膜性腎病的治療及預(yù)后

膜性腎病

---治療及預(yù)后膜性腎?。∕N）是非糖尿病成人腎病綜合征最常見的病因之一，在某些地區(qū)占活檢診斷的三分之一。術(shù)語MN反映了光鏡下觀察到的組織學(xué)變化模式：腎小球基底膜（GBM）增厚，很少或沒有細(xì)胞增殖或浸潤。成人的MN通常是原發(fā)性的（大約75%到80%的病例），由循環(huán)中的足細(xì)胞抗原自身抗體引起。在大約20%到25%的成人病例中，MN病變與各種疾病有關(guān)，包括乙型肝炎抗原血癥、自身免疫性疾病、甲狀腺炎、惡性腫瘤以及某些藥物的使用，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）。概述PLA2R相關(guān)MN–腎活檢中PLA2R抗原免疫熒光染色陽性或可檢測血清抗PLA2R抗體的MN。診斷PLA2R相關(guān)MN最敏感的技術(shù)是腎活檢中PLA2R抗原的免疫染色。在大多數(shù)PLA2R相關(guān)MN患者中，血清中可檢測到針對PLA2R的循環(huán)自身抗體。非PLA2R相關(guān)的MN–MN，腎活檢上既沒有PLA2R抗原的免疫熒光染色，也沒有可檢測的血清抗PLA2R抗體。非PLA2R相關(guān)的MN患者可能對其他與MN相關(guān)的靶抗原呈陽性，例如含有7A的血小板反應(yīng)蛋白1型結(jié)構(gòu)域（THSD7A）、神經(jīng)表皮生長因子樣1（NELL-1）、信號素3B（Sema3B）或原鈣粘蛋白7（PCDH7）。術(shù)語抗PLA2R抗體陽性-在PLA2R相關(guān)MN患者中，可檢測到針對PLA2R的循環(huán)自身抗體。抗PLA2R抗體陰性-在PLA2R相關(guān)MN患者中，不能檢測到針對PLA2R的循環(huán)自身抗體。如果疾病活動持續(xù)，隨著隨訪時間的延長，抗PLA2R抗體可能會被檢測出來?；蛘撸恍┛贵w檢測不到的患者可能已經(jīng)出現(xiàn)免疫緩解；在這樣的病人中，蛋白尿會逐漸減少。術(shù)語治療前注意事項自發(fā)緩解的可能性-鑒于用于治療原發(fā)性MN的藥物的潛在毒性，開始治療要基于對未治療患者的自然史的了解，無論是否有腎病綜合征的表現(xiàn)：在5年時，5%-30%的患者蛋白尿可自發(fā)完全緩解在5年時，25%-40%的患者蛋白尿可自發(fā)部分緩解(蛋白尿≤2g/d)未經(jīng)治療的患者進(jìn)展為終末期腎病的比例在5年時約為14%，10年時約為35%，15年時約為41%。然而，在未經(jīng)治療的患者中，在他們的疾病持續(xù)期間，ESKD的發(fā)生率在10年內(nèi)可能低至2%。治療前注意事項疾病進(jìn)展的危險因素-考慮到臨床過程和可用治療的毒性，免疫抑制劑應(yīng)僅在原發(fā)性MN患者中考慮，這些患者最有進(jìn)展性疾病的風(fēng)險，有嚴(yán)重癥狀性腎病綜合征，或有腎病綜合征的風(fēng)險或有并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)生物標(biāo)志物組織學(xué)發(fā)現(xiàn)治療前注意事項與進(jìn)展為終末期腎病風(fēng)險較高相關(guān)的臨床發(fā)現(xiàn)包括：發(fā)病時年齡較大(特別是年齡大于50歲)、男性、蛋白尿達(dá)到腎病程度(尤其是蛋白排泄>8-10g/d時)以及就診時血清肌酐升高。與這些不良危險因素相反，女性、兒童和年輕成人、非腎病程度蛋白尿、蛋白排泄量進(jìn)行性下降以及就診時腎功能正常均與相對良性的病程相關(guān)。此外，亞裔患者似乎比其他血統(tǒng)的患者有更好的遠(yuǎn)期預(yù)后。臨床特征血清抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體在大約70%到80%的原發(fā)性MN患者中存在針對M型PLA2R的循環(huán)自身抗體。在PLA2R陽性的原發(fā)性MN患者中，橫斷面分析顯示，診斷時高水平的抗PLA2R抗體與腎功能進(jìn)行性喪失的風(fēng)險增加，自發(fā)緩解的風(fēng)險降低，以及在非腎病性蛋白尿患者中，患腎病性蛋白尿的風(fēng)險增加。低滴度或缺乏抗PLA2R抗體與自發(fā)性臨床緩解的可能性較高相關(guān)。同樣，在確診后的頭六個月內(nèi)，無論是否接受治療，抗PLA2R抗體水平的降低通常也與臨床病情緩解有關(guān)。生物標(biāo)志物血清抗1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）抗體約3%的原發(fā)性MN患者存在THSD7A循環(huán)自身抗體。關(guān)于抗THSD7A抗體水平的預(yù)后作用的數(shù)據(jù)有限?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與抗PLA2R抗體類似，抗THSD7A抗體與疾病活動相關(guān)。