原發(fā)性肝癌介入治療

背景第一部分原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之介入治療第二部分原發(fā)性肝癌介入治療進展第三部分*數(shù)據(jù)來源于2008—2009年的中國肝癌特征和治療分析調研TACE91.44%N=2058應用比例（%）中國肝癌患者治療現(xiàn)狀介入治療是目前我國HCC患者最重要的治療手段

TACE是最主要的介入治療方式放射治療消融治療系統(tǒng)藥物手術治療介入治療1.6%10.79%10.69%50.38%61.9%TACE治療HCC的歷史變遷2008‘80s第一例TACE術在日本進行對不可切除的HCC無明確的可獲益的治療方法19952002香港及巴塞羅那研究重新證實了TACE的療效新英格蘭發(fā)文認為TACE治療肝癌無效SHARP試驗：肝癌患者獲益于索拉非尼治療亞太III期Oriental研究再次驗證1999確立BCLC分期TACE治療被打入冷宮20112009？TACE逐漸成為肝癌主要治療方式TACE成為B期肝癌患者的標準治療技術發(fā)展使TACE成為肝癌主要治療方式1995MurakamiMicrowave1976GoldsteinTAE1979NakakumaLipiodolTOCE1986LivraghiPEI1986OnikCryoablation1992MastersLaser1993RossiRFA1994OhnishiPAITIPS,stentinIVC,biliarytract,portalvein……BCLC分期推薦TACE作為中期肝癌的首選治療消融索拉非尼Stage0

PST0,Child–PughA早早期(0)單個腫瘤<2cm

原位癌早期(A)單發(fā)病灶or3個結節(jié)

<3cm,PST0晚期(C)

門靜脈浸潤,

N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術全身治療治愈性治療姑息治療伴發(fā)疾病有無3個結節(jié)≤3cm升高正常單個腫瘤門靜脈壓力/膽紅素StageD

PST>2,Child–PughC肝癌中期(B)多發(fā)結節(jié)r,

PST0StageA–C

PST0–2,Child–PughA–B多個指南明確指出TACE作為HCC的重要治療手段APASL指南不可手術切除JSH指南JSH指南推薦ChildPughA/B級、有血管侵犯或無血管侵犯但腫瘤數(shù)目＞4個或最大直徑＞3cm可給予TACE/TAI治療APASL指南推薦ChildPughA/B級、腫瘤數(shù)目＞3個或最大直徑＞5cm有血管侵犯者可采取TACE治療背景第一部分原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之介入治療第二部分原發(fā)性肝癌介入治療進展第三部分原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之介入治療概述肝動脈介入治療的基本原則肝動脈介入治療的適用人群肝動脈介入治療的適應證肝動脈介入治療的禁忌證肝動脈介入治療的操作程序和要點TACE后常見不良反應隨訪和治療間隔A期15.3B期27.1C期53.9

D期按照BCLC分期方法分期，我國大部分肝癌患者為中晚期僅有20%的患者在診斷時可行根治性手術切除。大部分需要非手術治療非手術治療能使相當一部分患者的生活質量改善，生存期延長2.6能接受根治術的少！大部分需要非手術治療概述肝動脈介入治療的基本原則數(shù)字減影血管造影機嚴格掌握臨床適應證規(guī)范化和個體化肝動脈介入治療的適用人群不能手術切除的中晚期患者可以手術切除，但由于其他原因(如高齡、嚴重肝硬化等)不能或不愿接受手術的患者

國內經(jīng)驗表明，介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌和大肝癌比較有效介入治療的主要影響因素腫瘤的病理類型腫瘤病灶是否包膜完整、邊界清楚門靜脈有無癌栓肝硬化嚴重程度有無遠處轉移肝動脈介入治療的適應證主要適應證為不能手術切除的中晚期HCC，無肝腎功能嚴重障礙，包括：巨塊型肝癌：腫瘤占整個肝臟的比例＜70%多發(fā)結節(jié)型肝癌門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成手術失敗或術后復發(fā)者肝功能分級（Child-Pugh）A或B級，ECOG評分

