川崎病診治專家共識

川崎病診治專家共識

江蘇大學醫(yī)學院

周光中概述川崎病是一種好發(fā)于5歲以下兒童的急性全身性中、小血管炎性綜合征，目前已取代風濕性心臟病，成為兒童后天性心臟病的主要原因。川崎病的嚴重性取決于冠狀動脈損傷程度，部分患兒發(fā)展為冠狀動脈瘤后容易形成血栓，可進展為冠狀動脈阻塞性擴張，從而引起心肌缺血甚至發(fā)生心肌梗死，造成兒童及青壯年猝死。因此，川崎病又稱為兒童的“冠心病”。歷史1961-1966年，第一例病例的發(fā)現(xiàn)1967-1974年，從“皮膚-粘膜-眼綜合征”到“伴有指（趾）特異性脫皮的小兒發(fā)熱皮膚淋巴結綜合征”1978-2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）認可兒科著名教科書《Nelson兒科學》，在1979年第11版收錄了這個疾病，最終被國際承認。流行病學發(fā)病的年齡與性別川崎病的發(fā)病高峰年齡在18—24個月，50％的發(fā)病在2歲，80％的<5歲，而年齡>8歲的兒童，則很少發(fā)病。男性與女性的比率為1.5:1。川崎病在同胞兄妹患病的相對危險性遠高于同齡的正常人群，說明川崎病發(fā)病可能存在家族聚集性，但沒有足夠的證據(jù)表明能通過人與人之間直接傳播，發(fā)病的季節(jié)性與地域性川崎病在不同國家及地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為日本、韓國及中國臺灣和中國香港。發(fā)病季節(jié)與地域存在一定的關系，如在英國、澳大利亞和美國，高發(fā)于冬春季節(jié)。在中國，高發(fā)于春夏；在韓國，夏季高發(fā)；在日本，川崎病的發(fā)病率全年并無明顯差異。在我國，在5歲以下兒童中約為30-50/10萬，也有稍低的調(diào)查在20-30/10萬。在日本，川崎病再發(fā)率為3.9%，在北美1%。病因感染學說川崎病的臨床表現(xiàn)（如持續(xù)性發(fā)熱、皮疹、粘膜疹、淋巴結炎等）均表明其屬于感染性疾病，感染是發(fā)病的重要誘因之一，但與之相關的感染源尚未明確。研究表明，多種病原性微生物可能與川崎病的發(fā)生、發(fā)展相關。免疫學說普遍學者認為免疫反應參與了KD的發(fā)病過程，是病原微生物刺激機體產(chǎn)生了免疫應答[，使急性期患者體內(nèi)的細胞因子增加，導致炎癥反應，但引起這種免疫反應的是普通抗原還是超抗原，目前仍在研究之中。研究發(fā)現(xiàn)某些細菌和病毒產(chǎn)物具有強大的刺激T/B細胞活化的能力，這些產(chǎn)物稱超抗原。超抗原為致病微生物分泌的一類家族性蛋白或外毒素，無需抗原呈遞細胞處理，可直接與抗原呈遞細胞和淋巴細胞結合，使靶細胞產(chǎn)生非特異性免疫反應。發(fā)病機制多數(shù)學者認為川崎病是一種自身免疫性疾病，但自身免疫性疾病在嬰幼兒中并不常見，且自身免疫性疾病極易復發(fā)，而川崎病復發(fā)現(xiàn)象并不常見（在日本，川崎病再發(fā)率為3.9%，在北美1%）。此外川崎病患兒血液中循環(huán)自身抗體含量也并未升高。川崎病發(fā)病機制目前尚未明確，可能與單核/巨噬細胞參與的免疫激活，T細胞亞群失衡（CD4/CD8比值升高），一氧化氮參與的血管損傷，基質(zhì)金屬蛋白酶的作用以及血管內(nèi)皮功能紊亂和損傷等有關。川崎病引起的冠狀動脈病變嚴重影響患兒的生活質(zhì)量甚至危及患兒的生命。研究認為，與川崎病發(fā)病有關的病原微生物有數(shù)十種之多，機體炎性反應、免疫應答和遺傳因素等都參與了川崎病的發(fā)病。目前對于川崎病的病因及發(fā)病機制研究雖有進展，但仍然不明確，影響該病的早期診斷及早期干預，還不能完全避免冠狀動脈病變的發(fā)生。隨著對川崎病研究的深入進展，將實現(xiàn)對該病更完善的診治及預防。川崎病的發(fā)病機制—免疫系統(tǒng)激活近年來研究表明川崎病在急性期存在明顯的系統(tǒng)性免疫激活。急性期外周血T細胞亞群失衡，CD4（Th細胞）增多，CD8減少（Ts細胞），CD4/CD8比值升高。這種改變在病程3-5周最明顯，至8周恢復正常。CD4/CD8比值升高，使機體處于免疫激活狀態(tài)。CD4（輔助Ｔ細胞）分泌的細胞因子增多（IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IFN等），促進B細胞多克隆活化、增殖和分化為漿細胞，導致血IgG、IgA、IgM、IgE等升高。活化T細胞分泌高濃度的白細胞介素、IFN、TNF等。這些淋巴因子、活性介素均可誘導內(nèi)皮細胞表達和產(chǎn)生新抗原：另一方面有促進B細胞分泌自身抗體，如抗內(nèi)皮細胞抗體、抗中性粒細胞抗體及抗心磷脂抗體等，從而導致內(nèi)皮細胞溶解的細胞毒作用，內(nèi)皮細胞損傷發(fā)生血管炎。IL-1、IL-6、TNF增高可誘導肝細胞合成急性反應性蛋白質(zhì)，如CRP、@1抗胰蛋白酶、結合珠蛋白等，引起本病的發(fā)熱反應。本病患兒CIC增多，在第一周可測得，3-4周達到高峰，但病變部位無CIC沉積，血清C3不降反升。現(xiàn)多認為川崎病是一定宿主對多種感染原觸發(fā)的一種免疫介導的全身血管炎。遺傳易感性盡管世界各國均有KD病患者的報道，該病在日本和東亞地區(qū)國家最為常見。日本5歲以下兒童發(fā)病率為220/100000，韓國為100/100000，約為西方國家的10-20倍。1996年至2006年間，美國夏威夷地區(qū)中的日本居民的KD年病發(fā)病率為210.5/100000，與日本本土發(fā)病率幾乎一致；而夏威夷本土白種兒童發(fā)病率為13.7/100000，與美國大陸地區(qū)發(fā)病率相似。因此考慮遺傳因素在川崎病發(fā)病中起一定作用。川崎病易患基因候選基因主要分為兩類：一類是參與炎性反應的基因，另一類是參與血管功能的基因。眾多學者主要報道的相關基因有：MMPs基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因、血管源性生長基因、人類白細胞抗原基因、腫瘤壞死因子α基因、白細胞介素基因。對眾多相關基因的多態(tài)性的進一步研發(fā)將進一步推動川崎病發(fā)病機制的研究，為治療川崎病提供新途徑。川崎病的病理分期Ⅰ期（初期）：1-9天（臨床為急性發(fā)熱期，約1-2周），其特點為小動脈、小靜脈和微血管及其周圍的發(fā)炎中等和大動脈及其周圍發(fā)炎淋巴細胞核其它白細胞的浸潤及局部水腫Ⅱ期（極期）：12-25天（臨床為亞急性期，約2-4周），其特點為小血管的發(fā)炎減輕以中等動脈的炎變?yōu)橹?，，多見于冠狀動脈全血管炎，可形成動脈瘤及血栓。大動脈全血管性炎變少見單核細胞浸潤或壞死性變化較著。Ⅲ期（肉芽腫期）：28-45天（臨床為恢復期，約4-7周），其特點為：小血管及微血管炎消退中等動脈發(fā)生肉芽腫Ⅳ期（陳舊期）：數(shù)月-更長時間，（臨床為慢性期，約7周-數(shù)年或更久），其特點為血管的急性炎變大多消失，代之以冠狀動脈的血栓形成、狹窄、梗阻、內(nèi)膜增厚、動脈瘤及疤痕形成。關于動脈病變的分布，可分為：臟器外的中等或大動脈，多侵犯冠狀動脈：腋、髂動脈及頸、胸、腹部其它動脈臟器內(nèi)動脈，涉及心、腎、肺、胃腸、皮膚、肝脾、生殖腺、唾液腺和腦等全身器官病理特點