尿低分子量蛋白尿中低分子量蛋白β-2微球蛋白和α-1微球蛋白的排泄已被證明與原發(fā)性MN患者的疾病進(jìn)展相關(guān)。這些標(biāo)志物的預(yù)后效用尚未與血清抗PLA2R抗體水平直接比較。這些標(biāo)志物還沒有顯示出預(yù)測免疫抑制治療的反應(yīng)。生物標(biāo)志物組織學(xué)發(fā)現(xiàn)通常被認(rèn)為是預(yù)后的重要預(yù)測因素，因為腎小球瘢痕（節(jié)段性和/或全局性腎小球硬化）患者的進(jìn)展風(fēng)險增加，并且與腎小管間質(zhì)疾病的嚴(yán)重程度的相關(guān)性比與腎小球損傷程度的相關(guān)性更為密切。這是大多數(shù)腎小球疾病的典型表現(xiàn)。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)MN患者的一般支持措施包括飲食中鈉和蛋白限制、血壓控制、減少蛋白尿并抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、治療血脂異常以及在特殊患者的抗凝。治療的其他方面包括利尿劑，以控制水腫和維持充足的營養(yǎng)。一般治療哪些患者需要治療？基于風(fēng)險的初始治療選擇一線治療的劑量、持續(xù)時間和毒性監(jiān)測和治療方案的調(diào)整原發(fā)性膜性腎病的初始治療在原發(fā)性MN患者中，無論磷脂酶A2受體（PLA2R）的狀態(tài)如何，認(rèn)為具有以下兩種或兩種以上特征的患者具有非常高的進(jìn)展性疾病風(fēng)險：血清肌酐≥1.5毫克/分升[≥133微摩爾/升]被認(rèn)為是活動性MN腎功能進(jìn)行性下降（例如，估計腎小球濾過率[eGFR]下降）≥前兩年基線的25%）被認(rèn)為是活動性MN嚴(yán)重、致殘或危及生命的腎病綜合征（定義為血清白蛋白<2.5g/dL[如果用溴甲酚綠法測定]或<2.0g/dL[如果用溴甲酚紫法測定]和難治性水腫，或血栓栓塞事件）對于此類患者，建議使用免疫抑制劑治療，除非有禁忌，否則不應(yīng)延遲使用免疫抑制劑治療。原發(fā)性MN的風(fēng)險評估對于腎功能正常且無嚴(yán)重、致殘或危及生命的腎病綜合征的原發(fā)性MN患者，建議僅用一般支持措施（包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制）治療3-6個月，并監(jiān)測疾病進(jìn)展的跡象。在這一觀察期間，測量24小時尿蛋白排泄量、血清肌酐和血清白蛋白。如果患者有PLA2R相關(guān)的原發(fā)性MN（即血清抗PLA2R抗體陽性或腎活檢中PLA2R免疫染色陽性），通過酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）監(jiān)測血清抗PLA2R抗體滴度來評估疾病的免疫活性。通常每兩到三個月監(jiān)測一次抗體水平，并對抗體水平高（≥150RU/ml）的患者考慮更頻繁的檢測。初始治療策略原發(fā)性膜性腎病的風(fēng)險分級一般來說，這三個參數(shù)（蛋白尿、eGFR和抗PLA2R抗體水平）是一致的，抗PLA2R抗體水平的變化通常先于臨床參數(shù)的變化。如果這種模式不適用（例如，eGFR下降伴隨著抗PLA2R抗體滴度下降），則應(yīng)首先排除其他原因（例如，疊加疾病、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的血流動力學(xué)效應(yīng)、腎靜脈血栓形成）。這種危險分層只適用于進(jìn)行性腎衰竭的可能性。它沒有考慮可能與腎病綜合征的其他并發(fā)癥相關(guān)的風(fēng)險，例如由于高膽固醇血癥導(dǎo)致的動脈粥樣硬化惡化和由于相關(guān)高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血栓栓塞。因此，除了保護(hù)腎功能外，免疫抑制治療可能通過縮短腎病狀態(tài)的整體暴露時間而有益，從而將其他并發(fā)癥的風(fēng)險降至最低。初始治療策略如果患者有嚴(yán)重和不可逆腎損害的證據(jù)（即血清肌酐>3.5mg/dL[309μmol/L]或eGFR<30mL/min/1.73m2>3個月的慢性腎臟疾病史），腎臟超聲顯示腎臟大小小于8cm；或腎活檢有嚴(yán)重間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮或腎小球硬化的證據(jù)），不會對其進(jìn)行免疫抑制治療；因為免疫抑制治療不太可能對此類患者有效。在這類患者中，繼續(xù)實施一般的支持措施，并討論未來腎臟替代治療的選擇。也不會對伴有嚴(yán)重或可能危及生命的感染的患者進(jìn)行免疫抑制治療。初始治療策略一名60歲新診斷的MN和腎病綜合征患者表現(xiàn)為蛋白尿7g/天，血清肌酐1.0mg/dL（88μmol/L），血清白蛋白2.5g/dL（溴甲酚紫法測定）或3.0g/dL（溴甲酚綠法測定）。