手性藥物拆分（藥物合成技術(shù)課件）

實(shí)用案例分析實(shí)用案例—合成氯霉素原料藥一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分1.工藝原理拆分常用兩種方法:(1)非對(duì)映異構(gòu)體拆分(2)誘導(dǎo)結(jié)晶法拆分

(1R，2R)

(1S，2S)2.生產(chǎn)工藝流程一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分

一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分

3.操作過程根據(jù)確定的比例將自來水、DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇鹽酸鹽及右旋D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇加入拆分罐內(nèi)，升溫至50~55℃，使全溶。加入活性炭脫色，過濾?；?yàn)濾液中的總胺游離胺及旋光含量，符合要求后，投入DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇，其量為D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的2倍，在加壓下攪拌加熱，升溫至全溶（約在60~65℃），保溫蒸發(fā)水分，然后逐漸冷卻降溫使D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇析出，冷至35℃，停止抽真空及冷卻，過濾，濾液送化驗(yàn)。拆出的D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇用熱水洗滌，用量約為投入D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的2倍，洗液與母液合并。由于誘導(dǎo)出D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇，其母液變?yōu)樽鲎笮?.操作過程將合并洗液的母液加入拆分罐內(nèi)，再次投入DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇，操作同上。因母液為左旋，因此這次拆分出的“氨基醇”單旋體為左旋。過濾出左旋體L-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇后，母液又復(fù)變?yōu)橛倚?。每次均投入外消旋“氨基醇”，而得到的單旋體第一次為右旋，第二次為左旋，第三次為右旋，第四次為左旋……。只要使母液的組成（母液體積、母液旋光度、總氨基醇及游離氨基醇含量）均保持恒定，則每次所得的量應(yīng)與投料量相等。一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分

一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分

4.反應(yīng)條件及控制（1）DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的鹽酸鹽及其游離體DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的配比1.0：（0.6~0.85）（2）外消旋DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇與單一異構(gòu)體的配比 一般是加入單一異構(gòu)體的量越多，誘導(dǎo)出來的單一異構(gòu)體的含量反而越少。（3）“氨基醇”總量（包括單旋體與消旋體）在溶液中的總濃度（4）DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的質(zhì)量對(duì)拆分的影響二、氯霉素原料藥的制備1.反應(yīng)原理二、氯霉素原料藥的制備2.工藝流程

圖10-3氯霉素生產(chǎn)工藝流程框圖二、氯霉素原料藥的制備3.操作過程將甲醇（含水量在0.5%以下）置于干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加入二氯乙酸甲酯，在攪拌下加入D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇（含水在0.3%以下），于65℃左右反應(yīng)1小時(shí)。加入活性炭脫色，過濾，在攪拌下往濾液中加入蒸餾水，使氯霉素析出。冷至15℃過濾，洗滌干燥，便得到氯霉素成品。二、氯霉素原料藥的制備4.反應(yīng)條件及控制（1）水分對(duì)反應(yīng)的影響本反應(yīng)應(yīng)無水操作。有水存在時(shí)，二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸會(huì)與“氨基醇”成鹽，影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。（2）D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇質(zhì)量對(duì)反應(yīng)的影響生產(chǎn)上控制熔點(diǎn)、水分含量、旋光度、鐵離子外觀等項(xiàng)指標(biāo)。由于D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇經(jīng)二氯乙?；徊奖愕米罱K產(chǎn)品氯霉素，所以要嚴(yán)格控制各項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。否則氯霉素成品質(zhì)量會(huì)下降，含量降低，產(chǎn)品等級(jí)降格。對(duì)不合格的D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇不能直接投料，應(yīng)先精制處理。實(shí)用案例分析實(shí)用案例—合成氯霉素原料藥一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分1.工藝原理拆分常用兩種方法:(1)非對(duì)映異構(gòu)體拆分(2)誘導(dǎo)結(jié)晶法拆分

(1R，2R)

(1S，2S)2.生產(chǎn)工藝流程一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分

一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分

3.操作過程根據(jù)確定的比例將自來水、DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇鹽酸鹽及右旋D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇加入拆分罐內(nèi)，升溫至50~55℃，使全溶。加入活性炭脫色，過濾?；?yàn)濾液中的總胺游離胺及旋光含量，符合要求后，投入DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇，其量為D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的2倍，在加壓下攪拌加熱，升溫至全溶（約在60~65℃），保溫蒸發(fā)水分，然后逐漸冷卻降溫使D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇析出，冷至35℃，停止抽真空及冷卻，過濾，濾液送化驗(yàn)。拆出的D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇用熱水洗滌，用量約為投入D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的2倍，洗液與母液合并。由于誘導(dǎo)出D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇，其母液變?yōu)樽鲎笮?.操作過程將合并洗液的母液加入拆分罐內(nèi)，再次投入DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇，操作同上。因母液為左旋，因此這次拆分出的“氨基醇”單旋體為左旋。過濾出左旋體L-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇后，母液又復(fù)變?yōu)橛倚?。每次均投入外消旋“氨基醇”，而得到的單旋體第一次為右旋，第二次為左旋，第三次為右旋，第四次為左旋……。只要使母液的組成（母液體積、母液旋光度、總氨基醇及游離氨基醇含量）均保持恒定，則每次所得的量應(yīng)與投料量相等。一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分

一、DL-蘇型-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的拆分

4.反應(yīng)條件及控制（1）DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的鹽酸鹽及其游離體DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的配比1.0：（0.6~0.85）（2）外消旋DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇與單一異構(gòu)體的配比 一般是加入單一異構(gòu)體的量越多，誘導(dǎo)出來的單一異構(gòu)體的含量反而越少。（3）“氨基醇”總量（包括單旋體與消旋體）在溶液中的總濃度（4）DL-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇的質(zhì)量對(duì)拆分的影響二、氯霉素原料藥的制備1.反應(yīng)原理二、氯霉素原料藥的制備2.工藝流程

圖10-3氯霉素生產(chǎn)工藝流程框圖二、氯霉素原料藥的制備3.操作過程將甲醇（含水量在0.5%以下）置于干燥的反應(yīng)罐內(nèi)，加入二氯乙酸甲酯，在攪拌下加入D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇（含水在0.3%以下），于65℃左右反應(yīng)1小時(shí)。加入活性炭脫色，過濾，在攪拌下往濾液中加入蒸餾水，使氯霉素析出。冷至15℃過濾，洗滌干燥，便得到氯霉素成品。二、氯霉素原料藥的制備4.反應(yīng)條件及控制（1）水分對(duì)反應(yīng)的影響本反應(yīng)應(yīng)無水操作。有水存在時(shí)，二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸會(huì)與“氨基醇”成鹽，影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。（2）D-蘇型-1-對(duì)硝基-2-氨基-1，3丙二醇質(zhì)量對(duì)