8.3%SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第6頁核苷(酸)類似物治療停藥，亟需處理問題怎樣篩選出含有較高停藥后持久應(yīng)答率特定患者？———停藥后預(yù)測原因停藥復(fù)發(fā)后怎樣處理？———停藥后再治療時機與再治療方案SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第7頁內(nèi)容國內(nèi)外指南關(guān)于CHB治療停藥指征怎樣取得NAs治療停藥后持久應(yīng)答SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第8頁過長時間治療面臨問題接收長時間抗病毒治療患者百分比低長久治療患者依從性不高長久治療經(jīng)濟壓力較大SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第9頁EASL指南提出了不一樣階段治療終點1.EASL.JHepatol;57:167-85.基本治療終點滿意治療終點理想治療終點停藥后維持病毒學(xué)&生化學(xué)應(yīng)答且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療中維持病毒學(xué)&生化學(xué)應(yīng)答停藥后維持病毒學(xué)&生化學(xué)應(yīng)答且HBsAg去除ScientificCommunicationUseOnly|10SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第10頁各國慢性乙肝診治指南停藥標(biāo)準(zhǔn)慢性乙肝類型EASL(.2)AASLD(.11)APASL(.3)中國(.12)HBeAg(+)HBVDNA檢測不到并HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換≥12個月HBVDNA檢測不到并HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換≥6個月HBVDNA檢測不到并HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換≥12個月HBVDNA檢測不到并HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT正常，檢測2次，每次間隔6月，最少2年。延長治療可降低復(fù)發(fā)。HBeAg(-)不確定(治療至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換)不確定(治療至HBsAg消失)HBVDNA檢測不到，檢測3次，每次間隔6月HBVDNA檢測不到，ALT正常，檢測3次，每次間隔6月，最少2.5年。延長治療可降低復(fù)發(fā)。1.EASLClinicalPracticeGuideline.JHepatol;3.LokA,etal.Hepatology;4.LiawYH,etal.HepatologyInt;5.慢性乙型肝炎防治指南.中國病毒病雜志SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第11頁內(nèi)容國內(nèi)外指南關(guān)于CHB治療停藥指證怎樣取得NAs治療停藥后持久應(yīng)答SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第12頁核苷（酸）類似物治療慢乙肝

停藥后持久應(yīng)答回顧分析-年以前文件*停藥分析持久應(yīng)答率病例數(shù)#治療方式：拉米夫定；干擾素；拉米夫定+干擾素文章題目或編號年份病例數(shù)*12個月復(fù)發(fā)率持久應(yīng)答預(yù)測原因亞組復(fù)發(fā)率年紀(jì)性別基因型至HBeAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)化時間總治療時間鞏固治療時間肝纖維化得分終止治療時HBVDNA水平免疫去除期ALT水平治療前HBVDNA水平治療前ALT水平治療方式#18248%√√√≤36歲:40%基因型B:39%鞏固治療>8個月:29%24954%√√√HBVDNA<200copies/ml患者12月復(fù)發(fā)率為37%39552%√√√√<40歲同時，鞏固治療時間>12個月，復(fù)發(fā)率=20%413315.1%(5年)√√√√基因型B，<40歲女性患者，7年再激活率均小于10%513042%（拉米夫定治療）√√√√治療>48周，相對IFN治療復(fù)發(fā)相對風(fēng)險為3.8，<48周復(fù)發(fā)相對風(fēng)險為14.7SEB17803131.R.N.Chienet.alHEPATOLOGY;38:1267-1273.2.H.C.Leeet.alGut;52:1779–1783;3.SKYoonet.alIntervirology;48:341–3494.C.M.CHUet.alGASTROENTEROLOGY;133:1458–1465;5A.BNunenet.alGut;52:420–424;5.如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第13頁核苷（酸）類似物治療慢乙肝