輕度至中度周圍水腫?；颊咴诹鶄€月的觀察期內(nèi)接受一般支持措施（包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制）。在六個月的過程中，蛋白尿沒有明顯變化（從7到5到8克/天），血清肌酐保持相對穩(wěn)定（約1.0到1.1毫克/分升[88.4到97微摩爾/升]），血清白蛋白保持穩(wěn)定（約2.5到2.6克/分升）?？筆LA2R抗體持續(xù)高-在基線檢查時，血清抗PLA2R抗體水平為250RU/mL。在三個月和六個月時，抗PLA2R抗體水平分別為275和250RU/mL。在這種情況下，將開始基于持續(xù)性腎病綜合征和持續(xù)高抗PLA2R抗體水平的聯(lián)合免疫抑制治療?？筆LA2R抗體增加-在基線檢查時，血清抗PLA2R抗體水平為70RU/mL。在3個月和6個月時，抗PLA2R抗體水平分別增加到130和200RU/mL。在這種情況下，將根據(jù)持續(xù)性腎病綜合征和逐漸升高的抗PLA2R抗體滴度來啟動免疫抑制治療?？筆LA2R抗體水平的臨床應(yīng)用一名60歲新診斷的MN和腎病綜合征患者表現(xiàn)為蛋白尿7g/天，血清肌酐1.0mg/dL（88μmol/L），血清白蛋白2.5g/dL（溴甲酚紫法測定）或3.0g/dL（溴甲酚綠法測定）。輕度至中度周圍水腫?；颊咴诹鶄€月的觀察期內(nèi)接受一般支持措施（包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制）。在六個月的過程中，蛋白尿沒有明顯變化（從7到5到8克/天），血清肌酐保持相對穩(wěn)定（約1.0到1.1毫克/分升[88.4到97微摩爾/升]），血清白蛋白保持穩(wěn)定（約2.5到2.6克/分升）?？筆LA2R抗體水平低且呈下降趨勢-在基線檢查時，血清抗PLA2R抗體水平為70RU/mL。在3個月和6個月時，抗PLA2R抗體水平分別降至60和35RU/mL。在這種情況下，繼續(xù)一般的支持措施和推遲開始免疫抑制治療是合理的。盡管患者有持續(xù)性腎病綜合征，但腎功能保持穩(wěn)定，抗PLA2R抗體水平逐漸降低表明患者可能獲得自發(fā)的臨床緩解。抗PLA2R抗體高，但呈下降趨勢-在基線檢查時，血清抗PLA2R抗體水平為250RU/mL。在3個月和6個月時，抗PLA2R抗體水平分別為130RU/mL和80RU/mL。在這種情況下，不會開始免疫抑制治療，而是繼續(xù)密切，每月監(jiān)測?？筆LA2R抗體水平的臨床應(yīng)用哪些患者需要治療？基于風(fēng)險的初始治療選擇一線治療的劑量、持續(xù)時間和毒性監(jiān)測和治療方案的調(diào)整原發(fā)性膜性腎病的初始治療進(jìn)展的高風(fēng)險或非常高風(fēng)險-對于進(jìn)展的高風(fēng)險或非常高風(fēng)險患者，建議采用免疫抑制治療和持續(xù)的一般支持措施進(jìn)行治療，而不是單獨持續(xù)的一般支持措施。如上所述，高?；颊咴陂_始使用免疫抑制劑前不需要三到六個月的觀察期。根據(jù)風(fēng)險選擇初始治療對于因出現(xiàn)腎功能異?；蛳陆祷騇N導(dǎo)致腎功能迅速下降而被歸類為高風(fēng)險或非常高風(fēng)險的患者，建議聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒性藥物（最好是環(huán)磷酰胺）而不是利妥昔單抗或其他療法。這類患者有更高的緊迫性開始治療，細(xì)胞毒性治療似乎提供了最好的保護(hù)，防止腎臟疾病的進(jìn)展。更喜歡環(huán)磷酰胺，而不是苯丁酸氮芥，因為它的副作用較少。對于希望避免細(xì)胞毒性治療的患者，利妥昔單抗治療可能是一種合理的選擇此外，對于腎功能迅速下降的MN患者，應(yīng)評估其腎功能惡化的其他潛在原因，如新月體腎炎（GN）、急性超敏性間質(zhì)性腎炎或急性雙側(cè)腎靜脈血栓形成。高風(fēng)險或極高風(fēng)險患者的免疫抑制選擇對于高風(fēng)險或非常高風(fēng)險且腎功能穩(wěn)定的患者，建議使用利妥昔單抗治療，而不是細(xì)胞毒性療法或其他療法。與進(jìn)行性腎衰竭患者相比，此類患者開始治療的緊迫性較低，而利妥昔單抗的治療相關(guān)毒性較小，可能更可取。與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢霉素或他克莫司）相比，更喜歡利妥昔單抗，因為利妥昔單抗的緩解時間更長，并且在停止治療后鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的復(fù)發(fā)率更高。在抗PLA2R抗體陰性的患者中，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合治療是利妥昔單抗的合理替代方案。不給高危患者單獨使用糖皮質(zhì)激素，因為這還沒有被證明是有效的。