自身免疫性腦炎講課

自身免疫性腦炎第一頁，共40頁。自身免疫性腦炎自身免疫性腦炎系自身免疫性反應所致的中樞神經系統(tǒng)炎癥性疾病，泛指一大類由于免疫系統(tǒng)針對中樞神經系統(tǒng)抗原產生反應而導致的疾病，并且其逐漸被認為是非感染因素所致可逆轉性腦炎的重要原因，以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認知障礙及精神癥狀為主要臨床特點。第二頁，共40頁。自身免疫性腦炎神經病理上主要表現淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤腦實質，并在血管周圍形成套袖樣結構。雖然類似病毒性腦炎改變，卻不能在組織中檢出病毒抗原、核酸及包涵體。第三頁，共40頁。分類根據病變部位：灰質受累為主型白質受累為主型血管炎型根據影像學提示病變部位：邊緣葉型邊緣葉以外型混合型無顯著改變型第四頁，共40頁。分類根據特異性抗原抗體：特異性抗原抗體相關性腦炎非特異性抗原抗體相關性腦炎第五頁，共40頁。第六頁，共40頁。由于腫瘤產物（包括異位激素的產生）異常的免疫反應（包括交叉免疫、自身免疫和免疫復合物沉著癥等）或其他不明原因，可引起內分泌、神經、消化、造血、骨關節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)發(fā)生病變，出現相應的臨床改變，這些表現不是由原發(fā)腫瘤或轉移灶所在部位直接引起的而是通過上述途徑間接引起，故稱為副腫瘤綜合征。第七頁，共40頁。作用機制一、作用于神經元細胞內副腫瘤抗原抗體（如抗Hu、Ma2、CV2抗體等），這些特異性抗體通常由某些相對特定腫瘤組織如小細胞肺癌、睪丸癌、淋巴瘤等表達；

第八頁，共40頁。作用機制二、作用于神經元細胞表面抗原抗體：1.作用于電壓門控鉀離子通道復合物抗原抗體（如LGI1，CASPR2等抗體）2.作用于離子型谷氨酸受體的抗體（如NMDAR抗體、AMPA受體抗體、抗GABAB受體抗體、抗甘氨酸受體抗體等）第九頁，共40頁。作用機制臨床上以抗N-甲基-D天冬氨酸受體腦炎（NMDAR）和自身免疫性邊緣性腦炎最常見，兒科臨床上以抗NMDA受體腦炎相對常見。第十頁，共40頁?？筃MDA受體腦炎2007年，美國賓夕法尼亞大學教授Dalmau等提出了“抗N-甲基-D天冬氨酸受體腦炎”的概念，系由機體對NMDAR產生特異性IgG抗體導致的一種邊緣性腦炎(LE)。此后，對該類型腦炎的研究如雨后春筍般成為臨床最常見、最受重視的自身免疫性腦炎。第十一頁，共40頁。抗NMDAR腦炎最早發(fā)現于合并卵巢崎胎瘤的女性患者，近年研究顯示，抗NMDAR腦炎可見于任何年齡階段的男性和女性患者，但兒童和男性患者較少合并腫瘤。第十二頁，共40頁。通常表現為一系列臨床癥狀，包括前期的感染癥狀（如頭痛、發(fā)熱等），以及隨后出現的精神行為改變、意識障礙、運動障礙、緊張和自主神經功能紊亂等，甚至需要呼吸機輔助通氣。發(fā)病早期癲癇發(fā)作多見，亦可出現于病程的任何階段。第十三頁，共40頁?？筃MDA受體腦炎發(fā)病機制抗NMDA受體腦炎準確病因和發(fā)病機制不詳。有研究表明，合并畸胎瘤者瘤體組織中有與大腦組織相同的NMDA受體表達，導致機體耐受破壞并引發(fā)針對正常腦組織的NMDA受體自身免疫反應。第十四頁，共40頁?？筃MDA受體腦炎發(fā)病機制非腫瘤性病例的發(fā)病機制可能與前驅感染有關病原體可能通過分子模擬機制參與了免疫激活或破壞了血腦屏障而使免疫性物質易于進入腦組織中。