病初以小血管炎為主，以后累及主動脈等中、大動脈，特別好發(fā)于冠狀動脈及其分支。血管炎變之外，病理還涉及多種臟器，尤以間質(zhì)性心肌炎、心包炎及心內(nèi)膜炎為顯著，并波及心臟傳導系統(tǒng)，可在Ⅰ期引起死亡。冠狀動脈瘤破裂及心肌炎是Ⅱ期、Ⅲ期死亡的重要原因。到了Ⅲ期、Ⅳ期則常見缺血性心臟病變、心肌梗死可至死亡。除冠狀動脈有血管瘤及血栓形成外，主動脈、回腸動脈或肺動脈等血管內(nèi)膜均有改變。心肌、脾臟、淋巴結的動脈壁均有IgG沉積。頸部淋巴結及皮膚可出現(xiàn)血管炎，伴有小血管纖維性壞死。還有胸腺萎縮，心臟重量增加，心室肥大性擴張，肝臟輕度脂肪變性已經(jīng)淋巴結充血和濾泡增大。川崎病的血管病理改變與嬰兒型結節(jié)性動脈周圍炎非常相似，故曾有學者認為二者是同一疾病。主要臨床表現(xiàn)1、發(fā)熱：39-40度，持續(xù)1-2周或更長（有時可達3-4周），呈稽留熱或弛張熱，抗生素治療無效。若果能及時使用靜脈丙球及阿司匹林，發(fā)熱可在1-2天內(nèi)緩解。2、球結膜充血：在發(fā)熱后1-2天（也可于起病后3-4天出現(xiàn)）可出現(xiàn)雙側球結膜充血（也可見瞼結膜充血，但較球結膜充血少見），無膿性分泌物，熱退后消散。裂隙燈檢查可發(fā)現(xiàn)前葡萄膜炎。3、口咽部表現(xiàn)：也多見于發(fā)熱后1-2天，初為口唇泛紅，幾天后出現(xiàn)腫脹、皸裂及出血，，可見舌乳頭增生，口咽部粘膜彌漫充血，，但無潰瘍及分泌物。4、手足癥狀：在起病后3-5天出現(xiàn)手掌及足底發(fā)紅，雙手足硬腫。熱起后10-20天手足硬腫與泛紅趨于消退，進入亞急性期，指趾末端（甲下和皮膚交界處）開始膜狀蛻皮，逐漸累積整個手掌與足底。重者指趾甲可脫落。川崎病起病后1-2月，在指甲上可出現(xiàn)橫溝（Beau線）5、皮膚表現(xiàn)：常在第一周出現(xiàn)（發(fā)熱2-3天出現(xiàn)，約一周左右消退），可見多形性紅斑和猩紅熱樣皮疹。皮疹在同一病人也可見許多類型?？赏瑫r在四肢出現(xiàn)，多見于軀干和四肢近端，一般無顯著特點。腹股溝皮疹和蛻皮時有發(fā)生。約20%的病例肛周皮膚發(fā)紅、蛻皮，或1-3年前接種卡介苗的部位再現(xiàn)紅斑或硬腫。6、頸部淋巴結腫大：比較而言，以上癥狀可出現(xiàn)在90%的患兒，而頸部淋巴結炎見于50-70%的患兒。淋巴結腫大在起病后1-2天（發(fā)熱后3天內(nèi)）出現(xiàn)，熱退時消散。多見于單側，前頸部最為顯著，直徑可大于1.5cm，觸之柔軟，稍壓痛，但不可推動，無化膿。伴隨癥狀神經(jīng)系統(tǒng)：易激惹、無菌性腦膜炎、顱神經(jīng)麻痹心血管系統(tǒng)：心肌炎、心包炎、主動脈及二尖瓣反流，冠狀動脈炎、冠狀動脈瘤、外周動脈炎引起動脈瘤及壞疽，心肌缺血、心律失常消化系統(tǒng)：腹瀉、嘔吐、腹痛、肝功能異常、黃疸、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻泌尿系統(tǒng)：無菌性尿道炎、蛋白尿呼吸系統(tǒng)：咳嗽、流涕、中耳炎、間質(zhì)性肺炎肌肉骨骼系統(tǒng)：關節(jié)炎、關節(jié)痛所有川崎病的相關癥狀都是提示有多臟器受累。除了心血管的并發(fā)癥外，所有臟器受累都為自限性。病程1、急性發(fā)熱期（病理Ⅰ期）：病程1-2周（1-11天），主要癥狀于發(fā)熱后陸續(xù)出現(xiàn)，可發(fā)生嚴重的心肌炎。盡管冠狀動脈炎夜發(fā)生于此期，但心彩超無法測出動脈瘤的存在。2、亞急性期（病理Ⅱ期）：病程2-4周（10-21天），多數(shù)體溫下降，癥狀緩解，指趾端出現(xiàn)膜狀脫皮機血小板增多為特征，重癥可持續(xù)發(fā)熱。可發(fā)生冠狀動脈瘤，心肌梗死、動脈瘤破裂，猝死的危險性最大。3、恢復期（病理Ⅲ期）：病程4-7周（21-60天），臨床癥狀消退，血沉恢復正常，若無冠狀動脈病變則逐漸恢復，有冠狀動脈瘤則持續(xù)發(fā)展、可發(fā)生心肌梗死或缺血性心臟病。4、慢性期（病理Ⅳ期）：病程7周至數(shù)年。少數(shù)嚴重冠狀動脈瘤患兒進入慢性期，可遷延數(shù)年，遺留冠狀動脈瘤、狹窄、阻塞，發(fā)生心絞痛、心功能不全、缺血性心臟病，可因心肌梗死危及生命。川崎病的輔助檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、CRP、ESR血生化：肝功能、心肌酶譜、血脂、前白蛋白、低鉀低鈉免疫學檢查川崎病患兒在急性發(fā)病時血清IgG、IgA和IgM、IgE明顯升高，且伴有冠狀動脈損傷患兒血清Ig水平較無伴有冠狀動脈損傷患兒升高更顯著，說明異常免疫反應在川崎病發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，同時血清Ig水平的明顯升高對提示患兒冠狀動脈損傷有一定臨床意義。CIC升高，Th2類細胞因子如IL-6升高，總補體和C3正?；蛏?。血漿腦鈉肽水平增高，有心包積液者更明顯。急性期腫瘤壞死因子濃度增加，提示冠狀動脈病變可能性加大。但ASO、抗核抗體、類風濕因子陰性。其它檢查微量元素：川崎病患兒微量元素含量常發(fā)生改變，全血鋅、鐵含量明顯低于健康童。血培養(yǎng)和病毒分離等陰性。胸片：兩肺紋理增多，可有異常陰影和/或心影增大。心電圖：早期可見非特異性ST-T變化，P-R，Q-T延長，恢復期多數(shù)恢復正常。心包炎時可有廣泛性ST段抬高和低電壓。心肌梗死時ST明顯抬高、T波倒置和異常Q波?？沙霈F(xiàn)各種心律失常，嚴重時可有室顫。超聲心動圖：急性期可見心包積液，左心室內(nèi)徑增大，二尖瓣、主動脈瓣、或三尖瓣反流；有冠狀動脈異常如冠狀動脈擴張（直徑3-4mm為輕度，4-7mm為中度），冠狀動脈瘤（8mm以上）、冠狀動脈狹窄。（詳見KD的心血管損害）冠狀動脈造影：心彩超有多發(fā)性冠狀動脈瘤，或心電圖有心肌缺血表現(xiàn)者，應行冠狀動脈造影，以觀察冠狀動脈病變程度，指導治療多層螺旋CT：在檢查冠狀動脈狹窄、鈣化、血栓、等方面優(yōu)于超聲心動圖，可部分代替冠狀動脈造影。川崎病的診斷標準