0～2分肝腫瘤破裂出血及肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血肝動脈介入治療的適應證（2）腫瘤切除術前應用，可縮小腫瘤，有利于二期切除，同時明確病灶數(shù)目小肝癌，但不適合或者不愿意進行手術、局部射頻或微波消融治療者控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺肝癌切除術后，預防復發(fā)肝動脈介入治療的禁忌證肝功能嚴重障礙（Child-PughC級）凝血功能嚴重減退，且無法糾正門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側支血管形成少合并活動性感染且不能同時治療者腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存期＜3個月者惡液質或多器官功能衰竭者腫瘤占全肝比例≥70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞白細胞<3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板<60×109/L肝動脈化療（TAI）的適應證和禁忌證適應證失去手術機會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌肝功能較差或難以超選擇性插管者肝癌術后復發(fā)或術后預防性肝動脈灌注化療禁忌證肝功能嚴重障礙者大量腹水者全身情況衰竭者白細胞和血小板顯著減少者肝動脈栓塞（TAE）的適應證肝腫瘤切除術前應用，可使腫瘤縮小，利于切除。同時能明確病灶數(shù)目，控制轉移無肝腎功能嚴重障礙、無門靜脈主干完全阻塞、腫瘤占據(jù)率小于70%外科手術失敗或切除術后復發(fā)者控制疼痛，出血及動靜脈瘺肝癌切除術后的預防性肝動脈化療栓塞術肝癌肝移植術后復發(fā)者肝功能嚴重障礙，屬Child-PughC級凝血機能嚴重減退，且無法糾正門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主干完全阻塞，側支血管形成少者（若肝功基本正?？刹捎贸x擇導管技術對腫瘤靶血管進行分次栓塞）感染，如肝膿腫全身已發(fā)生廣泛轉移，估計治療不能延長患者生存期全身情況衰竭者癌腫占全肝70%或以上者（若肝功能基本正?？刹捎蒙倭康庥头执嗡ㄈ└蝿用}栓塞（TAE）的禁忌證操作程序要點和分類基本操作肝動脈造影，采用Seldinger方法造影圖像采集應包括動脈期、實質期及靜脈期；應做腸系膜上動脈造影，注意尋找側枝供血

2011-2-9MR：肝左葉缺如，膈頂處、右前葉膽囊窩旁及右后葉各見一結節(jié)灶，大小分別2x1.5，2.3x2.1,2.1x1.4cm2011-3-15TACE，DSA顯示肝左右葉多發(fā)腫瘤染色分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血動脈超選擇插管至腫瘤供血動脈內給予灌注化療

常用藥物有阿霉素（ADM）或表阿霉素（EADM）、順鉑（PDD）、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、羥基喜樹堿（HCPT）以及絲裂霉素（MMC）等操作程序要點和分類肝動脈灌注化療(TAI)盡可能采取超選擇插管選擇合適的栓塞劑一般用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，碘油用量應根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡酌情掌握，也可以選用其他栓塞劑肝癌合并動靜脈瘺者，首先要有效地栓堵動靜脈瘺，再進行針對腫瘤的TAE重度動靜脈瘺者，一般主張僅采取TAI治療操作程序要點和分類肝動脈化療性栓塞(TACE)國內臨床上最常用TACE治療肝癌的依據(jù)：化療藥物

肝癌組織95%～99%的血供肝動脈20%～25%的血供正常肝組織70%～75%的血供門靜脈操作程序要點和分類肝動脈化療性栓塞(TACE)-1TACE××TACE為不能手術切除中晚期肝癌首選和最有效的治療方法TACE前明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血動脈超選擇插管至肝右動脈及肝左動脈分別給予灌注化療。導管頭端應越過膽囊、胃右動脈與胃網(wǎng)膜動脈等血管化療藥物適當稀釋，緩慢注入靶血管，灌注時間不應＜20min將超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，用微導管超選擇插入腫瘤的供血動脈支，經(jīng)導管將混合物緩慢注入靶血管栓塞時應盡量避免栓塞劑栓塞正常肝組織或進入非靶器官操作程序要點和分類肝動脈化療性栓塞(TACE)-2在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限，碘油用量通常為5～20ml，一般不＞30ml供血動脈明顯增粗的肝癌患者，通常主張在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管勿將肝固有動脈完全閉塞，以利于再次TACE治療操作程序要點和分類肝動脈化療性栓塞(TACE)-3影響TACE遠期療效的主要因素肝硬化程度肝功能狀態(tài)腫瘤情況難以使腫瘤達到病理上完全壞死TACE治療后VEGF高表達

