硬皮病的診治

硬皮病診治進展南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院王紅定義一種以皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進而硬化和萎縮為特征的結締組織病。除皮膚表現(xiàn)外，還出現(xiàn)心、肺、腎、胃腸道等內(nèi)臟器官損害。硬皮?。╯cleroderma）系統(tǒng)性硬化（systemicsclerosis,SSc）病因與發(fā)病機制

尚不清楚，歸納起來涉及以下幾個方面：（一)遺傳因素:根據(jù)部分患者有明顯家族史，在重癥患者中HLA-B8發(fā)生率增加及患者親屬中有染色體異常，認為遺傳類型的特征可能在X染色體的顯性等位基因上。（二)感染因素不少患者發(fā)病前常有急性感染，包括咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱、麻疹、鼻竇炎等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾發(fā)現(xiàn)副粘病毒樣包涵體。病因與發(fā)病機制（三)結締組織代謝異?；颊唢@示廣泛的結締組織病變，皮膚中膠原含量明顯增多，在病情活動期皮膚損害內(nèi)存在較多的可溶性膠原和不穩(wěn)定的分子間側鏈。對患者的成纖維細胞培養(yǎng)顯示膠原合成的活性明顯增高。（四)血管異?；颊叨嘤欣字Z現(xiàn)象，不僅限于肢端，也發(fā)生于內(nèi)臟血管；組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多可有小血管（動脈)攣縮及內(nèi)膜增生，故有人認為本病是一種原發(fā)性血管病，但由于血管病變并非在所有患者中都能見到，故也有認為血管病變并非是本病唯一發(fā)病因發(fā)病機制：SSc是一種血管疾病SSc患者多有雷諾現(xiàn)象，不僅限于肢端，也可發(fā)生于內(nèi)臟血管；組織病理顯示皮損及內(nèi)臟多有小血管（動脈）攣縮及內(nèi)膜增生病因與發(fā)病機制（五)免疫異常這是近年來最為重視的一種看法。在患者體內(nèi)可測出多種自身抗體（如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssRNA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等)；患者體內(nèi)B細胞數(shù)增多，體液免疫明顯增強，在系統(tǒng)型患者循環(huán)免疫復合物測定陽性率高達50%以上，多數(shù)患者有高丙球蛋白血癥；部分病例常與紅斑狼瘡、皮肌炎、類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征或橋本氏甲狀腺炎并發(fā)。目前多數(shù)認為本病可能是在一定遺傳背景基礎上再加持久的慢性感染而導致的一種自身免疫性疾病。發(fā)病機制免疫系統(tǒng)-激活

血管內(nèi)皮細胞激活

血管損害,阻塞

成纖維細胞增殖,

進行性膠原和細胞外基質(zhì)產(chǎn)生

纖維化病理改變早期病理改變?yōu)槟z原纖維束腫脹，膠原纖維間和血管周圍有以淋巴細胞為主的浸潤，以后可見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，皮脂腺萎縮，汗腺減少；血管壁增厚，管腔變窄，甚至閉塞。內(nèi)臟損害主要為間質(zhì)及血管壁膠原纖維增生及硬化。食管平滑肌萎縮，黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不等程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生。肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變常同時存在。流行病學發(fā)生率：6-19/百萬40歲左右好發(fā)男：女=1：7SSc分類(LeRoy,1988)彌漫皮膚硬化的SSc（dcSSC）（72.7%）局灶皮膚硬化的SSc（lcSSc）（16%）重疊綜合征UCTD無硬皮表現(xiàn)的SSc局限性硬皮病