高風(fēng)險或極高風(fēng)險患者的免疫抑制選擇中度進(jìn)展風(fēng)險-在中度進(jìn)展風(fēng)險患者的初始治療方法根據(jù)最初三至六個月觀察期間的病程而有所不同，并采取最大的一般性支持措施：在觀察期內(nèi)蛋白尿逐漸增加的中度風(fēng)險患者，建議采用免疫抑制療法和持續(xù)的一般支持措施，而不是單獨采取一般性支持措施在觀察期內(nèi)顯示穩(wěn)定蛋白尿的中度風(fēng)險患者，建議免疫抑制治療和持續(xù)的一般支持措施，而不是單獨采取一般性支持措施。然而，如果這些患者的表現(xiàn)良好，一些臨床醫(yī)生將繼續(xù)在6個月以上停止免疫抑制治療，特別是當(dāng)血清白蛋白增加、抗PLA2R抗體水平（如果最初為陽性）低或降低，或者患者有較高的免疫抑制治療不良事件的風(fēng)險。在觀察期內(nèi)蛋白尿逐漸下降的中度風(fēng)險患者，會抑制免疫抑制，并繼續(xù)采取一般性的支持措施。根據(jù)風(fēng)險選擇初始治療對于原發(fā)性MN的中等風(fēng)險患者，首選的一線免疫抑制療法包括利妥昔單抗、糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒性藥物（優(yōu)選環(huán)磷酰胺）或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）的聯(lián)合治療。對于大多數(shù)需要免疫抑制治療的中危患者，建議利妥昔單抗而不是糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒療法或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。如果利妥昔單抗不可用，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒性藥物或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑單藥治療是一個合理的選擇。鑒于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑具有較高的復(fù)發(fā)率和潛在的腎毒性，一些專家傾向于對有疾病進(jìn)展證據(jù)的中等風(fēng)險患者進(jìn)行細(xì)胞毒性治療（例如，降低eGFR、增加蛋白尿或降低血清白蛋白）。然而，對于病情較穩(wěn)定的患者，一些專家認(rèn)為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑比細(xì)胞毒性療法更具短期療效和更好的總體安全性。如果選擇細(xì)胞毒性療法，更喜歡環(huán)磷酰胺而不是苯丁酸氮芥，因為苯丁酸氮芥有更多的副作用。如果選擇鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，環(huán)孢素或他克莫司是一個合理的選擇。不常規(guī)使用霉酚酸酯（MMF）、天然促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）凝膠或合成ACTH作為中度風(fēng)險患者的初始治療。然而，對于那些對所有一線治療均無反應(yīng)的患者，可考慮使用此類藥物。不給中等風(fēng)險患者單獨使用糖皮質(zhì)激素，因為這還沒有被證明是有效的。中等風(fēng)險患者的免疫抑制劑選擇低進(jìn)展風(fēng)險-對于低進(jìn)展風(fēng)險的患者，建議繼續(xù)觀察一般支持措施，而不是進(jìn)行免疫抑制治療。這類患者通常具有良好的長期預(yù)后，并經(jīng)常出現(xiàn)自發(fā)的部分或完全緩解。應(yīng)定期監(jiān)測低風(fēng)險患者的疾病進(jìn)展情況，以確保治療效果。建議進(jìn)行臨床評估，測量血清肌酐和24小時尿蛋白排泄量，并在兩年內(nèi)每三個月測量一次抗PLA2R抗體水平，此后每年兩次，因為兩年后發(fā)展為進(jìn)展性疾病的風(fēng)險顯著降低。根據(jù)風(fēng)險選擇初始治療哪些患者需要治療？基于風(fēng)險的初始治療選擇一線治療的劑量、持續(xù)時間和毒性監(jiān)測和治療方案的調(diào)整原發(fā)性膜性腎病的初始治療利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可清除CD20陽性B細(xì)胞。利妥昔單抗是腎功能正?；蚪咏５母呋蚍浅８叩娘L(fēng)險患者和中等風(fēng)險患者的首選一線免疫抑制治療。利妥昔單抗的最佳給藥方案尚不確定。使用MENTOR試驗中給出的劑量服用利妥昔單抗，特別是最初服用1克，14天后再服用1克。一些專家采用了另一種方案，每周給藥375毫克/平方米，持續(xù)四周，或者采用B細(xì)胞驅(qū)動的方法（Bcell-drivenapproach）。然而，沒有對照試驗比較了各種美羅華方案的療效。對于初始劑量為2g的利妥昔單抗治療的患者，不常規(guī)檢查外周血B細(xì)胞計數(shù)。