持續(xù)5d以上的不明原因發(fā)熱，抗生素治療無效；伴以下五項中四項者(1)、雙眼球結膜充血，無膿性分泌物滲出；(2)口唇皸裂、潮紅，口腔黏膜彌散性充血，楊梅舌；(3)急性期手足硬腫，掌跖紅斑，恢復期指趾端有膜狀脫屑或肛周脫屑；(4)多形性充血性紅斑、皮疹；(5)非化膿性頸部淋巴結腫大，直徑可達1.5cm甚至更大。最近越來越多的學者認可對于持續(xù)5d以上的不明原因發(fā)熱、伴有其它3項主要臨床表現(xiàn)，加上二維超聲心動圖或冠脈造影提示存在冠脈病變者也能確診為KD。川崎病的鑒別診斷1、與猩紅熱的鑒別（1）、皮疹在發(fā)熱后3天開始（2）、皮疹形態(tài)接近麻疹和多形紅斑（3）、好發(fā)嬰幼兒及較小兒童（4）、青霉素等無效果2、與幼年性類風濕性病的鑒別（1）、發(fā)熱期較短，皮疹較彌漫（2）、手足硬腫，掌跖紅斑（潮紅）（3）、RF等陰性3、與滲出性多形紅斑（Stevens-Johnson病）的鑒別（KD剛開始發(fā)現(xiàn)時曾被認為是一種Stevens-Johnson病）（1）、眼、唇無膿性分泌物及假膜形成（2）、皮疹不包括水皰和結痂4、與SLE的鑒別（1）、皮疹在面部不顯著（2）、白細胞及血小板一般升高（3）、抗核抗體陰性（4）、嬰幼兒及男孩多見川崎病的鑒別診斷5、與出疹性病毒感染鑒別（1）、唇潮紅、皸裂、有楊梅舌（2）、手足硬腫，掌跖紅斑（潮紅），后期有指趾端蛻皮（3）、眼結膜無水腫和分泌物（4）、白細胞及粒細胞百分數(shù)升高（5）、ESR、CRP升高（麻疹白細胞減少，有麻疹粘膜斑）6、與淋巴結炎的鑒別（1）、頸部淋巴結腫大壓痛較輕、局部無紅腫（2）、無化膿病灶7、與病毒性心肌炎的鑒別（1）、冠狀動脈病變突出（2）、特征性手足改變（3）、高熱持續(xù)不退8、與風濕性心臟病的鑒別（1）、冠狀動脈病變突出（2）、無有意義的心臟雜音（3）、好發(fā)嬰幼兒川崎病的鑒別診斷9、中毒性休克綜合征（1）、金黃色葡萄球菌感染（2）、中毒癥狀嚴重，有休克表現(xiàn)并見感染灶。10、結節(jié)性動脈炎（KD曾被認為是嬰兒型結節(jié)性動脈炎）（1）、結節(jié)性動脈炎為系統(tǒng)性疾病，病程長，臨床表現(xiàn)復雜多樣，有多臟器損害表現(xiàn)。發(fā)熱、乏力、消瘦、腹痛、關節(jié)痛。（2）、有時可沿動脈血管摸到皮下小結，也可由瘀斑、網(wǎng)狀青斑、水腫或潰瘍，偶有指趾壞死。（3）、腎損害多見，多數(shù)有尿改變、血壓增高，急性腎功能衰竭。11、藥物熱（1）、與特異性體質(zhì)有關（2）、一般在用藥后一周出現(xiàn)，常伴皮疹（3）、有用藥史或以往用藥后類似病史。12、耶爾森菌感染該病可變現(xiàn)為發(fā)熱、超聲可有冠狀動脈病變，但常伴腹痛、腹瀉，嚴重時腎功能不全，病原學檢查陽性。不完全川崎病的診斷

不完全KD主要是指患兒發(fā)熱5d以上，但KD其他5項臨床表現(xiàn)中僅具有2項或3項，并除外猩紅熱、藥物過敏綜合征、Stevens-Johnson綜合征、中毒性休克綜合征、腺病毒感染、EB病毒感染等疾病。對疑似不完全KD的患兒，需進一步評估其實驗室指標。若CRP≥80mg／L和／或ESR≥40mm／h，伴以下6項中3項者：(1)、白蛋白≤30g／L；(2)、貧血；(3)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高；(4)、病程7d后血小板計數(shù)≥450X109／L；(5)、白細胞計數(shù)≥15×109兒；(6)、尿白細胞≥10個／高倍視野。若有≥3項指標符合以上標準，就可確診為不完全KD，要進一步行超聲心動圖檢查，同時進行治療。新生兒川崎病的特點川崎病在新生兒罕見，目前文獻報道也不過20余例。但因其病情嚴重，進展迅速而引起大家關注。新生兒川崎病不如嬰幼兒典型，多為不完全川崎，起病快（生后2-3周發(fā)?。?，心血管并發(fā)癥嚴重。新生兒川崎病實驗室檢查與小嬰兒相似，但過50%的新生兒川崎病CRP正常。新生兒川崎病發(fā)病原因不明，可能與母親被動免疫或某一病原體參與有關。由于新生兒川崎病常伴瓣膜反流，加之缺乏典型表現(xiàn)，可與SBE混淆。當新生兒發(fā)熱并出現(xiàn)瓣膜反流時，除警惕SBE外，要防止KD可能，應及時予丙種球蛋白及阿司匹林治療。較大兒童川崎病的特點

