免疫治療的機(jī)制與未來(lái)

免疫治療的機(jī)制與未來(lái)主要內(nèi)容免疫學(xué)基本概念現(xiàn)有免疫治療的機(jī)制免疫聯(lián)合治療原理及探索固有免疫與適應(yīng)性免疫innateAdaptive演變進(jìn)化相互影響相互合作固有免疫適應(yīng)性免疫Innate固有免疫快速應(yīng)答一直存在模式識(shí)別巨噬細(xì)胞等Adaptive適應(yīng)性免疫慢幾天-幾周需要基因重排特異性蛋白識(shí)別B細(xì)胞，Th，Tc細(xì)胞等人類的免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用分為固有免疫和適應(yīng)性免疫腫瘤治療中的免疫治療，通常指的是適應(yīng)性免疫腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境腫瘤微環(huán)境,即腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和生活的內(nèi)環(huán)境,其中不僅包括了腫瘤細(xì)胞本身,還有其周圍的成纖維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等各種細(xì)胞,同時(shí)也包括附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管以及浸潤(rùn)在其中的生物分子。T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫中扮演重要角色①②③TCR協(xié)同刺激分子抗原肽/MHC配體TCR：T細(xì)胞受體APC：抗原提呈細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞將抗原肽/MHC傳遞給T細(xì)胞；T細(xì)胞將被激活發(fā)生免疫效應(yīng)T細(xì)胞分化為三類效應(yīng)T細(xì)胞：CD8+（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）：

殺傷病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞CD4+（輔助T細(xì)胞）：

產(chǎn)生細(xì)胞因子，輔助CD8+細(xì)胞活化及B細(xì)胞抗體生成Treg（調(diào)節(jié)T細(xì)胞）：

抑制其他淋巴細(xì)胞活性，調(diào)控免疫應(yīng)答T細(xì)胞的功能受多種因素調(diào)控1.MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-64.3.McDermottDF,etal.CancerMed.2013;2(5):662-73.

協(xié)同抑制分子協(xié)同激活分子T細(xì)胞功能受協(xié)同刺激信號(hào)和協(xié)同抑制信號(hào)共同調(diào)控1,2：T細(xì)胞活化后需進(jìn)行負(fù)向調(diào)控，以控制免疫應(yīng)答的程度及持續(xù)時(shí)間T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)多種協(xié)同刺激分子和協(xié)同抑制分子，共同調(diào)控T細(xì)胞活性免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中的抑制受體和抑制信號(hào)通路2維持自身耐受（阻止自身免疫）免疫應(yīng)答過程中，保護(hù)組織免受損傷在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸免疫檢查點(diǎn)現(xiàn)有免疫治療的前提：與免疫逃逸相關(guān)性強(qiáng)主要內(nèi)容免疫學(xué)基本概念現(xiàn)有免疫治療的機(jī)制免疫聯(lián)合治療原理及探索現(xiàn)有的免疫治療手段腫瘤免疫治療：通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。免疫治療方法：