然而，在那些習(xí)慣于使用低劑量（例如375毫克/平方米，一劑或兩劑）的中心，建議在最后一劑利妥昔單抗一周后檢查外周血B淋巴細(xì)胞計數(shù)（通過監(jiān)測CD19陽性細(xì)胞），以確定B細(xì)胞的消耗。如果B細(xì)胞去除不完全，再給藥一劑利妥昔單抗（1克）。利妥昔單抗通常耐受性良好。短期不良事件包括輸注反應(yīng)、血清病、低丙種球蛋白血癥、機會性感染，以及罕見的過敏反應(yīng)。利妥昔單抗細(xì)胞毒性藥物（環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥）和糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療是MN導(dǎo)致腎功能惡化而被歸類為高風(fēng)險或非常高風(fēng)險患者的首選初始治療，免疫抑制治療被認(rèn)為是合適的。此外，如果利妥昔單抗不可用，細(xì)胞毒性治療可作為中度進(jìn)展風(fēng)險患者的初始治療。更喜歡環(huán)磷酰胺，因為苯丁酸氮芥有更多的副作用。一種可接受的治療方案是“改良Ponticelli”療法：在第1、3和5個月期間，靜脈注射甲基強的松龍（1克/天，連續(xù)3天），然后口服強的松龍（0.5毫克/千克/天，連續(xù)28天）。在第2、4和6個月期間，口服環(huán)磷酰胺（每天2.0毫克/千克）。通常將老年人（年齡>75歲）的劑量減少25%，并對腎功能受損的患者適當(dāng)調(diào)整劑量。滴定劑量以達(dá)到外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)<700個細(xì)胞/微升和白細(xì)胞計數(shù)>3500個細(xì)胞/微升。一些中心可能更喜歡每日（而不是周期性）環(huán)磷酰胺，劑量為1.5mg/kg/d，使用與上述“改良Ponticelli”方案相同的糖皮質(zhì)激素方案。對于每天服用環(huán)磷酰胺的患者，將最大累積劑量限制為25克，因為隨著治療時間的延長，惡性腫瘤的風(fēng)險增加。沒有足夠的數(shù)據(jù)支持靜脈注射環(huán)磷酰胺。細(xì)胞毒性藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對于計劃懷孕的患者，建議避免使用環(huán)磷酰胺。如果環(huán)磷酰胺是唯一的選擇，建議最大累積劑量為10克。必須明確告知患者不孕的重大風(fēng)險，并應(yīng)將其轉(zhuǎn)介到生育診所討論卵子/精子的獲取保存。使用環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素與顯著的毒性有關(guān)。早期的試驗可能低估了與周期性免疫抑制療法相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。隨后的一項研究清楚地證明了每日糖皮質(zhì)激素/環(huán)磷酰胺方案的顯著毒性，即使是在接受低劑量（每天1.5毫克/千克環(huán)磷酰胺）治療的患者中也是如此。細(xì)胞毒性藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素腎功能不全患者口服環(huán)磷酰胺的劑量調(diào)整環(huán)孢霉素和他克莫司對原發(fā)性MN患者均有短期療效，如果不能使用利妥昔單抗且患者希望避免細(xì)胞毒性治療，則可用于中等風(fēng)險患者的免疫抑制治療。如果選擇以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的方法，首選方案是至少6個月的治療，劑量為3至5毫克/千克/天，分兩次給藥，以維持120至200納克/毫升的全血谷水平；一些臨床醫(yī)生在初始治療時聯(lián)合隔日一次的強的松治療（最多隔日10毫克）。如果選擇他克莫司為基礎(chǔ)的方法，首選方案是每天0.05至0.1毫克/千克，分兩次給藥至少六個月，以保持全血谷水平在3至5納克/毫升之間。如果兩個月內(nèi)蛋白尿沒有減少，劑量可以增加，以達(dá)到5至8納克/毫升之間的更高谷水平，前提是腎功能沒有惡化。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在至少達(dá)到部分緩解的患者中（尿蛋白排泄<3.5g/天并且相比基線下降≥50%），將鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的劑量再延長6個月。對于服用環(huán)孢素的患者，將劑量降至每天1.5至2.5毫克/千克，以將腎毒性風(fēng)險降至最低，并至少服用一至兩年。在使用他克莫司的患者中，在與環(huán)孢素相同的時間內(nèi)減少25%到50%的劑量。治療的持續(xù)時間是基于對益處和風(fēng)險的持續(xù)評估。對于抗PLA2R抗體消失或臨床完全緩解（蛋白排泄≤300毫克/天）的患者，一些臨床醫(yī)生可能會選擇更早、更快地停止治療。