川崎病較少發(fā)生于大于8歲的兒童，其所有的臨床特征在這個年齡段的兒童都表現(xiàn)的不夠明顯。這些兒童從發(fā)病道診斷所需時間較長，長耽誤治療。另外，年長兒的伴發(fā)癥狀如吐瀉、頭痛、無菌性腦膜炎、咽痛等比較多見，年長兒更容易發(fā)生冠狀動脈畸形。成人川崎病的特點

川崎病好發(fā)于5歲以下兒童，也可發(fā)生于成人，但成人少見。成人川崎病無特異性的診斷標準，目前仍參考日本川崎病研究院推薦的兒童川崎病診斷標準。與兒童川崎病相比，成人川崎病以頸部淋巴結腫大、肝炎、關節(jié)痛等為多見，而腦膜炎、血小板增多、冠狀動脈瘤等臨床表現(xiàn)較少。一部分成人川崎病可表現(xiàn)為不完全川崎病，其診斷需排除其它發(fā)熱、皮疹性疾病。川崎病的常規(guī)治療—阿司匹林至今為止阿司匹林仍然是治療KD的主要支柱藥物之一，其主要作用是通過抑制血小板聚集和血栓形成（小劑量）、減輕炎癥反應（大劑量），來緩解急性期KD患兒高凝狀態(tài)及預防或減輕冠脈病變的發(fā)生，但單獨使用阿司匹林不能起到降低冠脈病變發(fā)病率，需聯(lián)合應用免疫球蛋白。目前對于阿司匹林治療KD的使用劑量、方法和時機上仍存在爭議。眾所周知，小劑量阿司匹林的臨床作用主要表現(xiàn)為抗血小板聚集，大劑量則主要為抗炎作用，鑒于大劑量容易引起胃腸道副作用（大劑量阿司匹林更易引起血小板聚集），國內(nèi)和日本等其他亞洲國家通常采用中等劑量即30~50mg/(kg·d)治療，2~3次/d。但美國仍以大劑量即80~100mg/(kg·d)，4次/d進行治療，其理由是急性期KD患兒對阿司匹林吸收減低和清除增加（但最近的Meta分析顯示，大劑量和中劑量組療效無明顯差異）。若存在嘔吐、呼吸深快、嗜睡、肝損害時，需檢測血藥濃度。川崎病的常規(guī)治療—阿司匹林在阿司匹林治療KD患兒的減量時機和療程方面，AHA認為在大劑量使用2周后減至3~5mg/(kg·d)，但此法在國內(nèi)可能并不適合，因為按此療法KD患兒容易出現(xiàn)阿司匹林不耐受情況。另外，川崎病患兒熱退后炎癥狀況仍繼續(xù)進行，如白細胞增多，血小板增高，血沉快，CRP高等仍存在，故減量過快，可能使冠狀動脈病變發(fā)生率增高，故國內(nèi)的治療推薦建議是在退熱72h后先減量至10~30mg/(kg·d)，連用14d后在根據(jù)實驗室檢查結果減至3~5mg/(kg·d)的劑量（一次頓服。不超過100mg）。目前較為認可的阿司匹林服用療程為6~8周（持續(xù)用藥2月，無冠狀動脈瘤，血小板及血沉正?？赏Ｋ帲?，但對于合并CAL者則需持續(xù)用藥至CAL證據(jù)消失方可停藥，最近有學者提出采用小劑量氯吡格雷代替阿司匹林治療KD合并CAL者，其理由是阿司匹林容易使部分患流感或水痘患兒發(fā)生瑞氏綜合征。川崎病的常規(guī)治療—阿司匹林由于阿司匹林對胃腸道的刺激，或肝功能不良及白細胞減少，血小板低的患兒處理：開始用中等劑量ASA30~50mg/(kg·d)，熱退3天后立即改為3~50mg/(kg·d)，同時加用潘生丁3~5mg/(kg·d)，持續(xù)6-8周或直至冠狀動脈損害消失。因阿司匹林存在引起潰瘍的潛在危險，故宜選擇飯后服用，必要時加用制酸劑或胃粘膜保護藥。密切觀察患兒大便的性質(zhì)、定期查大便隱血。另外肝功能不良者，宜減量并加用保肝藥或選擇其它抗凝藥。有流感樣癥狀或注射流感或水痘疫苗后6周內(nèi)慎用或改用其他藥物，以防Reye's綜合征：如氟比洛芬（氟布洛芬）：３～５mg/(kg.d)，分3次服用，不良反應為肝功能不全，胃腸道潰瘍，僅用于有嚴重阿司匹林肝毒性者，作用優(yōu)于布洛芬，不良反應較輕，可用布洛芬替代，劑量相同；川崎病的常規(guī)治療—潘生丁可與ASA同服，尤其用于ASA不耐受者，3~5mg/(kg·d)，分2-3次口服。根據(jù)有無冠狀動脈病變及血小板數(shù)量決定療程。如無冠狀動脈病變且血小板正?？捎玫讲〕?-6月，有冠狀動脈病變或血小板持續(xù)增高可小劑量長期維持。不良反應有竊血現(xiàn)象，對嚴重冠狀動脈狹窄的患兒可引起心絞痛。血小板在急性期后出現(xiàn)輕微的下降，但是在恢復期有顯著的增高，血小板高蓄積狀態(tài)可能持續(xù)至少三個月，甚至會持續(xù)一年，因此，即使無冠狀動脈病變解剖異常的患兒，也建議應用少量的抗血小板藥物三個月(潘生丁及ASA)，而對于有冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤形成者，可以持續(xù)少劑量服用抗血小板藥物以預防缺血性心臟病等。川崎病的常規(guī)治療—IVIG大劑量(2g/kg)使用IVIG是急性期KD的有效治療方案，能有效降低CAL發(fā)病率及縮短臨床癥狀持續(xù)時間，并加速急性期炎癥因子水平的恢復。其治療KD的作用機制仍未完全闡明，可能與封閉自身抗體、糾正Th1/Th2功能、抑制單核細胞及巨噬細胞活化、調(diào)節(jié)細胞因子從而抑制炎性反應，減輕免疫異常激活等有關，從而改善癥狀，減輕冠狀動脈損傷。在初次使用IVIG的時機上目前仍有爭議，應用時間過早(發(fā)熱5d內(nèi))容易引起IVIG抵抗，過晚(10d后)則可能無法預防CAL的發(fā)生，目前較為公認的推薦IVIG最佳治療時機為發(fā)病早期(即5-7d,10天內(nèi))，但對于不能早期及時確診的病例在發(fā)病后10d仍可使用。雖然越來越多的學者認為對于初次IVIG治療無效的患兒仍可進行再次IVIG治療，但2次治療仍無效的患兒比例仍很大，因此如何尋找更有效的治療方法是迫切需要解決的問題。目前臨床應用IVIG的劑量包括2g／kg單次應用（應于10-12小時內(nèi)緩慢輸入）；1g／kg，（應于5-6小時內(nèi)緩慢輸入）使用1～2d；400mg／kg（應于2-3小時內(nèi)緩慢輸入）使用3～5d。而多項研究表明，2g／kg單次應用效果最佳。80％的KD患兒在使用IVIG治療后48h內(nèi)體溫可降至37．5℃以下。若48小時后體溫仍較高，可考慮加用一次1g／kg。目前無10天后使用IVIG的資料，如果10天后患兒仍持續(xù)發(fā)熱或有其他感染癥狀，IVIG仍可使用，因其可改善臨床癥狀。若患兒無感染性發(fā)熱，哪怕有冠狀動脈病變，IVIG也無效。川崎病的常規(guī)治療—IVIG對于IVIG治療無反應的患兒，可以使用第二次IVIG2g／kg或1g／kg治療。張永蘭等的研究表明，對于IVIG無反應的KD患兒，使用IVIG2g／kg比lg／kg治療效果好。應用IVIG的患兒在9個月內(nèi)不宜進行麻疹、風疹、腮腺炎等疫苗的接種，因為特殊的抗體可干擾疫苗的免疫應答。接受IVIG治療的患兒約3%出現(xiàn)副作用，主要有輕度心力衰竭，少數(shù)有發(fā)熱、皮疹等過敏反應。因KD易影響心肌，CK-MB升高者可達42.4%，患兒常有舒張期功能障礙，血中腦鈉肽（BNP）增高，故IVIG2g/kg.d者液量較多，可使血容量增多誘發(fā)心力衰竭，故必須緩慢滴注（于10-12小時內(nèi)緩慢輸入，開始以0.3ml/min，持續(xù)15分鐘，若無不良反應可逐漸加快速度，規(guī)格2.5/50ml）川崎病恢復期的治療和隨訪