這些因素可導致肝內腫瘤復發(fā)和遠處轉移TACE治療的局限性TACE后常見不良反應是TACE治療的最常見不良反應。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。此外，還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等。一般來說，TACE后的不良反應會持續(xù)5～7天，經(jīng)對癥治療后大多數(shù)病人可以完全恢復栓塞后綜合征肝動脈介入治療后隨訪和治療間隔建議第一次介入治療后4～6周復查

CT和/或MRI后續(xù)復查可間隔1～3個月介入治療的頻率依隨訪結果而定最初2～3次介入治療間隔可以較短，此后，在腫瘤無進展的情況下應延長治療間隔，以保證肝功能的恢復在治療間隔期，可利用CT和/或MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行介入治療經(jīng)多次介入治療后，腫瘤仍繼續(xù)進展，考慮換用或聯(lián)合其它治療方法肝癌診療規(guī)范推薦的治療流程肝癌多學科治療模式的建議規(guī)范推薦TACE可用于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期HCC患者的治療HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉移Child-PughA/B無有腫瘤數(shù)目·TACE·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療·TACE·手術切除·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療1個2~3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術切除·+局部消融肝移植·手術切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m肝癌介入治療適用范圍無血管侵犯肝癌的綜合治療模式2～3個腫瘤，腫瘤最大直徑>3cm或單個腫瘤>5cm手術切除的生存率高于TACE因肝功能儲備問題或包膜不完整而不能手術切除的患者，建議可以采用TACE不能耐受或不適宜其它抗癌治療措施的患者，若符合UCSF標準，也可以可考慮肝移植可手術切除的肝癌，原則上術前不主張進行TACE無血管侵犯肝癌的綜合治療模式≥4個腫瘤對于腫瘤數(shù)目4個以上的患者，建議TACE控制肝臟腫瘤，一般不宜首先考慮手術切除治療。上述治療也可與消融治療聯(lián)合應用有血管侵犯肝癌的綜合治療模式合并門脈主要分支癌栓如無法完整切除腫瘤及肉眼癌栓，建議進行放療和/或門脈支架植入和TACE當腫瘤和癌栓可被整塊切除時，建議“肝癌手術切除、門靜脈取栓、化療泵植入＋術后門靜脈肝素沖洗、持續(xù)灌注化療＋TACE”等以外科為主的綜合治療有血管侵犯肝癌的綜合治療模式合并下腔靜脈癌栓如癌栓是腫瘤增大壓迫引起，且無癥狀，可不放支架，僅采用TACE治療，觀察腫瘤能否縮小如癌栓是腫瘤侵犯下腔靜脈引起，建議在TACE的同時放置下腔靜脈支架或先放支架，并可聯(lián)合放射治療均建議聯(lián)合或序貫應用系統(tǒng)治療（如索拉非尼等）背景第一部分原發(fā)性肝癌診療規(guī)范之介入治療第二部分原發(fā)性肝癌介入治療進展第三部分與其他治療手段聯(lián)合應用是一個有效的途徑TACE與分子靶向治療藥物（如索拉非尼）的聯(lián)合是近年來的研究熱點TACE是HCC非手術治療應用最廣泛的方法TACE治療有局限性，如局部病灶難以徹底處理，不能處理全身情況等如何提高TACE治療肝癌的療效？TACE后血漿VEGF升高影響患者生存獲益p=0.018NSNS=無顯著意義血漿VEGF(ng/L)pre-TACE137TACE后天數(shù)(n=45)(n=30)(n=44)(n=18)020406080100120641038476LiX,FengGS,etal.Expressionofplasmavascularendothelialgrowthfactorinpatientswithhepatocellularcarcinomaandeffectoftranscatheterarterialchemoembolizationtherapyonplasmavascularendothelialgrowthfactorlevel.WorldJGastroenterol.2004Oct1;10(19):2878-82.NS血清VEGF<43.65pg/mL血清VEGF>43.65pg/mLP=0.008生存率TACE后血漿VEGF水平升高（圖一）VEGF是TACE治療的預后指標，基線高水平VEGF者TACE后生存獲益差（圖二）圖一圖二TACE聯(lián)合多靶點抗腫瘤藥物發(fā)揮協(xié)同作用側支循環(huán)