相反，一些臨床醫(yī)生可能會選擇繼續(xù)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑無限期如果達(dá)到緩解是困難的，前提是沒有腎毒性的跡象。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑停用后，蛋白尿可復(fù)發(fā)。一般來說，對其中一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑無反應(yīng)的患者不太可能對另一種有反應(yīng)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑哪些患者需要治療？基于風(fēng)險的初始治療選擇一線治療的劑量、持續(xù)時間和毒性監(jiān)測和治療方案的調(diào)整原發(fā)性膜性腎病的初始治療對于接受免疫抑制治療的原發(fā)性MN患者，治療目標(biāo)是誘導(dǎo)臨床緩解，對于血清抗PLA2R抗體陽性的患者，治療目標(biāo)是實現(xiàn)免疫緩解。治療目標(biāo)報告MN患者的臨床反應(yīng)，其減少蛋白尿的程度。使用以下定義：完全臨床緩解是蛋白尿減少至≤300毫克/天部分臨床緩解是腎病范圍蛋白尿患者減少≥基線50%，或每天300mg/d至3.5g/d臨床無緩解是蛋白尿下降低于基線的50%或蛋白尿≥3.5克/天大多數(shù)獲得臨床緩解的原發(fā)性MN患者在免疫抑制治療后6至24個月內(nèi)蛋白尿減少。臨床反應(yīng)對于與PLA2R相關(guān)的原發(fā)性MN患者，血清抗PLA2R抗體水平可用于監(jiān)測疾病的免疫活性的評估。免疫緩解被定義為抗PLA2R抗體的耗盡，如抗PLA2R抗體滴度低于陽性結(jié)果的臨界值（ELISA法<14ru/mL，盡管一些專家傾向于使用<2ru/mL的較低臨界值來定義抗PLA2R抗體的真正缺失）和/或間接免疫熒光試驗陰性?？筆LA2R抗體水平的下降可以預(yù)測治療的臨床反應(yīng)?？筆LA2R抗體水平的下降始終先于蛋白尿的下降。在獲得免疫緩解的患者中，蛋白尿的緩解通常在12至24個月內(nèi)出現(xiàn)。臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到免疫緩解和臨床緩解之間的這種特征性延遲，如果患者已經(jīng)達(dá)到免疫緩解，但蛋白尿尚未顯著減少，則不必修改治療方案。先前獲得臨床緩解的患者再次出現(xiàn)或增加抗PLA2R抗體水平可預(yù)測臨床復(fù)發(fā)。免疫反應(yīng)在非PLA2R相關(guān)原發(fā)性MN患者中，每兩到三個月進(jìn)行一次臨床評估并測量血清肌酐、血清白蛋白和24小時尿蛋白排泄量。對于在六個月時達(dá)到完全臨床緩解的患者，根據(jù)所用藥物減少或停止治療。如果患者接受了利妥昔單抗治療，不會再給予任何劑量的利妥昔單抗。如果病人用環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素治療，就停用這些藥物。如果患者接受鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，開始逐漸減少，并在三到六個月后停用藥物。在所有患者中，繼續(xù)一般的支持措施，直到完全的臨床緩解維持了6到12個月。在病情緩解后的第一年，將實驗室監(jiān)測頻率降低到每三到六個月一次，之后每六到十二個月一次。如果患者出現(xiàn)蛋白尿增多、血清白蛋白降低或血清肌酐升高的跡象，應(yīng)增加監(jiān)測頻率；這類病人應(yīng)進(jìn)行疾病復(fù)發(fā)評估。非PLA2R相關(guān)MN對于在6個月內(nèi)未達(dá)到完全臨床緩解的患者，采取以下方法：蛋白尿無變化或增加，血清白蛋白無增加，或≥eGFR降低25%被認(rèn)為對治療的初始反應(yīng)不滿意。對于這類患者，會根據(jù)所用的藥物來修改治療方案。如果患者接受利妥昔單抗治療，將改用環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療。如果患者用環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素治療，加用利妥昔單抗（間隔14天兩次輸注1g）。如果病人接受鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，就改用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素。非PLA2R相關(guān)MN對于在6個月內(nèi)未達(dá)到完全臨床緩解的患者，采取以下方法：患者蛋白尿減少(≥減少25%）和eGFR穩(wěn)定（<25%）被認(rèn)為對治療有滿意的初始反應(yīng)。然而，由于這類患者是否能獲得部分或完全的臨床緩解尚不確定，將根據(jù)所使用的藥物繼續(xù)或修改免疫抑制治療。