在起病后6-8周應復查血常規(guī)、血沉、CRP及心彩超，若檢查均正?？赏Ｋ?。1-2%的患兒可復發(fā)。無冠狀動脈損害的患兒于出院后1、3、6月及1-2年進行全面檢查，包括體檢、心電圖、心彩超等。未經(jīng)有效治療的患兒20-25%發(fā)生冠狀動脈損害，更應長期密切隨訪，每6-12月一次。冠狀動脈瘤多于病后2年消退，但常遺留管壁增厚和彈性減弱等功能異常。大的動脈瘤常不完全消失，常致血栓形成或管腔狹窄。有巨大冠狀動脈瘤的患兒易形成血栓，發(fā)生冠狀動脈狹窄或閉塞，可加用法華令0.1mg/kg.d。此時病人應限制活動，不參加體育運動，每3-6月檢查心臟情況。Thankyou!川崎病急性期治療指南

選擇最佳治療方案為了減少一線治療后耐IVIG產(chǎn)生和CAA發(fā)生的風險，應該合理利用預測模型來考慮風險分層和對耐IVIG高風險患者采取更積極的初始治療。目前，對于耐IVIG患者應采取2g/Kg/天IVIG聯(lián)合2mg/Kg/天PSL或者30mg/Kg/天IVMP治療。如果這些治療對患者無效，則應將三線治療升級為二線治療。04川崎病川崎病急性期治療方法免疫球蛋白NakamuraY,YashiroM,UeharaRetal.EpidemiologicfeaturesofKawasakidiseaseinJapan:Resultsofthe2009–2010nationwidesurvey.J.Epidemiol.2012;22:216–21.目前，對于急性期KD的最有效的抗炎治療為靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）。在發(fā)病10日內(nèi)一次性給予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的發(fā)生率（圖2）。有研究表明，在日本的1991-2000年間，平均每兩年內(nèi)的KD的死亡數(shù)量為51例，而在2001-2010年間，由于引進使用2g/kg的IVIG，死亡數(shù)量下降至19例，下降了60%以上。IVIG作用機制由于KD的病因還未完全明確，所以對于IVIG的治療機制目前仍然是猜測的，因此列出了目前的一些猜測的作用機制。4.T細胞的作用調(diào)節(jié)輔助性T細胞因子的產(chǎn)生中和T細胞超抗原調(diào)控細胞凋亡5.樹突狀細胞的作用抑制分化和成熟調(diào)節(jié)炎性因子的產(chǎn)生6.其它免疫分子的相互作用抑制自身抗體產(chǎn)生以抑制血管內(nèi)皮細胞由中性粒細胞和巨噬細胞結合引起的噬菌作用的加速（親菌素作用）抑制炎癥相關基因S100的mRNA抑制由巨噬細胞產(chǎn)生的CCR2基因表達的MCP-1受體CCR2，C-C趨化因子受體2型;FcγRIIB，F(xiàn)cγIIB受體;FcRn，新生兒Fc受體;IVIG，靜脈內(nèi)免疫球蛋白;MCP-1，單核細胞趨化蛋白-1。

1.Fc受體介導的效果巨噬細胞和效應細胞上的Fc受體阻斷抗體依賴性細胞毒性抑制FcγRIIB受體的誘導促進抗體清除以阻斷新生兒Fc受體2.抗炎作用減弱補體介導的損傷減少免疫復合物介導的炎癥誘導抗炎性細胞因子抑制內(nèi)皮細胞的活化中和微生物毒素減少類固醇的需求基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)作用3.B細胞和抗體的作用突發(fā)骨髓B細胞所有組成成分的控制通過Fcγ受體信號陰性抗體產(chǎn)生的選擇性下調(diào)/上調(diào)通過特異型抗體中和自身抗體循環(huán)IVIG適應癥參照日本川崎病研究組建議，采用原田計分法，在發(fā)病的7天內(nèi)觀察，每項1分，4分以上為IVIG的適應癥。WBC>12×109/L血小板計數(shù)<350×109/LCRP強陽性（>4.0mg/dl）Hct<0.35血漿白蛋白<35g/L年齡≤12個月男性IVIG處理方法及用量始療：通常在KD發(fā)病7天內(nèi)給予IVIG。劑量：急性KD建議IVIG劑量為每日2g/Kg，一次性給藥；或者每日1g/Kg，連續(xù)用1或2天，改為一次性給藥；或者每日200-400mg/Kg，連續(xù)3-5天，分次給藥。方法：在予以每日1g/Kg時，如果在第一天就能看到臨床療效，就可能沒必要繼續(xù)治療到第二天。對于每日2g/Kg的一次性給藥方案，在給藥后的第30-60分鐘內(nèi)必須采取較慢的輸注速率并密切監(jiān)測，因為可能會出現(xiàn)過敏反應，如果在治療的第1小時內(nèi)（平均速率=0.01mg/Kg每分鐘，最大速率<0.03mg/Kg每分鐘）未出現(xiàn)不良反應，那么就可以在12-20h內(nèi)靜脈滴注完，輸注速率不可過快，因為可能會導致心功能不全，出現(xiàn)容量超負荷，輸注過程中要仔細觀察患者血流動力學。IVIG耐IVIG患者的IVIG再治療在予以2g/KgIVIG一線治療的KD患兒中，大約有15-20％的患兒出現(xiàn)持續(xù)性或反復性發(fā)熱（日本在第21次KD全國調(diào)查中占16.6%），而對于這類患者的最佳二線治療仍然存在很多爭議。第21次KD全國調(diào)查顯示，在3231例耐IVIG患者中，91.5％的患者仍被給予IVIG治療，IVIG聯(lián)合類固醇治療占29.0％，IFX治療占4.3％，免疫抑制劑治療占3.7％，以及PE治療占2.2％。大約有一半的患者經(jīng)單獨IVIG再治療仍然有效。近年來，為了評估耐IVIG出現(xiàn)的可能性，提出了許多評分系統(tǒng)。分界得分小林計分法（≥5分；76%敏感，80%特異性）