單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑

治療性抗體

癌癥疫苗

細(xì)胞治療小分子抑制劑等腫瘤的免疫循環(huán)血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動(dòng)員和激活（抗原呈遞細(xì)胞&T細(xì)胞）T細(xì)胞遷移至腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞）識(shí)別腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞）殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.通過抗原呈遞細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的處理和呈遞，促使抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和CD4+輔助T細(xì)胞的激活和增殖，并殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤的免疫循環(huán)中的潛在治療靶點(diǎn)血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動(dòng)員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤識(shí)別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗劑Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細(xì)胞Anti-PD-L1/PD-1單個(gè)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視后逐漸形成腫瘤組織免疫清除免疫平衡免疫逃逸Dunn,GP,etal.Immunity2004;21:137-48CTLA-4和PD-1/L1的作用機(jī)制早期T細(xì)胞活化（淋巴結(jié)）效應(yīng)期（外周組織及腫瘤微環(huán)境）血管1.AnagnostouVK,etal.ClinCancerRes.2015;21(5):976-84.2.PardollDM.NatRevCancer.2012;12(4):252-64.3.McDermottDF,etal.CancerMed.2013;2(5):662-73.CTLA-4作用于T細(xì)胞活化的早期階段1,2腫瘤細(xì)胞膜表面的PD-L1或PD-L2，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的殺傷功能T細(xì)胞增殖↓細(xì)胞因子生成↓細(xì)胞毒性↓CTLA-4作用于免疫反應(yīng)的啟動(dòng)階段，表達(dá)在T細(xì)胞表面；PD-1主要作用于效應(yīng)T細(xì)胞，PD-1較CTLA-4表達(dá)廣泛，活化T細(xì)胞、活化B細(xì)胞及NK細(xì)胞均可誘導(dǎo)PD-1PD-L1在不同類型腫瘤中廣泛產(chǎn)生1.PatelSP,etal.MolCancerTher.2015;14(4):847-56.2.DietelM,etal.JTHORACONCOL.2018;13(4):S74–S75.腫瘤類型PD-L1陽(yáng)性率*惡性黑色素瘤38%~100%腎細(xì)胞癌14%~54%a非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）21%~95%b膀胱癌20%~37%c頭頸癌31%~66%子宮頸癌19%~29%多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤25%~45%乳腺癌18%~59%d胃癌42%食管癌20%~44%e肝細(xì)胞癌15%~25%胰腺癌39%結(jié)直腸癌21%~56%f腫瘤類型PD-L1陽(yáng)性率*胸腺癌88%~100%卵巢癌87%~89%肉瘤g12%~27%未知原發(fā)腫瘤28%急性髓系白血病37%白血病（各型）57%B細(xì)胞淋巴瘤58%多發(fā)性骨髓瘤93%*，針對(duì)不同cutoff值及不同腫瘤亞型計(jì)算的腫瘤表面表達(dá)陽(yáng)性率a，原位腫瘤44%；轉(zhuǎn)移灶54%b，鱗癌21%c，鱗癌37%；異型細(xì)胞癌22%d，TNBC18%e，鱗癌44%f，MSI-H56%；MSS21%g，GIST27%PD-L1在不同類型腫瘤均有表達(dá)1PD-L1在NSCLC中的表達(dá)無(wú)人種差異2亞太歐洲美國(guó)*其他#TPS≥50%TPS1~49%TPS<1%*，包括阿根廷、加拿大和哥倫比亞#，包括俄羅斯聯(lián)邦、沙特阿拉伯和土耳其——可能對(duì)多種腫瘤有效腫瘤免疫循環(huán)的復(fù)雜性，決定了僅僅PD-L1表達(dá)作為腫瘤治療的Biomarker還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠主要內(nèi)容免疫學(xué)基本概念現(xiàn)有免疫治療的機(jī)制免疫聯(lián)合治療原理及探索多種免疫聯(lián)合治療模式聯(lián)合治療目標(biāo)——治愈進(jìn)一步提高PD-L1表達(dá)人群有效率擴(kuò)大免疫治療獲益人群（PD-L1陰性人群）縮短反應(yīng)時(shí)間、改善癥狀控制延長(zhǎng)有效時(shí)間、延緩耐藥Apotch

Letal.AnnOncol.2015;26:1813-1823;PenJetal.CancerRes.2015;75:5034-5045;VoenaC,etal.DiscovMed.2016;21(114):125-133ChemotherapyI-OTargeted

therapiesRadiotherapyImmunotherapy免疫聯(lián)合化療增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答損傷抗腫瘤免疫應(yīng)答增強(qiáng)化療正向免疫調(diào)節(jié)作用抑制化療負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用抗原脫落和呈遞腫瘤抗原的釋放上調(diào)MHC-I類分子增強(qiáng)DC活性免疫調(diào)節(jié)受體、配體和細(xì)胞因子的改變?cè)鰪?qiáng)Teff功能，增殖和浸潤(rùn)激活固有免疫例如：STING、RIG-1、TLR9免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞作用增強(qiáng)抑制Tregs、MDSCs等化療后誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)受體、配體和細(xì)胞因子例如：來(lái)自IFNγ的負(fù)反饋降低Teff功能對(duì)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的不利影響減少循環(huán)淋巴細(xì)胞的數(shù)量增加循環(huán)單核細(xì)胞、MDSC等的數(shù)量GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.免疫聯(lián)合化療——優(yōu)勢(shì)人群如何抉擇？聯(lián)合—KEYNOTE-189

(NSQ，TPS≥50%)mOSNR(NE-NE)vs

10.0（7.5-NE）HR(95%CI)：0.42(0.26-0.68)；P=0.0001a3691212151821001010203040506070809010073.0%48.1%時(shí)間，月OS，%ORR=61.4%Pembrolizumab/培美曲塞/鉑類安慰劑/培美曲塞/鉑類單藥—KEYNOTE-042(NSCLC)mOS20.0(15.4-24.9)vs

12.2（10.4-14.2）HR(95%CI)：0.69(0.56-0.85)；P=0.0003ORR:39.5%vs32.0%曲線交叉早期進(jìn)展者？延遲反應(yīng)？