如果患者接受了利妥昔單抗治療，將給予額外的利妥昔單抗療程（間隔14天兩次輸注1g）。如果患者接受環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素治療，將停用這些藥物以降低毒性風(fēng)險，并繼續(xù)監(jiān)測，因為至少需要12至18個月才能達(dá)到臨床緩解。如果患者接受鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，在達(dá)到蛋白尿最低點后，繼續(xù)使用相同劑量的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑6個月，然后開始減少劑量。繼續(xù)一般支持措施，直到完全緩解并維持6至12個月。繼續(xù)每兩到三個月進(jìn)行一次臨床評估和實驗室監(jiān)測，并在六個月后（即總共12個月的治療）重新評估患者的反應(yīng)。以利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的治療方案治療后蛋白尿沒有減少的患者被認(rèn)為是有耐藥。非PLA2R相關(guān)MN對于在六個月時達(dá)到免疫緩解的患者，根據(jù)所使用的藥物減少或停止治療。如果患者接受了利妥昔單抗治療，不會再給予任何劑量的利妥昔單抗。如果病人用環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素治療，就停用這些藥物。如果患者接受鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，開始逐漸減少，并在三到六個月后停用藥物。在所有患者中，繼續(xù)常規(guī)支持措施，直到達(dá)到完全臨床緩解并維持6至12個月。在免疫緩解后的第一年，將實驗室監(jiān)測頻率降低到每三到六個月一次，之后每六到十二個月一次。如果患者出現(xiàn)蛋白尿增多、血清白蛋白降低、血清肌酐升高或抗PLA2R抗體水平升高的跡象，應(yīng)增加監(jiān)測頻率；這類病人應(yīng)進(jìn)行疾病復(fù)發(fā)評估。在大多數(shù)獲得免疫緩解的患者中，蛋白尿的臨床緩解通常發(fā)生在12到24個月內(nèi)。PLA2R相關(guān)MN一些獲得免疫緩解的患者可能無法在此時間范圍內(nèi)獲得完全的臨床緩解。這可能是由于腎小球濾過屏障的不完全重塑（在這種情況下，蛋白尿可能最終進(jìn)一步減少）或由于不可逆的慢性損害（在這種情況下，蛋白尿可能持續(xù)一定程度），并且這些患者不需要額外的免疫抑制治療。6個月時達(dá)到免疫緩解但蛋白尿增加或eGFR降低的患者并不常見，應(yīng)評估腎功能惡化和/或蛋白尿惡化的其他原因（如腎靜脈血栓形成）。對于此類患者，還應(yīng)重復(fù)進(jìn)行血清抗PLA2R抗體檢測，以確認(rèn)免疫緩解已經(jīng)實現(xiàn)。PLA2R相關(guān)MN對于6個月后未達(dá)到免疫緩解的患者，采取以下方法：血清抗PLA2R抗體水平?jīng)]有變化或增加，蛋白尿沒有變化或增加（血清白蛋白沒有增加），或≥eGFR降低25%被認(rèn)為對治療的初始反應(yīng)不滿意。對于這類患者，會根據(jù)所用的藥物來修改治療方案。如果患者接受利妥昔單抗治療，將改用環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療。如果患者用環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素治療，加用利妥昔單抗（間隔14天兩次輸注1g）。如果病人接受鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，就改用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素。PLA2R相關(guān)MN對于6個月后未達(dá)到免疫緩解的患者，采取以下方法：患者抗PLA2R抗體水平降低、蛋白尿減少、eGFR穩(wěn)定（<25%）被認(rèn)為對治療有滿意的初始反應(yīng)。然而，由于這類患者能否獲得臨床緩解尚不確定，根據(jù)所用藥物繼續(xù)或修改免疫抑制治療。如果患者接受了利妥昔單抗治療，將給予額外的利妥昔單抗療程（間隔14天兩次輸注1g）。如果患者接受環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素治療，將停用這些藥物以降低毒性風(fēng)險，并繼續(xù)監(jiān)測，因為至少需要12至18個月才能達(dá)到臨床緩解。如果病人用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，就改用利妥昔單抗；如果利妥昔單抗不可用，用環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素治療。