干擾谷氨酸能神經元的正常信息傳遞及興奮性；同時激活補體介導的炎癥反應，造成腦組織免疫損害。第十五頁，共40頁。流行病學特點1.國外研究亦顯示,在患腦炎的30歲以下人群中，抗NMDA受體腦炎患者數量是單純皰疹病毒、西尼羅病毒以及水痘-帶狀皰疹病毒所致腦炎患者的4倍。由此可見，以“腦炎”為臨床表現的患者中，由自身免疫介導者為數不少，不容忽視。2.抗NMDA受體腦炎可見于個年齡段，但最多見于伴或不伴腫瘤的年輕人和兒童，女孩比男孩多發(fā)，在兒童發(fā)病率不詳。第十六頁，共40頁。臨床表現抗NMDAR抗體腦炎臨床主要表現為逐漸發(fā)展的多級癥狀，早期出現精神改變或驚覺發(fā)作，繼之表現為語言、睡眠、運動障礙及頻繁的自主神經功能紊亂、通氣障礙等。第十七頁，共40頁。臨床表現精神癥狀：焦慮、煩躁、情緒不穩(wěn)、抑郁、性格改變、行為怪異、妄想等；兒童也可表現為語言減少、單側肢體運動異?；虬d癇發(fā)作；繼之，對外界刺激的眼神交流及反應減少，對于疼痛的刺激無反應；第十八頁，共40頁。臨床表現運動障礙：84%的患者出現，尤以口面部運動障礙為著，且具有特征性，表現為親吻、咀嚼、舌前頂、吧唧嘴、扮鬼臉、魚或兔子樣動作；同時可伴有復雜性或刻板性動作：雙手劃船樣動作、彈鋼琴樣動作、肢體旋轉樣動作、伴有或不伴有上肢異常運動?？捎凶晕覀Α２糠种匕Y患者可出現角弓反張及動眼神經危象，可伴隨心動過速、高血壓等。第十九頁，共40頁。臨床表現語言障礙：進行性語言障礙，由最初的語言效仿減少（常伴有動作效仿減少）到后來的緘默，被認為是失語，卻不符合任何一種類型的失語。驚覺：在兒童表現最突出，常成連續(xù)發(fā)作甚至持續(xù)狀態(tài)，亦可出現亞臨床型的癲癇放電。第二十頁，共40頁。臨床表現自主神經功能紊亂及通氣障礙：成人所見，表現為心律失常、心動過速、心動過緩及唾液分泌過多、尿失禁等。第二十一頁，共40頁。睡眠障礙：可連續(xù)數日不入睡，或睡眠-覺醒周期紊亂，夜間徹夜不眠，睡眠的好轉往往提示疾病好轉，恢復期患者可表現為睡眠過度或下丘腦功能障礙的其他癥狀。第二十二頁，共40頁。臨床病程分期前驅期：平均5天，主要表現為發(fā)熱、頭痛、疲勞、全身不適等類感冒癥狀；精神癥狀和/或癲癇發(fā)作期：成人患者以精神癥狀為主，兒童則以驚覺或驚覺持續(xù)狀態(tài)就診。無反應期：此期患者語言減少，或有模仿性語言，對刺激反應減弱或反常；第二十三頁，共40頁。運動過多期：最多見的為口面部不自主運動,可有扮鬼臉、做怪相等,還可表現為肌張力增高、角弓反張、肌張力不全、手足徐動、舞蹈樣動作等，亦可有自主神經功能紊亂癥狀；恢復期：恢復是一個逐級化的過程，與癥狀出現的順序相反，大多數患者逐漸康復。第二十四頁，共40頁。輔助檢查血清和腦脊液中抗NMDA受體抗體檢測陽性目前對抗NMDAR腦炎的診斷主要依靠實驗室檢測特異性抗NMDAR抗體陽性。由于早期治療是改善預后的關鍵，因此早期進行特異性抗體檢測即顯得尤為重要。腦脊液檢查：80%抗NMDA受體腦炎腦脊液淋巴細胞增高，蛋白輕度增加，60%的患者特異性寡克隆區(qū)帶陽性。第二十五頁，共40頁。輔助檢查腦脊液抗NMDAR抗體的敏感性明顯高于血清，預后不良合并卵巢畸胎瘤患者血清和腦脊液抗NMDAR抗體滴度明顯高于預后良好和不合并腫瘤患者。腦脊液抗NMDAR抗體滴度變化與疾病復發(fā)密切相關。第二十六頁，共40頁。輔助檢查影像學檢查：頭部磁共振成像表現不典型，可完全正常，僅31%～45%的患兒有MRI異常，表現為海馬、皮質和皮質下T2高信號、水抑制成像（FLAIR）序列較敏感，基底神經節(jié)、腦干和小腦也可能有類似改變，增強掃描受累區(qū)域、腦膜可能有輕度強化。