Na≤133mmol/L2使用IVIG初始治療疾病天數(shù)（=KD診斷）4天或更早2AST≥100IU/L2中性粒細胞百分比≥80%2

CRP≥10mg/dL1血小板計數(shù)≤30.0×104/mm31年齡≤12月1江上計分法（≥3分；78%敏感，76%特異性）

ALT≥80IU/L2使用IVIG初始治療疾病天數(shù)（=KD診斷）4天或更早1

CRP≥8mg/dL1血小板計數(shù)≤30.0×104/mm31年齡≤6月1佐野計分法（≥2分；77%敏感，86%特異性）AST≥200IU/L1總膽紅素≥0.9mg/dL1CRP≥7mg/dL1IVIG有研究表明，在7259名接受IVIG治療的患者中，有484至697例發(fā)生不良反應（9.6％），其中只有68至78例發(fā)生嚴重的不良反應（1.1％）。SajiT,SonobeT,HamaokaKetal.SafetyandeffectivenessofintravenousimmunoglobulinpreparationsforthetreatmentofKawasakidisease.Prog.Med.2012;32:1369–75.副作用副作用發(fā)病數(shù)百分比（%）肝功能異常690.95肝酶試驗結果異常400.55瘙癢、疹781.07低體溫500.69低血壓190.26無菌性腦膜炎190.26蒼白150.21發(fā)紺140.19心力衰竭130.18休克130.18四肢厥冷130.18溶血性貧血40.06Ig治療KD的副作用的后市場調(diào)查（治療數(shù)目：7259）IVIG雖然IVIG的副作用很少見，但也可能出現(xiàn)，包括治療后寒戰(zhàn)和寒戰(zhàn)，休克（如發(fā)紺和低血壓），過敏反應，無菌性腦膜炎，溶血性貧血，肝功能障礙，黃疸，急性腎功能衰竭，血小板減少癥，和肺水腫。因此，在開始治療時和輸液速度增加時，應監(jiān)測患者是否出現(xiàn)冷漠、發(fā)抖、意識改變、發(fā)紺、低血壓和休克。而且，在急性KD期間很有可能發(fā)生心功能不全甚至急性心臟衰竭，所以應密切注意患者的生命體征，并預防突然出現(xiàn)循環(huán)血量增加。高發(fā)病率罕見全身性的疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、面部紅斑過敏反應系統(tǒng)性副作用食欲不振、肌痛、關節(jié)痛、肢腫普通感冒癥狀、過敏反應、眼斂水腫神經(jīng)頭痛、偏頭痛、頭暈無菌性腦膜炎、乏力、感覺異常呼吸呼吸短促、咳嗽、支氣管痙攣胸膜（腔）積液、輸血相關性肺疾病、肺水腫心血管低血壓、高血壓、胸痛心律不齊、心肌梗塞胃腸食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉味覺障礙腎臟腎小管疾病、腎衰竭皮膚蕁麻疹、紅斑、丘疹、瘙癢多形滲出性紅斑血液溶血血栓栓塞、高粘滯綜合癥、白細胞減少癥IVIG注意事項下列患者應該慎重使用IVIG：1.IgA缺乏者：可能會發(fā)生過敏反應。2.腎損傷者：可能會導致腎功能進一步受損。3.有或既往有腦或心血管損害史者：如果高劑量的IVIG輸注速率過快，可能會使血液粘度增加，導致血栓栓塞，如腦?；蛐募」Ｋ?。4.有血栓栓塞風險者：快速輸注高劑量的IVIG可能會增加血液黏稠度，并導致血栓栓塞。5.患有溶血性貧血，失血性貧血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人類細小病毒B19后，可能導致嚴重的全身反應，如發(fā)燒和突然性或持續(xù)性貧血。6.心功能不全者：大劑量丙種球蛋白有可能導致心功能不全或加劇現(xiàn)有的心臟衰竭。

IVIG證據(jù)等級IVIG作為一線治療：Ia類，A級。對于耐IVIG的患者的IVIG再治療：Ⅲ類，B級。IVIG和類固醇的聯(lián)合治療作為可疑耐IVIG患者的一線治療：Ib類，B級。IVIG作用機制11、抑制由糖皮質(zhì)激素受體而引起炎癥蛋白的轉(zhuǎn)錄；2、抑制免疫細胞和由于非基因組活動所產(chǎn)生的炎性細胞因子，如改變細胞膜的功能等。適應癥1、經(jīng)臨床癥狀和實驗室檢查結果顯示患者耐受IVIG；2、經(jīng)一線IVIG治療后發(fā)現(xiàn)患者耐受IVIG；3、IVMP可作為治療KD的還未被臨床試驗認可的藥物。2甲基強的松龍沖擊靜脈注射甲基強的松龍（IVMP）作用強大，能夠快速發(fā)揮的免疫抑制作用，較少引起電解質(zhì)失衡。IVMP治療方法和劑量3對于腎臟疾病或結締組織疾病的患者，IVMP的標準劑量是20-30mg/KgIVMP，靜脈滴注2-3小時，每天給予一次，連續(xù)1-3天。而對于KD的患者，要分情況處理：1、聯(lián)合IVIG作為一線治療：一次性給予30mg/KgIVMP。2、耐IVIG患者的二線治療：每天一次性給予30mg/KgIVMP，連續(xù)1-3天。因為IVIG的半衰期只有3h，因此，有報道提示可以每天給予1-2mg/kg的IVMP聯(lián)合PSL，逐漸減量，持續(xù)1-3周。MiuraM,TamameT,NaganumaTetal.SteroidpulsetherapyforKawasakidiseaseunresponsivetoadditionalimmunoglobulintherapy.PaediatrChildHealth.2011;16:479–84.IVMP副作用4竇性心動過緩（6-82％），高血壓（10-91％），高血糖癥（6-55％）和低溫（6-9％）。因此，在IVMP治療期間必須監(jiān)測患者的生命體征?？山o予H2受體阻滯劑和/或其它抗酸劑以避免胃腸道潰瘍的發(fā)生，也可給予肝素預防血栓形成。證據(jù)等級聯(lián)合IVIG作為所有KD患者的一線治療：Ib類，C級聯(lián)合IVIG作為可疑耐IVIG的KD患者的一線治療：Ib類，B級作為耐IVIG患者的二線治療：IIb類，B級5IVMP作用機制11、通過細胞質(zhì)類固醇受體，PSL抑制炎性細胞因子的基因的轉(zhuǎn)錄并促進抗炎性細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。2、通過PSL抑制炎性細胞因子，趨化因子，以及細胞粘附分子抑制炎癥。3、此外，PSL刺激機體產(chǎn)生抗炎蛋白如脂皮質(zhì)蛋白，IL-1受體拮抗劑，β-2腎上腺素能受體和IκB激酶。