繼續(xù)一般支持措施，直到完全緩解并維持6至12個月。繼續(xù)每兩到三個月進(jìn)行一次臨床評估和實驗室監(jiān)測，并在六個月后（即總共12個月的治療）重新評估患者的反應(yīng)。以利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的方案治療后未達(dá)到臨床或免疫緩解的患者被認(rèn)為具有耐藥性。PLA2R相關(guān)MN抗PLA2R抗體相關(guān)膜性腎病的監(jiān)測及治療調(diào)整在原發(fā)性MN患者中，復(fù)發(fā)是指免疫抑制治療初始完全或部分應(yīng)答后蛋白尿≥3.5g/天。初始部分緩解后復(fù)發(fā)的患者指從蛋白尿最低點增加50%至≥3.5克/天。大約三分之一對免疫抑制治療有反應(yīng)的患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這可能對他們的長期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。部分緩解患者的復(fù)發(fā)率高于完全緩解患者（約50%對25%）。在部分緩解的患者中，與血清白蛋白水平正常的患者相比，低白蛋白血癥患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。在極少數(shù)情況下，可能需要重復(fù)腎活檢以確定復(fù)發(fā)性蛋白尿的原因。復(fù)發(fā)性疾病可能需要重復(fù)免疫抑制治療。然而，一些復(fù)發(fā)性疾病的患者可能會在沒有額外治療的情況下出現(xiàn)自發(fā)緩解，即使他們最初接受免疫抑制治療。因此，對于出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，我們建議采用與新診斷的原發(fā)性MN患者相同的方法，對其進(jìn)行為期6個月的觀察，并采取一般的支持措施，以重新評估疾病進(jìn)展的風(fēng)險。復(fù)發(fā)性疾病的治療對于需要免疫抑制治療的患者，復(fù)發(fā)藥物的選擇取決于初始免疫抑制方案：在最初接受細(xì)胞毒性療法加糖皮質(zhì)激素治療的患者中，我們使用利妥昔單抗或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑進(jìn)行治療。考慮到細(xì)胞毒性治療和糖皮質(zhì)激素相關(guān)的顯著毒性，我們避免使用該方案治療復(fù)發(fā)，除非患者不能接受利妥昔單抗或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。對于最初接受利妥昔單抗或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療且腎功能穩(wěn)定的患者，我們通常使用相同的藥物和方案來達(dá)到先前的臨床療效。對于那些正在經(jīng)歷腎功能惡化的患者，我們更喜歡使用細(xì)胞毒性療法（環(huán)磷酰胺）加糖皮質(zhì)激素。對于不能耐受或不能接受利妥昔單抗、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或細(xì)胞毒性治療加糖皮質(zhì)激素的患者，可以考慮其他治療方案，如霉酚酸酯（MMF）或促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。接受復(fù)發(fā)性疾病治療的患者應(yīng)使用與接受初始治療的患者相同的方法進(jìn)行監(jiān)測。復(fù)發(fā)性疾病的治療原發(fā)性MN患者對利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺加糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的初始治療無反應(yīng)，應(yīng)給予這些一線治療的替代方案。在所有的一線治療都嘗試過之后，沒有達(dá)到完全或部分緩解的病人被認(rèn)為是有抵抗力的疾病。在抗磷脂酶A2受體（PLA2R）抗體陽性的患者中，盡管進(jìn)行了免疫抑制治療，但血清中抗PLA2R抗體的持續(xù)存在也表明了對疾病的抵抗。治療耐藥疾病患者的最佳方法尚不清楚。霉酚酸酯（MMF）、天然促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）凝膠和血漿置換是合理的治療選擇，盡管缺乏證明其療效的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。對利妥昔單抗耐藥的患者可能對奧比努珠單抗（obinutuzumab）有反應(yīng)，這是一種更有效的B細(xì)胞消耗抗體。疾病抵抗的治療活動性感染的患者一般來說，有活動性感染的原發(fā)性MN患者不應(yīng)接受免疫抑制治療。如果患者需要免疫抑制治療，但尚未開始治療，我們通常等到感染消失后才開始治療。對于在接受免疫抑制治