1.斑狀損害初起為圓形、長圓形或不規(guī)則形、淡紅或紫紅色水腫性發(fā)硬片塊損害。數(shù)周或數(shù)月后漸擴大，直徑可達1～10cm或更大，色轉(zhuǎn)淡呈淡黃或象牙色，周圍常繞淡紫或淡紅色暈。表面干燥平滑，呈蠟樣光澤，觸之有皮革樣硬度，有時伴毛細血管擴張。局部不出汗，亦無毛發(fā)。損害可單個或多個。經(jīng)過緩慢，數(shù)年后硬度減輕，漸出現(xiàn)白色或淡褐色萎縮性疤痕?？砂l(fā)生于任何部位，但以軀干為多見。在局限型中此形最為常見，約占60%。局限性硬皮病

2.帶狀損害常沿肢體或肋間呈帶狀分布，但頭皮或面額部亦常發(fā)生，經(jīng)過與片狀損害相似，但皮損有明顯凹陷，有時皮損下的肌肉，甚至骨骼可有脫鈣、疏松、吸收變細。多見于兒童。

3.點滴狀損害多發(fā)生于頸、胸、肩、背等處，損害為綠豆至黃豆大集簇性或線狀排列的發(fā)硬小斑點。表面光滑發(fā)亮，呈珍珠母或象牙色，周圍有色素沉著，時間較久，可發(fā)生萎縮。此型比較少見。系統(tǒng)性硬皮病SSc最多見的早期表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和隱襲性肢端和面部腫脹。約70％的病例首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象可先于SSc

的其他癥狀1～2年或與其他癥狀同時發(fā)生。多關節(jié)病同樣也是突出的早期癥狀?；颊咂鸩∏翱捎胁灰?guī)則發(fā)熱、胃納減退、體重下降等。SSc相關皮膚病變皮膚增厚：SSc的主要癥狀（98%）纖維化是SSc發(fā)病機制中的重要環(huán)節(jié)皮膚改變分期腫脹期：皮膚緊張變厚，皮溫偏低，呈非凹陷性水腫硬化期：皮膚變硬，表面有蠟樣光澤，不能用手指捏起，可產(chǎn)生手指伸屈受限、面部表情固定、張口及閉眼困難、胸部緊束感等癥狀?；继幤つw色素沉著，可混雜有色素減退斑，毛發(fā)稀少萎縮期：皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，甚至皮下組織及肌肉亦發(fā)生萎縮及硬化，緊貼于骨骼水腫期硬化期萎縮期末端指骨吸收指骨破壞面部改變SSc相關指端血管病變>90%患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象（RP）50%出現(xiàn)指端潰瘍RP指端潰瘍血管周圍淋巴細胞浸潤血管中膜和內(nèi)膜增厚甲周血管異常消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)：舌的活動可因系帶攣縮受限，齒因根尖吸收變疏松，食管受累相當常見（45%～90%)，表現(xiàn)為吞咽困難，多伴有嘔吐、胸骨后或上腹部飽脹或灼痛感（因反流性食管炎所致)。胃腸道受累可有食欲不振、腹痛、腹脹、腹瀉與便秘交替等。胃腸道受累（SSc-relatedgastrointestinaldisease）皮膚病變和RP之后最常見的臨床特征(90%)從口腔到肛門括約肌均可受累憩室心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)：約61%的患者有不同程度的心臟受累。心肌炎、心包炎或心內(nèi)膜炎均有發(fā)生。臨床表現(xiàn)為氣急、胸悶、心絞痛及心律失常，嚴重者可致左心或全心衰竭（亦可因肺部損害導致肺源性心臟病引起右心衰竭)，甚至發(fā)生心源性猝死。心電圖有異常表現(xiàn)。SSc相關肺動脈高壓發(fā)生率高生存率低早期診斷篩查-心臟超聲確診–右心導管早期治療獲益更多聯(lián)合治療可能優(yōu)于單藥治療直接導因于PAH的死亡