停藥后持久應(yīng)答回顧分析-年以后文件SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第14頁預(yù)測原因：年紀(jì)隨訪（月）年紀(jì)≤20歲和介于20-30歲患者累計復(fù)發(fā)率分別為9.1%和22.5%,而年紀(jì)介于30-40歲和＞40歲患者分別為63.5%和52.0%(時序檢驗,x2=13.597,P=0.004)，年紀(jì)為復(fù)發(fā)預(yù)測因子6.WangL,etal.JViralHepat,;17(4):298-304.≤20,n=3320-30,n=2330-40,n=16＞40,n=10年紀(jì)（歲）中位治療36個月，其中22例患者初始接收拉米夫定+干擾素α治療6個月HBeAg轉(zhuǎn)陰組(B組,n=43)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組(A組,n=82)中位治療24個月，其中40例患者初始接收拉米夫定+干擾素α治療6個月

125接收拉米夫定治療HBeAg+

CHB

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后維持治療16個月

HBeAg轉(zhuǎn)陰后維持治療25個月研究設(shè)計A組不一樣年紀(jì)患者累計復(fù)發(fā)率5年累計復(fù)發(fā)率29%5年累計復(fù)發(fā)率41%SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第15頁預(yù)測原因：年紀(jì)7.LeeHW,etal.Hepatology;51(2):415-421.年紀(jì)≤40歲患者累計復(fù)發(fā)率24.6%,＞40歲患者累計復(fù)發(fā)率為36.9%，P=0.039，109例患者繼續(xù)接收拉米夫定治療748例HBeAg陽性CHB韓國患者接收拉米夫定治療287例患者實現(xiàn)完全應(yīng)答平均治療26個月178例患者停用拉米夫定隨訪最少6個月，5年復(fù)發(fā)率=30.2%研究設(shè)計不一樣年紀(jì)患者累計復(fù)發(fā)率回顧性、多中心研究完全應(yīng)答：DNA轉(zhuǎn)陰+HBeAg消失+ALT復(fù)常SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第16頁預(yù)測原因：鞏固治療時間7.LeeHW,etal.Hepatology;51(2):415-421.HBeAg轉(zhuǎn)陰后再治療時間≥12個月患者累計復(fù)發(fā)率為8.7%，＜12個月患者累計復(fù)發(fā)率為61.9%不一樣鞏固治療時間患者累計復(fù)發(fā)率109例患者繼續(xù)接收拉米夫定治療748例HBeAg陽性CHB韓國患者接收拉米夫定治療287例患者實現(xiàn)完全應(yīng)答平均治療26個月178例患者停用拉米夫定隨訪最少6個月，5年復(fù)發(fā)率=30.2%研究設(shè)計回顧性、多中心研究SEB1780313完全應(yīng)答：完全應(yīng)答：DNA轉(zhuǎn)陰+HBeAg消失+ALT復(fù)常如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第17頁預(yù)測原因：鞏固治療時間入選標(biāo)準(zhǔn)：60例血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc均為陽性，HBVDNA≥1.0×105拷貝/ml，ALT重復(fù)異常超出6個月用核苷(酸)類似物治療且療程超出12個月因經(jīng)濟、生育等原因自行停藥或到達指南停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥停藥后最少隨訪6個月，能按要求定時回訪回顧性分析監(jiān)測指標(biāo)：基線、治療后每個月、HBVDNA轉(zhuǎn)陰后每3個月檢測ALT、HBVDNA、HBeAg、抗-

HBe療效判定標(biāo)準(zhǔn)：病毒學(xué)應(yīng)答:血清HBVDNA水平＜103拷貝/ml血清學(xué)應(yīng)答:HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換復(fù)發(fā):停藥后HBVDNA重新升高＞103拷貝/ml8.梁延秀等臨床肝膽病雜志.;27(12):1275-1290.SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第18頁預(yù)測原因：年紀(jì)+鞏固治療時間使用兩種預(yù)測原因（年紀(jì)、鞏固治療時間）將患者分為3組，年紀(jì)≤40歲且鞏固治療時間≥15個月患者更持久應(yīng)答A組：年紀(jì)≤40歲且鞏固治療時間≥15個月B組：年紀(jì)≤40歲或鞏固治療時間≥15個月C組：年紀(jì)>40歲且鞏固治療時間<15個月(AvsB,P=0.291;AvsC,P=0.014).9.SongMJ,

etal.WorldJGastroenterol.