第二十七頁，共40頁。輔助檢查腦電圖異常幾乎見于所有患兒，表現為非特異性彌散性δ、θ頻率慢波背景，偶爾可見癲癇樣放電和電發(fā)作。在成人抗NMDA受體腦炎患者腦電圖可見特征性極端δ刷，在兒科病例中則較少見。第二十八頁，共40頁。診斷對于兒童抗NMDA受體腦炎尚無統(tǒng)一診斷標準。目前傾向認為對于兒童臨床出現原因不明的皮質-皮質下功能損害表現，包括精神癥狀、驚厥發(fā)作、記憶受損、運動障礙、意識水平降低、植物神經功能紊亂等，尤其是女性，在排除其他疾病后均應考慮本??；第二十九頁，共40頁。診斷血清和/或腦脊液中檢出抗NMDA受體抗體可確診。頭顱MRI和腦電圖檢查有助于診斷。注意積極行腫瘤排查（每半年至一年行腫瘤排查1次，至少隨訪2年，包括腹部及盆腔MRI檢查或胸腹部CT檢查、睪丸超聲檢查）第三十頁，共40頁。診斷有研究者將自身免疫性腦炎的診斷標準定為（目前國際上未找到相關指南）：1.亞急性起?。?.可以查到相關抗體異?；蜓仔约膊〉淖C據3.影像學提示病變范圍相對局限4.免疫治療或是切除相關腫瘤有一定療效第三十一頁，共40頁。鑒別診斷病毒性腦炎:急性發(fā)病，進展迅速，病程中可出現發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神癥狀、失語、共濟失調、癲癇發(fā)作、意識障礙等；影像學及腦電圖表現也可類似于抗NMDAR腦炎，但各種冉病毒所致的腦炎?？捎刑禺惖牟∈?、臨床特征、影像學表現；必要時可行血清和腦脊液特異性抗體檢測。第三十二頁，共40頁。鑒別診斷單純皰疹病毒腦炎：急性起病，病情進展迅速，病程中可出現偏癱或雙側肢體癱瘓、失語、共濟失調、癲癇發(fā)作等。少數患者以精神癥狀首發(fā)，其影像學及腦電圖表現可類似于抗NMDAR腦炎，必要時可行血清和腦脊液特異性抗體檢測。第三十三頁，共40頁。鑒別診斷其他自身免疫性腦炎：包括其他副腫瘤邊緣性腦炎及神經細胞自身抗體相關性腦炎如抗AMPA受體抗體相關性腦炎、抗GABA受體抗體相關性腦炎，診斷依賴于腫瘤的檢出及相應抗體的檢測；第三十四頁，共40頁。鑒別診斷自身免疫性疾病相關性腦炎：多與一些自身免疫性抗體有關，如SLE與抗雙鏈DNA抗體、風濕性關節(jié)炎與抗磷脂抗體、橋本腦病與甲狀腺球蛋白抗體有關。第三十五頁，共40頁。治療目前抗NMDAR抗體腦炎的治療并無標準化治療方案；抗NMDAR抗體腦炎的治療主要依賴于腫瘤的切除及免疫治療。一線治療方案：類固醇激素、免疫球蛋白、血漿置換；二線治療方案：利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等；改良電痙攣治療、電休克可改善部分患者的精神癥狀，兒童一般不用。第三十六頁，共40頁。治療一般治療根據情況單用或聯合應用成人:甲潑尼龍1g/d，連用5天，丙球0.4g/kg/d，連用5天若一線免疫治療4周效果不佳或復發(fā)，可進一步實施二線免疫治療，利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺根據情況單用或聯合應用，通常兒童推薦單用利妥昔單抗，成人推薦2者連用，利妥昔單抗的用量375mg/m2，連用4周。第三十七頁，共40頁。預后目前認為，早期治療有效，而在治療中斷或減量時，病情有可能加重，約有75%的抗NMDAR抗體陽性的患者經治療后病情可恢復或伴有輕度后遺癥，其他患者則遺留嚴重