50%lcSSc患者7%dcSSc患者

LungdiseaseonlyNoneKohETetal.BrJRheumatol(1996);35:989-993PAH是SSc患者預后不良的因素呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)：肺部受累時可發(fā)生廣泛性肺間質(zhì)纖維化，肺活量減少，臨床表現(xiàn)為咳嗽和進行性呼吸困難。肺功能示：限制性通氣功能障礙SSc患者30%相關死亡率dcSSc較lcSSc更多見嚴重ILD的危險因素Scl-70抗體陽性男性病理類型以NSIP多見SSc-ILD肺纖維化毛玻璃樣改變HRCT要點比胸片更敏感，可發(fā)現(xiàn)早期病變84-91%SSc有異常改變網(wǎng)狀影提示纖維化改變毛玻璃樣改變提示纖維化或活化的細胞浸潤泌尿系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)：腎臟受累約占75%，可發(fā)生硬化性腎小球炎，出現(xiàn)慢性蛋白尿、高血壓及氮質(zhì)血癥，嚴重時可致急性腎功能衰竭。硬皮病腎危象（Sclerodermarenalcrisis）SRC見于5-10%的SSc患者主要表現(xiàn)為高血壓(>150/85mmHg)、急性腎功能不全（GFR下降>30%）肌酐升高（96%）、微血管病溶貧（60%）、血小板減少（50%）、高腎素血癥（高血壓原因）危險因素：dcSSc（dcSSc12%vslcSSc2%）、快速進展皮膚病變、激素使用（強的松>15mg/d）、RNA多聚酶抗體預后：40-66%SRC患者腎功能不能恢復正常，需要透析或腎移植，發(fā)病時血壓高、肌酐升高快的患者預后較好，腎功能易恢復神經(jīng)精神系統(tǒng)神經(jīng)精神系統(tǒng)：少數(shù)病例有多神經(jīng)炎（包括顱神經(jīng))、驚厥、癲癇樣發(fā)作、性格改變、腦血管硬化、腦出血，以及腦脊液中蛋白增高和腦電圖異常。特殊類型CREST綜合征：具有鈣質(zhì)沉積、雷諾現(xiàn)象、食管受累、肢端硬化和毛細血管擴張稱為CRST綜合征，認為是系統(tǒng)性硬化癥的亞型，預后較好。CREST綜合征:鈣鹽沉著鈣鹽沉著雷諾現(xiàn)象毛細血管擴張面部粘膜輔助檢查無論局限型或系統(tǒng)型，受累或未受累皮膚的感覺時值測定均較正常明顯延長（延長5～12倍)。系統(tǒng)型的血沉多數(shù)加快，部分病例血中可找到狼瘡細胞。熒光抗核抗體陽性率可達95%左右，應用免疫擴散技術測抗Scl-70抗體對彌漫型有較大特異性。皮膚毛細血管鏡檢查甲褶處，顯示多數(shù)毛細血管模糊，有滲出和水腫，血管袢數(shù)顯著減少，血管支明顯擴張和彎曲，血流遲緩，多伴有出血點。X線檢查：系統(tǒng)型患者往往顯示：①牙周膜增寬；②食管、胃腸道蠕動消失，下端狹窄，近側增寬，小腸蠕動減少，近側小腸擴張，結腸袋呈球形改變；③指端骨質(zhì)吸收；④兩肺紋理增粗，或見小看囊狀改變；⑤軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積陰影。診斷dcSSc&lcSSc鑒別Diffusecutaneoussystemicsclerosis(dcSSc)皮膚硬化多在雷諾現(xiàn)象表現(xiàn)一年內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)臟器官受累可早期出現(xiàn)并快速進展PAH多在診斷5年內(nèi)出現(xiàn)，病因可為血管損害或廣泛的ILD大部分患者出現(xiàn)anti-Scl70