潑尼松龍適應癥1、經(jīng)臨床癥狀和實驗室檢查結果顯示患者耐受IVIG；2、經(jīng)一線IVIG治療后發(fā)現(xiàn)患者耐受IVIG；3、PSL可作為治療KD的還未被臨床試驗認可的藥物。2潑尼松龍（PSL）具有強大的抗炎作用，可以快速解決由KD引起的血管炎，從而抑制了冠狀動脈重塑的潛在風險。PSL治療方法和劑量31、發(fā)熱期間：與IVIG聯(lián)合使用，每日2mg/Kg的PSL，分三次給藥，靜脈注射。2、退熱或一般情況改善后：PSL改口服。3、CRP正常化后：初始每日2mg/Kg的PSL，分三次給藥，持續(xù)5天。如果發(fā)熱未復發(fā)，PSL劑量改為每日1mg/Kg，分兩次給藥，持續(xù)5天，然后PSL劑量降為每日0.5mg/Kg，一次性給藥，持續(xù)5天。如果在減少劑量后發(fā)熱復發(fā)，應綜合考慮其他治療，如增加PSL劑量，IVIG再治療，或其他治療。發(fā)熱復發(fā)常見于PSL劑量從2mg/Kg減少至1mg/Kg后4-5天內(nèi)。KobayashiT,SajiT,OtaniTetal.EfficacyofimmunoglobulinplusprednisoloneforpreventionofcoronaryarteryabnormalitiesinsevereKawasakidisease:Aprospective,randomised,open,blinded-endpointtrial.Lancet2012;379:1613–20.PSL副作用4滿月臉（絕大多數(shù)），退熱后低溫，休克（0.08％），感染（2.54％），股骨頭缺血性壞死病（0.36％），胃腸穿孔（0.02％），胃腸道出血（0.80％），胃腸道潰瘍（0.02％），糖尿?。?.95％），后囊下白內(nèi)障（0.09％），胰腺炎（0.03％），充血性心臟衰竭（0.02％），和肝功能受損（1.21％），以及循環(huán)衰竭，心律失常，繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，骨質(zhì)疏松癥，肌病，血栓，顱內(nèi)壓增高，癲癇發(fā)作，精神功能異常，青光眼，中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變，食管炎，及黃疸（發(fā)生率不詳）。PSL禁忌癥51、伴感染且抗微生物制劑無效者，如全身性真菌??；2、嚴重感染伴腎功能下降或慢性腎功能衰竭者；3、有急性心肌梗塞史。證據(jù)等級IVIG聯(lián)合PSL作為可疑耐IVIG患者的一線治療：Ib類，B級；耐IVIG患者的二線治療：IIb類，C級。6PSL作用機制11、中和可溶性TNF-α，以及阻斷TNF-α與TNF受體（p55和p75）；2、與表達在TNF-α生產(chǎn)細胞表面的膜相關TNF-α相結合，包括通過補體依賴性細胞毒性和抗體依賴性的細胞毒性誘導凋亡以及抑制TNF-α產(chǎn)生；3、解離已經(jīng)與受體結合的TNF-α。適應癥1、耐IVIG患者。2、作為治療KD的還未被臨床試驗認可的藥物。2英夫利昔單抗川崎病患者的腫瘤壞死因子α（TNF-α）血清濃度升高，而英夫利昔單抗（IFX）通過抑制TNF-α的產(chǎn)生而達到抑制炎癥的作用。治療方法和劑量3IFX的半衰期約9.5天，通常一次性給予5mg/Kg的IFX溶入200-500毫升的鹽水內(nèi)，靜脈滴注至少2小時。IFX副作用4輸液相關反應：因為IFX是嵌合單克隆抗體，可能引起過敏性反應。因此，要嚴密觀察患者的癥狀，如發(fā)熱，皮疹，皮膚瘙癢，頭痛，以及定期監(jiān)測患者的生命體征。有的患者會在反復使用IFX≥3天后出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應，包括肌痛，皮疹，發(fā)熱，乏力，關節(jié)痛，皮膚瘙癢，手和臉浮腫，吞咽困難，蕁麻疹，咽部疼痛，和頭痛。對兒童嚴重的不利影響和抗TNF-α治療的禁忌癥嚴重的不利影響治療部位的反應過度輸液反應水痘感染潛伏感染（肺結核等）神經(jīng)脫髓鞘疾?。ǘ喟l(fā)性硬化癥等）神經(jīng)精神副作用疲勞，頭痛，眩暈，抑郁，焦慮疼痛放大綜合征惡性腫瘤免疫原性禁忌癥絕對禁忌癥活動性感染反復感染和慢性感染史現(xiàn)有的未經(jīng)治療的肺結核多發(fā)性硬化，視神經(jīng)炎與阿那白滯素聯(lián)合使用（抗IL-1受體拮抗劑）活動或近期（前10年）惡性腫瘤（除皮膚腫瘤）相對禁忌癥妊娠，哺乳

