合成抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥（藥物化學(xué)課件）

喹諾酮類抗菌藥簡介

抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物。自從發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物和青霉素以來，抗菌藥得到迅速發(fā)展。本章將討論喹諾酮類、磺胺類、抗結(jié)核病類、抗真菌類及抗病毒類藥物。喹諾酮類抗菌藥一、喹諾酮類藥物的分類1、按發(fā)現(xiàn)先后分為四代：抗菌譜副作用典型藥物第一代窄(大腸桿菌、痢疾桿菌等），易產(chǎn)生耐藥性較大萘啶酸、吡咯酸第二代擴大（變形桿菌和綠膿桿菌）較少吡哌酸第三代廣（G-菌、G+菌，支原體、衣原體、軍團菌及分支菌），耐藥性低小諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星第四代廣（G-菌、G+菌，支原體、衣原體、軍團菌及分支菌），耐藥性低小莫西沙星、加替沙星、司帕沙星第四代喹諾酮類抗菌藥特點抗G+菌活性增強，尤其抗肺炎鏈球菌(包括對青霉素敏感與耐藥株)活性明顯增強。抗結(jié)核分支桿菌與其他分支桿菌活性增強。對厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強?？挂略w、支原體、軍團菌、弓形體等非典型病原菌的活性增強。在支氣管黏膜、肺組織及肺巨噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度顯著高于血藥濃度。2、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為四類萘啶酸類（第一代）AB噌啉羧酸類A吡啶并嘧啶羧酸類（第二代）AB喹啉羧酸類（第三、四代）BAB結(jié)構(gòu)特點綜合臨床使用的喹諾酮類抗菌藥的結(jié)構(gòu)，歸納其基本結(jié)構(gòu)通式如下：1位為取代的氮原子4位酮羰基

3位羧基

6位為氟原子

5、7、8位可有不同的取代基（5位一般不取代）二、喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系綜合臨床使用的喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)特點和藥效評價可歸納構(gòu)效關(guān)系如下：6位引入氟原子比6-氫的類似物活性提高30倍。3位羧基和4位酮羰基是該類藥物與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合產(chǎn)生藥效的必需結(jié)構(gòu)部分N1位上的取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大，以乙基、環(huán)丙基、氟乙基取代時活性最佳7位引入五元或六元雜環(huán)可明顯增加抗菌活性，其中以哌嗪最佳8位引入取代后，使其抗菌活性增加，對紫外光穩(wěn)定性增加，光毒性減小。5位一般不取代典型藥物諾氟沙星化學(xué)名：1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。典型藥物環(huán)丙沙星化學(xué)名稱：1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸課堂互動口服喹諾酮類抗菌藥時應(yīng)注意哪些事項？1、因為喹諾酮類抗菌藥含有羧基顯酸性，對胃腸道有刺激性，應(yīng)飯后服用；2、由于其3，4位的羧基和酮羰基極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，降低藥物的抗菌活性，所以這類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時服用。與食物同服時應(yīng)注意食物種類，最好服用食物15分鐘以后再服。

Ca2+

Mg2+課堂擴展喹諾酮類抗菌藥的作用機制（抑菌原理）

通過選擇性抑制細(xì)菌DNA的旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV而出現(xiàn)抗菌作用，是對人類相對安全的一類合成抗菌藥。細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶決定細(xì)菌的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等，而拓?fù)洚悩?gòu)酶IV則是在細(xì)菌細(xì)胞壁的分裂中，對細(xì)菌染色體的分裂起關(guān)鍵的作用，喹諾酮類藥物抑制上述兩種酶，可協(xié)同防止細(xì)菌的復(fù)制。課堂討論兒童能否使用喹諾酮類藥物，為什么？

喹諾酮類抗菌藥物都含有一至多個氟原子，凡是含氟的藥物，長期攝入后，氟能抑制骨化磷酸酶，使鈣吸收下降，影響機體的鈣磷代謝，使骨骼變化。動物實驗表明，哇諾酮類藥物能使幼年動物的關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)水疤及變性裂隙、軟骨細(xì)胞聚集及關(guān)節(jié)炎性滲出，從而影響軟骨，使生長受到一定程度的抑制。

磺胺類藥物簡介對氨基苯磺酰胺及其衍生物統(tǒng)稱為磺胺類，磺胺類藥物是從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機制的闡明時間短、種類多的合成抗菌藥，主要用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物。一、磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)通式與類型

磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)通式為：由于磺胺類藥物N1、N4上含有不同的取代基，所以分類方法可有三種分別是：按N1、N4上的取代基的不同分類，按作用時間長短分類，按作用部位分類。按作用時間長短可分為：長效磺胺如磺胺甲噁唑中效磺胺如磺胺嘧啶短效磺胺如磺胺按作用部位可分為：腸道磺胺如磺胺脒眼部磺胺如磺胺醋酰等二、磺胺類藥物的理化性質(zhì)性狀磺胺類藥物多為白色或淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，幾乎無味；難溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔點。

具酸堿兩性磺胺類藥物顯酸堿兩性（磺胺脒除外），可溶于酸或堿（氫氧化鈉和碳酸鈉）。但其弱酸性小于碳酸的酸性（磺胺類藥物的pKa一般為7～8，碳酸pKa為6.37），所以其鈉鹽注射液與其它酸性注射液不能配伍使用。芳伯氨基的反應(yīng)磺胺類藥物一般含有游離的芳伯氨基可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。另由于芳伯氨基的存在會導(dǎo)致磺胺類藥物易被氧化變色。堿性。芳伯氨集。酸性