Nov21;18(43):6277-83.入組48名患者**年2月至年1月間HBeAg+慢性乙肝患者核苷（酸）類似物治療病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA<300copies/mL、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）連續(xù)≥6月患者※每3-6個月隨訪一次，隨訪中位數(shù)18.2月#停藥標(biāo)準(zhǔn)：達病毒學(xué)應(yīng)答（HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBVDNA<300copies/mL、ALT正常）且鞏固治療時間≥6月&主要研究終點：終止治療后血清學(xué)復(fù)發(fā)率（HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后HBeAg轉(zhuǎn)陽）和病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和無法檢測到HBVDNA水平后HBVDNA>104copies/mL）停藥#隨訪（5.1-47.5個月）※研究終點&不一樣年紀(jì)和鞏固治療時間患者累計復(fù)發(fā)率研究設(shè)計SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第19頁預(yù)測原因：總治療時間對于總治療時間≥18個月患者，5年累計復(fù)發(fā)率為25.1%,而總治療時間＜18個月患者則達60%(時序檢驗,x2=9.899,P=0.002)6.WangL,etal.JViralHepat,;17(4):298-304.<18,n=72≥18,n=10總治療時間（月）A組不一樣療程患者累計復(fù)發(fā)率中位治療36個月，其中22例患者初始接收拉米夫定+干擾素α治療6個月HBeAg轉(zhuǎn)陰組(B組,n=43)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組(A組,n=82)中位治療24個月，其中40例患者初始接收拉米夫定+干擾素α治療6個月

125接收拉米夫定治療HBeAg+

CHB

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后維持治療16個月

HBeAg轉(zhuǎn)陰后維持治療25個月研究設(shè)計5年累計復(fù)發(fā)率29%5年累計復(fù)發(fā)率41%SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第20頁預(yù)測原因：HBsAg水平10.WeiCai,etal.JournalofClinicalVirology.;48:22-26治療104周時血清HBsAg水平＜2log10IU/ml對替比夫定停藥2年取得SR含有高度預(yù)測作用，其陽性預(yù)測值達93%治療24周時HBsAg下降>0.8logIU/ml，52周時>1logIU/ml是預(yù)測SR原因不一樣HBsAg水平患者累計復(fù)發(fā)率17例基線時HBeAg陽性CHB患者停藥（11例）繼續(xù)治療（6例）取得SR(4例)未取得SR(7例)完成療程(5例)中止治療(1例)替比夫定治療104周208周內(nèi)208周內(nèi)研究設(shè)計SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第21頁預(yù)測原因：實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換時間分別為（5.1±2.0）

年和（3.0±1.8年）（P=0.087)復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換時間不一樣入組271例使用拉米夫定100mg/d進行5年治療慢性乙肝韓國患者無YMDD突變HBVDNA<2.5pg/mL（約120,000IU/mL）試驗室檢測：每2-6個月HBVDNA值每3-6個月進行超聲檢測或計算機斷層掃描檢測入選完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：16例血清ALT水平復(fù)常無YMDD突變HBVDNA<350IU/mLHBeAg血清轉(zhuǎn)換復(fù)發(fā)檢測：病毒學(xué)復(fù)發(fā)（HBVDNA增加l1og10IU/mL）生化復(fù)發(fā)

（血清ALT水平大于正常上限）11.JungHyunKwon,etal.JournalofMedicalVirology.;85:34–42.平均治療時間6.6年（5.6-13.4）隨訪9.3年（6.3-14）復(fù)發(fā)率=25%研究設(shè)計SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第22頁慢乙肝治療停藥后持久應(yīng)答預(yù)測原因分析SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第23頁目標(biāo)及方法背景：核苷(酸)類似物(NA)因其口服方便，抗病毒作用強，不良反應(yīng)少，安全性好，在我國已成為慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療主要方法。但25％-50％患者在到達CHB防治指南治療終點后停藥復(fù)發(fā)。目標(biāo)：探討影響NA治療CHB患者到達治療終點標(biāo)準(zhǔn)(達標(biāo))停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)原因。研究設(shè)計（以下列圖）：入選標(biāo)準(zhǔn)：81例血HBsAg陽性CHB患者診療符合年中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會制訂病毒性肝炎防治方案標(biāo)準(zhǔn)初治，HBeAg陽性患者HBV