+毛細血管鏡檢查發(fā)現(xiàn):毛細血管擴張明顯伴有明顯的毛細血管消失Limitedcutaneoussystemicsclerosis(lcSSc)雷諾現(xiàn)象可在皮膚硬化數(shù)年前出現(xiàn)（甚至數(shù)十年）皮膚硬化局限于鎖骨遠段(faceandneck),肘遠段(forearmsandhands),膝遠端內(nèi)臟器官受累為晚期表現(xiàn)，多在雷諾現(xiàn)象表現(xiàn)10-30年后出現(xiàn)PAH晚期出現(xiàn)，病因主要為血管病變，通常不伴明顯的ILD抗著絲點抗體更常見毛細血管鏡檢查發(fā)現(xiàn):毛細血管擴張明顯不伴有明顯的毛細血管消失鑒別診斷成人硬腫?。浩p多從頭頸開始向肩背部發(fā)展，真皮深層腫脹和僵硬。局部無色素沉著，亦無萎縮及毛發(fā)脫落表現(xiàn)，有自愈傾向。混合性結締組織?。夯颊呔哂蠸LE、硬皮病、PM/DM等病的混合表現(xiàn)，包括雷諾現(xiàn)象，面、手非凹陷性浮腫，手指呈臘腸狀腫脹，發(fā)熱，非破壞性多關節(jié)炎，肌無力或肌痛等癥狀?？筓1RNP的抗體呈高滴度陽性。嗜酸性筋膜炎：表現(xiàn)為深部組織硬腫，患區(qū)皮面有與淺靜脈走向一致的條狀凹陷，常伴局部酸脹等。治療治療原則：①早期診斷、早期治療，有利于防止疾病進展，原則是擴血管、抗纖維化、免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)，但無特效藥物。②對硬皮病的治療主要針對血管異常、免疫異常和纖維化病變?nèi)齻€方面來進行。血管病變的治療由于雷諾現(xiàn)象常常是硬皮病的先兆表現(xiàn)，因此應首先治療血管異常。對雷諾現(xiàn)象的治療要達到控制或減少因寒冷和情緒波動引起的血管痙攣發(fā)作，并預防指端缺血性潰瘍的發(fā)生。①一般治療：病人勿吸煙，以免引起血管痙攣。避免使用能加重病情的藥物，如β-受體阻滯藥。用棉手套和厚襪使手足保暖，多穿衣以防因軀干受寒冷刺激而引起的反射性效應。進行上臂的旋轉(zhuǎn)運動以增進血液循環(huán)。

血管病變的治療②針對血管及改善微循環(huán)的藥物：改變血小板功能的阿司匹林、雙嘧達莫(潘生丁)收效甚微。伊洛前列素(Iloprost)是一種前列環(huán)素類似物，是一種治療雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍的新藥。鈣通道阻滯藥尼群地平是有效的血管擴張藥。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥如卡托普利(巰甲丙脯酸)、依那普利可有效控制高血壓及早期腎功能不全。改善微循環(huán)的藥物還有丹參及右旋糖酐40(低分子右旋糖酐注射液)對皮膚硬化、關節(jié)僵硬及疼痛有一定的作用?？估w維化治療青霉胺自60年代青霉胺就是治療SSc的主要藥物,它的抑制膠原合成和免疫調(diào)節(jié)作用為它治療彌漫性系統(tǒng)性硬化癥特別是降低皮膚纖維化提供了理論基礎?？估w維化治療

青霉胺治療硬皮病具有兩方面的作用：其一，是影響膠原的生物合成，因為膠原分子上存在許多醛基，相鄰膠原分子的醛基縮合，使膠原鏈之間發(fā)生交聯(lián)，形成膠原纖維。青霉胺可與這些醛基結合，阻斷膠原鏈之間的交聯(lián)作用，從而抑制新膠原的成熟和穩(wěn)定，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解，減少可溶性膠原向不可溶性膠原的轉(zhuǎn)化。其二，是青霉胺具有免疫抑制作用，在體外可抑制T淋巴細胞的活性。美國的Steen1993年和1982年分別報道了對152例和73例硬皮病病人用青霉胺治療的對照研究結果，發(fā)現(xiàn)治療2年時可明顯改善皮膚硬化，5年生存率明顯高于對照組，達80%。另有學者進行了15年的治療觀察，亦報道了相似的結果。