形成CTC*種植生長轉移灶生長新發(fā)

癌灶潛在/殘余病灶復發(fā)索拉非尼腫瘤復發(fā)轉移TACE

VEGF升高

血管生成*CTC:循環(huán)腫瘤細胞START研究每6～8周重復一次*選擇性對腫瘤供應的血管給予碘油乳劑(5-20ml)及阿霉素(30-60mg)化療，并利用明膠海綿進行栓塞試驗設計START研究是一項亞太II期、開放、單臂研究共有6個國家參與（中國，韓國，臺灣，新加坡，馬來西亞，泰國）中國共有12家中心參與，共入組70例患者START中期研究結果生存百分比

時間(天)75145.050(中位)280.025----生存百分比

時間(天)75118.050(中位)270.025---最新亞太分析結果：

中位TTP達9.3個月

中位PFS達9.0個月START中期結果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9TTPPFS生存百分比

時間(天)75114.050(中位)

319.025523.0生存百分比

時間(天)75114.050(中位)

309.025523.0START中期研究結果最新中國亞組分析結果：

中位TTP達10.6個月

中位PFS達10.3個月START中期結果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9TTPPFSSTART中期研究結果生存百分比

時間(天)75349.050(中位)495.025

-START中期結果（數(shù)據(jù)截至2010-12）.

ILCA2011.9最新中國亞組分析結果：

中位OS達16.5個月OSSocrates試驗 *50mg阿霉素加碘油

MRI=核磁共振造影；OS=總體生存;PFS=無進展生存；TTP=到達進展時間

節(jié)選自ErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.索拉非尼聯(lián)合TACE治療晚期肝細胞癌前瞻性、非隨機、多中心、Ⅱ期臨床試驗入選患者TACE*TACE*索拉非尼

(2x400mg)

行TACE3天前停藥行TACE1天后繼續(xù)用藥

14天引導期周期:6周肝MRI終點:

TTP(主要終點)

OS

PFS安全性Socrates試驗結果 *AccordingtoRECIST;研究中3例患者的資料

摘自ErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.生存率010020030040050000.20.40.60.81.0時間（天）TTP:18.9個

月（568天）0200400600800100000.20.40.60.81200生存率OS:20.1個月

(603天)時間（天）TACE聯(lián)合索拉非尼可提高晚期HCC患者的TTP及OS索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE同步治療HCC

II期臨床研究*入組標準18歲及以上不可切除HCC（組織活檢或AFP>=200ng/ml+影像學證據(jù)）ECOG0-1Child-pugh<=7BCLCB-C預計生存時間超過12周主要終點安全性次要終點客觀緩解率疾病控制率