免疫原性低？GandhiL,etal.NEnglJMed.2018May31;378(22):2078-2092.PD-L1表達(dá)≥50%的兩個(gè)研究對(duì)比免疫聯(lián)合化療—序貫還是聯(lián)合？一項(xiàng)隨機(jī)III期研究，晚期非鱗狀NSCLC患者，評(píng)估序貫或聯(lián)合治療用于一線/維持治療或進(jìn)展后治療的療效Pembrolizumab≥1%TPS陽(yáng)性Pembrolizumab卡鉑/培美曲塞/Pembrolizumab培美曲塞/Pembrolizumab卡鉑/培美曲塞卡鉑/培美曲塞/Pembrolizumab沒有指定療法起始維持A組B組C組1線治療2線治療PresentedbyHerbstRSatAACR2018.不同化療藥物的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有細(xì)微差異培美曲塞：直接的免疫促進(jìn)作用，激活NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ順鉑和卡鉑：通過失活STAT6,下調(diào)DC和腫瘤細(xì)胞上的PD-L2的表達(dá)紫杉類：減少Treg細(xì)胞，從而減弱腫瘤免疫抑制吉西他濱：對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)進(jìn)行免疫重編程，改造為免疫促進(jìn)表型GalluziL,NatureReviews2012;11:215-233，Immunotherapy(2015)7(3),309–316；LGalluzzietal.CancerImmunolRes4(11),895-902.112016.免疫聯(lián)合免疫—PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑淋巴結(jié)T細(xì)胞Signal1Signal2腫瘤細(xì)胞腫瘤MHCTCRMHCB7TCRT細(xì)胞IFN-gamma樹突狀細(xì)胞CD28Inhibitorofsignal2Anti-CTLA-4IpilimumabTremelimumabCXCL9/CXCL10血管Anti-PD-L1AtezolizumabAvelumabDurvalumabAnti-PD-1PembrolizumabNivolumab在淋巴結(jié)中，CTLA-4表達(dá)于T細(xì)胞介導(dǎo)了早期階段T細(xì)胞活化受阻CTLA-4抑制劑能解除這種活化受阻在腫瘤中，PD-1抑制劑能夠防止活化的T細(xì)胞失活，促進(jìn)抗腫瘤免疫。Abril-RodriguezG,RibasA.CancerCell.201712;31(6):848-848.Checkmate227和MYSTICCheckMate227仍需等待PD-L1≥1%人群的OSMYSTIC研究失敗，需等待Neptune研究結(jié)果1.RamalingamS,etal.PresentedatAACRAnnualMeeting;April14–18,2018;Chicago,IL,USA.CT078.2.2019ESMO-IO.LBA6-Durvalumabwithorwithouttremelimumabvsplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetreatmentformetastaticnon-smallcelllungcancer免疫聯(lián)合免疫—抗OX40抗體+atezolizumab腫瘤淋巴結(jié)血管腫瘤細(xì)胞抗原釋放(癌細(xì)胞死亡)1腫瘤抗原提呈(樹突細(xì)胞/APC)2啟動(dòng)和激活(APC和T細(xì)胞)3T細(xì)胞浸潤(rùn)入腫瘤內(nèi)(CTL,內(nèi)皮細(xì)胞)5通過T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞

(CTL,癌細(xì)胞)6殺死癌細(xì)胞(免疫和癌細(xì)胞)7T細(xì)胞販運(yùn)至腫瘤(CTL)4抗OX40治療Atezolizumab1.LinchSN,McNamaraMJandRedmondWL.FrontOncol.2015;5:34.2.RedmondWL,GoughMJandWeinbergAD.EurJImmunol.2009;39:2184-2194.抗-OX40抗體(MOXR0916)聯(lián)合Atezolizumab臨床前研究顯示OX40激動(dòng)劑與抗PD-L1抑制劑具有協(xié)同效應(yīng)Ib期研究結(jié)果：治療持續(xù)時(shí)間(51例)AssignedDoseLevel(mg)Timetotreatmentdiscontinuation(Cycles)12345678910111213141516171819120060030013040123.20.8Clearcellrenal,n=5CutaneousSCC,n=2GEjunction,n=3HeadandneckSCC,n=2Melanoma,n=2Non?smallcelllung,n=6Other,n=20Ovarian,n=4Pancreaticadenocarcinoma,n=2Softtissuesarcoma,n=3Urothelialcarcinoma,n=2Prioranti-PD-1oranti-PDL1Prioranti-OX40OngoingpatientsPartialresponseJeffreyR.Infante.ASCO2016.Abstr101.Kim,etal.AACR2016.免疫聯(lián)合免疫—聯(lián)合疫苗作用機(jī)制腫瘤淋巴結(jié)血管腫瘤細(xì)胞抗原釋放(癌細(xì)胞死亡)1腫瘤抗原提呈(樹突細(xì)胞/APC)2啟動(dòng)和激活(APC和T細(xì)胞)3T細(xì)胞浸潤(rùn)入腫瘤內(nèi)(CTL,內(nèi)皮細(xì)胞)5通過T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞

(CTL,癌細(xì)胞)6殺死癌細(xì)胞(免疫和癌細(xì)胞)7T細(xì)胞販運(yùn)至腫瘤(CTL)4疫苗免疫檢查點(diǎn)抑制劑DanielS.Chenetal.Immunity39,July25,2013.腫瘤疫苗分類T-cellDC腫瘤全細(xì)胞疫苗腫瘤細(xì)胞裂解疫苗基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗3.DC疫苗4.抗獨(dú)特型抗體疫苗2.腫瘤多肽（蛋白）疫苗5.DNA疫苗1.腫瘤細(xì)胞疫苗腫瘤疫苗：利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)制備抗腫瘤疫苗，使宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)腫瘤抗原的抗腫瘤免疫應(yīng)答，以期達(dá)到抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的目的；是對(duì)已患病者進(jìn)行免疫接種，可產(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用比較持久。首個(gè)研究：腫瘤疫苗T-VEC聯(lián)合ipi治療晚期惡性黑色素瘤不可切除的IIIB/IV期黑色素瘤如為BRAF野生型則既往接受不超過1次治療如為BRAF突變型則既往接受不超過2次治療可測(cè)量/可注射疾病無(wú)癥狀的資深免疫性或無(wú)臨床相關(guān)免疫抑制laherparepvec+Ipilimumab(n=98)Ipilimumab(n=100)1:1N=198主要終點(diǎn)：ORR(根據(jù)irRECIST研究者評(píng)估)次要終點(diǎn)：OS、最佳總體療效、DCR、至腫瘤緩解時(shí)間、DOR、PFS、安全性分層：疾病分期、BRAFV600E狀態(tài)、既往治療RORR:39%vs.18%OR=2.9;95%CI:1.5-5.5;P=0.002JClinOncol.2017Oct5;36(17):1658–1667.腫瘤疫苗治療的展望和挑戰(zhàn)目前僅為phase1研究，療效有待更大樣本的研究確認(rèn)目前僅進(jìn)行了惡黑患者的研究，其它瘤種療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)疫苗制備時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的要求高免疫聯(lián)合放療—協(xié)同作用與遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療增加MHC-I類分子的表達(dá)放療聯(lián)合anti-PD-1增加被照射和未被照射腫瘤組織內(nèi)CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加放療激活I(lǐng)FN/IFNAR-MHC-I類通路讓腫瘤細(xì)胞對(duì)抗PD-1治療敏感協(xié)同作用放射部位腫瘤非放射部位腫瘤遠(yuǎn)隔效應(yīng)WangXetal.CancerRes.2017Feb15;77(4):839-850.BernsteinMB,etal.NatRevClinOncol.2016Aug;13(8):516-24.TangC.etal.CancerImmunolRes.2014Sep;2(9):831-8.Postowetal.NEnglJMed.2012Mar8;366(10):925–931.GoldenEB.etal.CancerImmunolRes.2013Dec;1(6):365-72.免疫聯(lián)合放療—PACIFIC和LUN14-179PhaseIII：PACIFICDurvalumabPhaseII：LUN14-179Pembrolizumab基于PACIFIC的OS數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Durvalumab用于同步放化療后的III期NSCLC2018WCLC免疫聯(lián)合靶向(抗血管生成＆TKI)抗血管生成藥物與免疫微環(huán)境——通過腫瘤血管正?；鰪?qiáng)免疫TKI類藥物也會(huì)影響抗原呈遞和T細(xì)胞活化Fukumura,NatRevClinOncol.2018.GalluziL,NatureReviews2012;11:215-233免疫聯(lián)合抗血管A組Atezolizumabb

+卡鉑c

+紫杉醇d4或6個(gè)周期AtezolizumabbC組（對(duì)照組）

卡鉑c+紫杉醇d+貝伐珠單抗be

4或6個(gè)周期貝伐珠單抗e生存隨訪未接受過化療的IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLCa具有可供生物標(biāo)志物檢測(cè)的腫瘤組織任何PD-L1IHC狀