HIV，HBV，或HCV病毒感染

IL，白細胞介素

IFX注意事項51、如果患者在2個月內(nèi)有過除卡介苗外的活疫苗接種，或者在1個月內(nèi)有麻疹風疹，腮腺炎，或水痘的疫苗，則應推遲IFX使用?；顒有愿腥敬嬖谡呓故褂?。2、心功能不全及惡性腫瘤患者慎重使用。3、脫髓鞘疾病患者及過敏者禁止使用。4、乙肝病毒攜帶狀態(tài)和慢性病毒性肝炎存在者避免使用，活動期丙肝者禁止使用，因此IFX治療前建議請小兒肝病專家會診。證據(jù)等級治療耐IVIG患者：IIB級，C級。6IFX作用機制1通過穩(wěn)定溶酶體膜，抑制包括胰蛋白酶在內(nèi)的多種降解蛋白的釋放。抑制炎癥因子的產(chǎn)生和分泌，例如TNF-α。阻斷中性粒細胞和血小板產(chǎn)生的彈性蛋白酶，并且使其在釋放時失活。去除氧自由基并且減少細胞因子和細胞粘附因子的活動。烏司他丁是一種人尿胰蛋白酶抑制劑，從人的尿液中提取，其主要作用是減少由蛋白質(zhì)水解、水腫、壞死和出血引起的炎癥性的血管損傷。烏司他丁適應癥耐IVIG患者。初始治療時與IVIG合用。用作KD治療的還未被臨床試驗認可的藥物。2UTI治療方法和劑量3盡管小兒的最佳劑量還未確定，但是有相關報導表明靜脈滴注5000U/kg，每天3–6次，每劑不超過50000U，持續(xù)3-4天。烏司他丁在以300000U/10mL靜脈滴注時，半衰期只有40分鐘。烏司他丁被正式用于治療下列兩種情況：(1)急性胰腺炎早期（成人劑量25000–50000U，靜脈滴注，每天1-3次，之后劑量減量）；（2）急性循環(huán)衰竭（成人劑量100000U，靜脈滴注，每天1-3次）。UTI副作用4過敏性休克：如果病人有既往藥物過敏史、對含明膠的產(chǎn)品的過敏史或有烏司他丁既往過敏史的，應謹慎使用。其他副作用：肝功能異常(0.5%)、白細胞減少癥(0.2%)、皮疹,瘙癢(0.1%),腹瀉(0.1%)、血管痛(0.1%)、AST和ALT增加、嗜酸性粒細胞增多癥，和注射部位血管疼痛。如果烏司他丁和丙種球蛋白從相同的路徑給藥，藥物混合后會變得白色渾濁。為了避免這種情況，需要用不同的靜脈輸液路徑給藥?；蛘?，可以先暫停丙種球蛋白輸入，用生理鹽水沖管后輸入烏司他丁，之后再繼續(xù)輸入丙種球蛋白。證據(jù)等級5一線治療IVIG加烏司他?。篒Ia類，B級耐IVIG患者：IIb類，C級。UTI作用機制1CsA阻礙抑制鈣依賴磷酸酶，從而阻礙信號傳導，進而抑制T細胞活化。通過去甲基化NFAT、IL-2基因的轉(zhuǎn)錄因子，阻斷NFAT進入細胞核，同時也抑制細胞因子如IL-2的生成。環(huán)孢霉素A三磷酸肌醇激酶C（ITPKC，KD易感基因）通過鈣依賴磷酸酶/活化T細胞核因子串聯(lián)抑制T細胞活化。ITPKC功能被抑制的患者可能會產(chǎn)生更多的炎癥因子，如IL-2。因此，ITPKC是一種參與形成耐IVIG和CAA進展的關鍵基因。環(huán)孢菌素A（CsA）被用來阻斷鈣依賴磷酸酶功能和抑制細胞因子的產(chǎn)生。適應癥1、耐IVIG患者。2、作為治療KD的還未被臨床試驗認可的藥物。2OnouchiY,GunjiT,BurnsJCetal.ITPKCfunctionalpolymorphismassociatedwithKawasakidiseasesusceptibilityandformationofcoronaryarteryaneurysms.Nat.Genet.2008;40:35–42.CsA治療方法和劑量3通常每日給予4mg/Kg的環(huán)孢菌素，分2次餐前口服，也可以把藥吸入1ml的注射器中為嬰兒給藥。有研究認為在KD急性期，CsA的吸收會逐漸減少。因此他們把起始劑量定為每日3-5mg/Kg，靜脈注射。當發(fā)熱緩解后，調(diào)整為每日10mg/Kg，分2次口服，每次5mg/Kg。原則上，在第3天的第5次給藥前應該監(jiān)測CsA的血藥濃度以確保在治療范圍內(nèi)（60-200ng/ml）。如果不在治療范圍內(nèi)且發(fā)熱持續(xù)存在，那么劑量要增加到每日5-8mg/Kg。雖然還沒有明確規(guī)定CsA的治療時長，但是一般使用CsA直到CRP恢復正常，一般約10-14天。如果劑量逐漸減少，治療時間更長。還應每日用30-50mg/Kg的阿司匹林聯(lián)合CsA直到確認退熱。SuzukiH,TeraiM,HamadaHetal.CyclosporinAtreatmentforKawasakidiseaserefractorytoinitialandadditionalintravenousimmunoglobulin.Pediatr.Infect.Dis.J.2011;30:871–6.CsA作用機制1MTX是一種葉酸抑制劑，在藥理學上具有以下作用：1.抑制嘌呤合成；2.增加腺苷釋放；3.抑制炎癥因子產(chǎn)生；4.抑制淋巴增殖；5.抑制中性粒細胞等遷移和粘附；6.抑制血清免疫球蛋白。然而，低劑量的MTX抑制炎癥的機制還未被確認。甲氨蝶呤適應癥1、耐IVIG患者。2、可作為治療KD的還未被臨床試驗認可的藥物。2甲氨蝶呤（MTX）對于耐IVIG患者具有減輕發(fā)熱、抑制炎癥反應等作用。LeeTJ,KimKH,ChunJK,KimDS.Low-dosemethotrexatetherapyforintravenousimmunoglobulin-resistantKawasaki

disease.YonseiMed.J.2008;49:714–18.MTX治療方法和劑量310mg/m2的MTX，口服，一周一次，不用補充葉酸，直到退熱。在Lee等人的報道中，MTX中間劑量為20mg/m2（范圍10-50），分2次給藥。副作用標準劑量的MTX的副作用有：胃腸道不適，脫發(fā)和骨髓抑制，但是在低劑量使用時不會出現(xiàn)這些副作用。除此之外，副作用還有：休克、過敏、骨髓抑制、感染、肝功能受損、和急性腎衰。4證據(jù)等級Ⅲ類，C級。5MTX作用機制1細胞因子風暴是一種KD的主要病理過程。即使是耐IVIG患者，PE也把血中細胞因子移除從而減少炎癥反應。PE治療之后，血清中的細胞因子和化學因子的水平顯著下降，尤其是IL-6和TNF受體。適應癥耐IVIG患者。2血漿置換血漿置換（PE）直接把血液中的細胞因子和化學因子移除，使得病人從細胞因子風暴中快速恢復。PE治療方法和劑量3置換液：5%的白蛋白置換總量：約為1-1.5倍的循環(huán)總量（ml）計算方法：[體重（Kg）/13×(1–Hct/100)×1000](Hct，紅細胞壓積[%])。治療途徑：股靜脈、鎖骨下靜脈、頸內(nèi)或頸外靜脈，使用6-7Fr的兒童使用透析雙頭導管。肝素抗凝：在治療中需使用肝素抗凝，開始時，靜脈注入少量肝素，然后以15-30u/Kg/h的速度輸入肝素，使活化的凝血時間在180-250s內(nèi)。治療中要使病人保持鎮(zhèn)靜。PE副作用4主要副作用：低血壓、低血容量、和休克。此外，置換液（就冰凍血漿而言）可能會引起濕疹、蕁麻疹、過敏反應、低血鈣，還有發(fā)熱、惡心、嘔吐和凝血障礙等。因為體外循環(huán)總量超過患兒的循環(huán)總量，所以，也許可以減少置換量以降低低血壓的風險。證據(jù)等級Ⅲ類，C級。5PE作用機制1阿司匹林通過環(huán)氧化酶-1的活化來阻斷血栓素2(TXA2)的合成，以此起到不可逆地抑制血小板凝集的作用。阿司匹林可以同時阻斷前列腺素E2（PGE2）的形成起到抗炎作用。阿司匹林因為阿司匹林的作用機制因劑量而異，所以在KD的發(fā)熱階段，由于阿司匹林的吸收減少和低白蛋白，為了達到預期的抗凝效果，通常使用中、高劑量的阿司匹林，而在發(fā)熱之后的階段，發(fā)生CAA的風險已明顯下降，通常使用低劑量來抑制血小板凝集。適應癥所有患者。2ASA治療方法和劑量31、口服。2、在美