課堂互動

配制磺胺類藥物鈉鹽注射液的注射用水能否在煮沸、放冷數(shù)天后，再用來溶解其鈉鹽原料配制注射液？不能。因為磺胺類藥物鈉鹽屬于強堿弱酸鹽，且磺胺類藥物的弱酸性小于碳酸的酸性，配制磺胺類藥物鈉鹽注射液的注射用水在煮沸、放冷數(shù)天后，會吸收空氣中二氧化碳形成碳酸，溶解磺胺類藥物鈉鹽后會導(dǎo)致析出磺胺類藥物的沉淀。

課堂互動

磺胺類藥物雖然易被氧化變色，但保存得好，可貯存多年而不變質(zhì)，如何保存？

根據(jù)影響藥物氧化的環(huán)境因素，磺胺類藥物易被氧化變色，保存時應(yīng)采取的措施是：應(yīng)注意調(diào)節(jié)pH值；加抗氧劑；金屬離子絡(luò)合劑；避光、密閉和陰涼處保存。典型藥物磺胺嘧啶4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺，簡稱SD。實例分析下列處方是否合理？某患者診斷為流行性腦膜炎，醫(yī)生開據(jù)了下列處方：10%磺胺嘧啶鈉注射液2ml維生素C注射液5mli.v.10%葡萄糖液500ml

分析處方，判斷其是否合理并說明原因，如不合理需采取什么措施？分析：不合理，磺胺類藥物顯弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其鈉鹽的水溶液遇酸性藥物會析出沉淀；維生素C注射液顯酸性，兩種藥液混合會發(fā)生沉淀，所以應(yīng)將上述兩種注射液分別給藥?；前芳讎f唑Sulfamethoxazole

曾用名新諾明(sinomine)，簡稱SMZ。性質(zhì)：性質(zhì)同磺胺類藥物理化通性。作用：本品的抗菌譜與磺胺嘧啶相似，臨床主要用于治療尿路感染，外傷及呼吸道感染等。本品與甲氧芐胺嘧啶合用其作用增強，為目前應(yīng)用較廣的磺胺類藥物，名稱為復(fù)方新諾明。性質(zhì)：本品易溶于水。其它性質(zhì)同磺胺類藥物理化通性。作用：本品主要用于結(jié)膜炎、砂眼及其它眼部感染，一般配制本品10%水溶液用作滴眼劑，所以本品的原料藥應(yīng)嚴(yán)格控制質(zhì)量，滴眼劑應(yīng)控制其pH值在7.8～9.0之間。簡稱SA-Na磺胺醋酰鈉SulfacetamideSodium重點例題：

解釋磺胺類藥物為什么要聯(lián)合使用甲氧芐啶（TMP）才能起到更好的抗菌效果？

磺胺類藥物影響細(xì)菌二氫葉酸合成酶，使細(xì)菌無法正常合成二氫葉酸；

甲氧芐啶影響細(xì)菌二氫葉酸還原酶，使細(xì)菌無法合成四氫葉酸；

連用時起到了雙重阻斷作用。

抗菌增效劑

抗菌增效劑是指與抗菌藥配伍使用后，能通過不同的作用機制增強抗菌藥的抗菌活性。目前臨床上使用的抗菌增效劑不多，按增效機制不同可分為三類：本身具有抗菌活性，與其它抗菌藥合用可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如甲氧芐胺嘧啶本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，與其它抗菌藥合用可增強其它抗菌藥的抗菌活性。本身不具有抗菌活性，與其它抗菌藥合用時通過影響其代謝可增強其它抗菌藥的抗菌活性?？咕鲂╊愋秃喗榧籽跗S啶化學(xué)名：2，4-二氨基-5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）甲基]嘧啶，又名甲氧芐啶，簡稱TMP。典型藥物磺胺抗菌增效劑作用機制可逆性的抑制二氫葉酸還原酶，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響細(xì)菌DNA、RNA的合成，抑制細(xì)菌的生長繁殖。二氫葉酸還原酶TMP二氫葉酸DNA和蛋白質(zhì)二氫葉酸合成酶磺胺類藥物二氫喋啶焦磷酸酯+谷氨酸+PABA

四氫葉酸

抗結(jié)核藥

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源異煙肼合成抗菌藥

對氨基水楊酸乙胺丁醇等抗結(jié)核抗生素：鏈霉素、利福霉素抗結(jié)核藥分類抗結(jié)核藥

異煙肼化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼

抗真菌藥分類-來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)一、抗真菌抗生素多烯：兩性霉素非多烯：灰黃霉素二、唑類抗真菌藥物：硝酸咪康唑三、其它：特比萘芬，布替萘芬課外擴充其他抗菌藥異喹啉類：鹽酸小檗堿硝基呋喃類：呋喃妥因（呋喃坦啶）硝基咪唑類：甲硝唑（滅滴靈）、替硝唑

主要包括異喹啉類：鹽酸小檗堿硝基呋喃類：呋喃妥因硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑其他抗菌藥

抗病毒藥病毒病毒是能感染所有生物細(xì)胞的微小有機體利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和增殖，病毒一旦進(jìn)入宿主細(xì)胞立即開始循環(huán)式感染或停留在宿主細(xì)胞內(nèi)，被某種發(fā)病因子激活，就可以在動物或人體內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞毒性或引起各種疾病理想的抗病毒藥物能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝至今還沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時對人體亦產(chǎn)生