DNA≥1×105拷貝／mL，陰性者HBVDNA≥1×104拷貝／mL，ALT重復(fù)異常≥6個月耐藥復(fù)治患者(基線時已發(fā)生NA病毒學(xué)反彈)HBVNA≥1×103拷貝／mL患者依從性好，能定時隨訪抗病毒治療：初治：拉米夫定(LAM)阿德福韋酯(ADV)替比夫定（LdT）恩替卡韋(ETV)耐藥：LAM+ADV或ADV監(jiān)測指標(biāo)：（基線、病毒學(xué)應(yīng)答每個月、病毒學(xué)應(yīng)答后每3個月）ALTHBVDNAHBV血清標(biāo)志物治療終點標(biāo)準(zhǔn)：HBeAg陽性患者HBVDNA低于檢測下限HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換ALT復(fù)常后再繼續(xù)治療12個月保持不變，總療程≥24個月HBeAg陰性患者HBVDNA低于檢測下限ALT復(fù)常后再繼續(xù)治療24個月保持不變排除標(biāo)準(zhǔn):合并HCV、HDV、HIV感染者，轉(zhuǎn)氨酶正常CHB、急性肝炎、失代償性肝硬化、肝細(xì)胞癌，曾經(jīng)用過免疫抑制劑、IFN患者隨機12.梁延秀等中華傳染病雜志.;29(5):276-281.SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第24頁結(jié)果治療終點標(biāo)準(zhǔn)停藥后復(fù)發(fā)率分層分析結(jié)果，見表1Kaplan-Meier法計算累計復(fù)發(fā)結(jié)果顯示36例患者均在12個月內(nèi)復(fù)發(fā)，見圖1圖1.核苷（酸）類似物抗乙型肝炎病毒治療到達治療終點標(biāo)準(zhǔn)停藥后累計復(fù)發(fā)率影響原因例數(shù)復(fù)發(fā)Χ2值P值例數(shù)率（%）初治、耐藥復(fù)治初治672537.37.9830.005耐藥復(fù)治141178.6乙型肝炎家族史無20315.012.0960.002有312064.5病毒學(xué)應(yīng)答時間（月）≤3531834.06.8230.009>3281864.3停藥時HBsAg水平（μg／L）0~15029827.65.1990.023>150522853.8表1.治療終點標(biāo)準(zhǔn)停藥后復(fù)發(fā)率分層分析結(jié)果12.梁延秀等中華傳染病雜志.;29(5):276-281.SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第25頁停藥后1年，拉米夫定耐藥組和初治療組累計病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為80.0%和37%提醒：初治患者復(fù)發(fā)率較低治療3個月時能夠檢測到HBVDNA患者和無法檢測到患者，停藥1年后復(fù)發(fā)率分別61%和36%提醒：DNA轉(zhuǎn)陰患者復(fù)發(fā)率較低終止治療時HBsAg水平≥3logIU/mL和HBsAg水平≤2logIU/mL患者，停藥1年后，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為31%和9%提醒：停藥時HBsAg水平越低，復(fù)發(fā)率越低13LiangY,etal.AlimentPharmacolTher.

Aug;34(3):344-52.SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第26頁小結(jié)：怎樣提升停藥患者持久應(yīng)答率盡早實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（<40歲）如患者實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換年紀(jì)>40歲,盡可能延長鞏固治療時間治療104周時，如血清HBsAg水平<2log10IU/ml,可考慮為停藥后持久應(yīng)答預(yù)測原因確保有效病毒抑制前提下，盡早使用高血清轉(zhuǎn)換藥品27SEB1780313如何實現(xiàn)NAs治療后高持久應(yīng)答MCC審核版第27頁慢性乙型肝炎經(jīng)治療患者核苷（酸）類似物

再治療效果與耐藥分析目標(biāo)探討慢性乙型肝炎經(jīng)治患者核苷（酸）類似物再治療效果及耐藥情況研究設(shè)計回顧性、非隨機對照設(shè)計104例首次無間斷NA單藥治療最少3個月、停藥后再次NA治療最少1年CHB患者A組39例停藥時已達指南停藥標(biāo)準(zhǔn)B組33例停藥時未達指南停藥標(biāo)準(zhǔn)且HBVDNA<1.0×103拷貝/mLC組32例停藥時未達指南停藥標(biāo)準(zhǔn)且HBVDNA>1.0×103拷貝