抗纖維化治療青霉胺的使用宜從小劑量開始，逐漸加量，開始每天250mg，以后每2～4周，日劑量增加125mg，直至750～1000mg/d，一般維持每天用藥量在500～1000mg，為達最佳吸收效果，應在餐前1h或餐后2h服藥，持續(xù)用藥2～3年，效果較好?？墒蛊つw增厚、硬化和營養(yǎng)狀態(tài)得到明顯改善，亦能減少肺等器官受累的發(fā)生率，提高存活率。青霉胺常見的副反應有骨髓抑制、腎臟損害、口腔潰瘍、食欲不振、皮疹、發(fā)熱。用藥期間病人應每月做血、尿常規(guī)檢查?？估w維化治療秋水仙堿（colchicine)通過影響膠原代謝而治療硬皮病。一方面它可通過破壞成纖維細胞骨架中微管的形成而抑制膠原的產(chǎn)生;另一方面通過增加膠原酶的活性，來阻止膠原的堆積。每天用量為0.5～1.5mg，連用3個月至數(shù)年，對雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化及食管病變有一定療效。主要副作用有腹痛、腹瀉、脫發(fā)、性腺抑制、惡心、等。如腹瀉明顯可減量或給半乳糖甙酶，以減輕癥狀?？估w維化治療積雪苷(Asiaticoside)：這是從植物積雪草中提取的一種有效成分，在國外的商品名為Madecassol。它能抑制成纖維細胞的增殖和活性，對結締組織的基質(zhì)和纖維成分具有抑制作用，可軟化結締組織。用法為每天20～40mg，分次口服，亦可用20mg肌內(nèi)注射，每周2～3次，用藥1～3個月見效，可消除組織浮腫，使硬化的皮膚變軟，緩解關節(jié)疼痛，促進潰瘍愈合?？估w維化藥物他汀類藥物近年來國內(nèi)外研究顯示他汀類藥物對皮膚、肺、腎、心臟等多種器官的纖維化有抑制作用。錢革等試驗研究顯示氟伐他汀和辛伐他汀對體外培養(yǎng)的硬皮病患者的成纖維細胞增殖和膠原分泌均有顯著的抑制作用,試驗還顯示辛伐他汀對細胞型前膠原蛋白mRNA的合成具有抑制作用。以上研究為這些藥物治療硬皮病提供了理論基礎,臨床上仍需大樣本、長療程的對照觀察來證實它們的確切療效和安全性。糖皮質(zhì)激素雖然糖皮質(zhì)激素不能控制疾病的進展，但對關節(jié)炎、肌炎、心包炎、心肌損害、肺間質(zhì)病變炎癥期均有一定療效。聯(lián)合免疫抑制藥治療，可提高療效，減少糖皮質(zhì)激素的用量。潑尼松30～40mg/d，1個月后減量，以10～15mg/d維持時隨臨床癥狀的改善減量。對處于皮膚腫脹期的病人應用潑尼松每天20～30mg，可使水腫減輕。但糖皮質(zhì)激素不能長期使用，因為它不能阻止本病的進展，而且大劑量可促進急性腎功能衰竭的發(fā)生，誘發(fā)腎臟危象。適用于伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病人。免疫抑制劑

甲氨蝶呤治療SSc的療效不確切,有一項研究顯示甲氨喋呤(15毫克/周)使用6個月后只有病人主觀感覺的病情改善。最近一項安慰劑對照試驗顯示甲氨喋呤治療組33.33%的病人有臨床癥狀的改善,而安慰劑組無變化,盡管這個差異無統(tǒng)計學意義。所以甲氨喋呤的作用仍未結論性地被證實。免疫抑制劑環(huán)磷酰胺近年來有許多研究得出環(huán)磷酰胺對SSc有良好療效。如MiniatiI等通過試驗證實環(huán)磷酰胺對系統(tǒng)性硬化癥患者的肺纖維化有效。BerettaL

等進行了一項開放的單中心試驗研究,研究對象為33例由于肺泡炎和肺間質(zhì)炎癥導致肺纖維化的硬皮病病人，結果顯示：長期口服環(huán)磷酰胺可改善或穩(wěn)定伴有活動性肺泡炎的硬皮病患者的肺功能,作者認為環(huán)磷酰胺對肺損傷的早期治療效果可能會更好。免疫抑制劑其他：有研究顯示苯甲酸氮芥(瘤可寧)的療效與安慰劑相似,有人認為長期低劑量的環(huán)孢素(5mg/kg/d)治療SSc的療效和耐受性都較好,對硫唑嘌呤和氟尿嘧啶的研究未得出有效的結論。內(nèi)臟器官受累的治療肺間質(zhì)纖維化糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥可改善肺功能。有人對30例經(jīng)肺活檢證實為纖維性肺泡炎的病人進行分組對照治療，一組單用大劑量潑尼松(60mg/d)，用藥1個月后減量;另一組用小劑量潑尼松(20mg/隔天)，同時用環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。對病人隨訪1年，發(fā)現(xiàn)兩組中均有一半的病人對治療有反應，表現(xiàn)為用力肺活量(FVC)或一氧化碳彌散功能(DLCO)比治療前改善了15%。但應用大劑量潑尼松治療的某些病人，幾年后出現(xiàn)了腎功能衰竭。目前不提倡大劑量激素療法。免疫抑制藥聯(lián)合血漿置換治療可以改善肺功能。另外，用青霉胺維持治療一定時期亦可控制肺纖維化。一旦出現(xiàn)廣泛的肺病變及纖維化，治療常難以使肺功能得到明顯改善，如果治療能使病變穩(wěn)定則已是對治療的最好反應，而不應看作是治療無效。肺動脈高壓1、內(nèi)皮素受體阻滯劑（內(nèi)皮素-1是一種內(nèi)源性的血管收縮劑和促細胞分裂劑,可使血管收縮,血管內(nèi)皮細胞增生,平滑肌細胞肥大,肺血管壁增厚,可能是導致肺動脈高壓的因素之一）Bosentan波生坦、Sitaxsentan西他生坦、Ambrisentan安立生坦肺動脈高壓的治療2、前列環(huán)素類似物（是血管內(nèi)皮花生四烯酸的產(chǎn)物，它通過刺激環(huán)磷酸腺苷的生成引起肺血管平滑肌舒張并抑制平滑肌的生長，還具有強大的抗血小板聚集作用）。Epoprostenol依前列醇鈉(靜注)Trepostinil(靜注,皮下,吸入)Iloprost(靜注,吸入)肺動脈高壓的治療3、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑能通過抑制PDE-5而減少NO生成依賴物(環(huán)磷酸鳥苷，cGMP)的降解，有急性舒張肺血管的效應。在動物實驗中，PDE-5抑制劑治療PAH已經(jīng)得到證實。其代表藥物有Sildenafil（西地那非）等，不良反應有頭痛、鼻腔充血和視力障礙等，但反應輕微且發(fā)生率低。但目前沒有指南推薦西地那非用于PAH患者的常規(guī)治療，僅對各種藥物治療無效的患者可服用該藥治療。肺動脈高壓的治療4、鈣通道阻滯劑可松馳血管平滑肌,解除動脈痙攣,在血管擴張的同時可降低周圍血管阻力和增加血流量,故可減少SSc病人雷諾現(xiàn)象的發(fā)作頻率和嚴重程度,促進指(趾)端潰瘍的愈合。如硝苯吡啶、尼卡地平、硝苯地平等對多數(shù)患者有效。5、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)

和血管緊張素Ⅱ