首次TACE前1周開始索拉非尼治療，400mg，bidDEB-TACE+SOR*（TACE前后3天停藥）n=11DEB-TACE+SOR*（TACE期間連續(xù)用藥）n=23試驗設計：*TimothyM.Pawlik,DianeK.Reyes,DavidCosgrove,etal.PhaseIITrialofSorafenibCombinedWithConcurrentTransarterialChemoembolizationWithDrug-ElutingBeadsforHepatocellularCarcinoma.10.1200/JCO.2011.37.1021索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE療效突出依據(jù)影像學判斷的腫瘤緩解(n=34;56個病變)特征/緩解基線(Sor+DEB-TACE)DEB-TACE治療3周后變化百分比P腫瘤大小(cm)SD6.0±4.05.8±4.0-4.60.05腫瘤增強顯影,%SD90±2045±29-50<0.001表觀擴散系數(shù)SD1.27±0.211.53±0.25+23<0.00a依據(jù)RECIST/EASL標準的腫瘤緩解情況(56個病變)RECIST,例數(shù)（%）EASL，例數(shù)（%）完全緩解CR--2（4）部分緩解PR5（9）30（54）疾病穩(wěn)定SD48（86）24（43）疾病進展PD3（5）--索拉非尼聯(lián)合DEB-TACE以RECIST標準評估疾病控制率達到95％，療效突出作者，年份，雜志醫(yī)院中國介入學組-中期分析結果國內23家醫(yī)院黃勇慧,楊建勇,等.待發(fā)表中山大學附屬第一醫(yī)院謝曉鶯,任正剛,等.待發(fā)表復旦大學附屬中山醫(yī)院韓國宏,等.待發(fā)表第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院段峰,王茂強,等.InternationalJournalofClinicalOncology已接收

中國人民解放軍總醫(yī)院徐立濤,孟志強,等.

中華腫瘤雜志.2010;32(9):703-705.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院李勇,陸驪工,等.

中華醫(yī)學雜志.2010;90(31):2187-2192.廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心黃振,蔡建強,等.

臨床腫瘤學雜志.2010;15(4):355-358.中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院瞿旭東,王建華,等.待發(fā)表(英文)復旦大學附屬中山醫(yī)院國內TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC研究索拉非尼+/-TACE治療中晚期HCC國內比較研究TACE+索拉非尼TACE：阿霉素30-60mg/表阿霉素，5-20ml碘油，明膠海綿拴塞+索拉非尼400mgBidTACE單組治療TACE：阿霉素30-60mg/表阿霉素，5-20ml碘油，明膠海綿拴塞非隨機分組HCC患者：BCLC分期為B或C期肝功能Child-Pugh評分≤7主要觀察終點：TTP次要觀察終點：臨床獲益率、安全性、PFS&OS、AFP值變化、TACE 治療的周期數(shù)由中國介入學組發(fā)起，全國23家中心參加TACE+索拉非尼(n=35)

TACE(n=36)統(tǒng)計量P值評價結果（%）Z=-2.414P=0.016CR00PR

295SD6278PD917有效率（%）χ2=6.693P=0.010CR+PR295臨床獲益率（%）校正χ2=0.447P=0.504CR+PR+SD9183聯(lián)合組近期療效優(yōu)于單獨TACE治療，組間療效具有明顯統(tǒng)計學差異中期統(tǒng)計分析療效評價—傳統(tǒng)RECISTTACE+索拉非尼(n=35)

TACE(n=36)統(tǒng)計量P值評價結果(%)Z=-2.056P=0.040CR93PR

3824SD4756PD617有效率(%)χ2=3.100P=0.078CR+PR4726臨床獲益率(%)校正χ2=1.275P=0.259CR+PR+SD9482聯(lián)合組近期療效優(yōu)于單獨TACE治療，組間療效同樣具有明顯統(tǒng)計學差異中期統(tǒng)計分析療效評價—mRECIST聯(lián)合治療BCLCC期患者，OS顯著提高，耐受性良好謝曉鶯,任正剛,等復旦大學中山醫(yī)院肝癌研究所60例BCLCC期患者TACE后3個月給予索拉非尼，評估腫瘤應答，TTP,OS以及安全性中位OS為13.0個月（平均16.3個月）謝曉鶯,任正剛,等.索拉非尼聯(lián)合TACE治療BCLCC期肝癌前瞻性研究.待發(fā)表聯(lián)合治療OS12個月，PFS10個月，耐受性好n=52例HCC伴肺轉移，TACE+TAI（支氣管動脈化療灌注），TACE7天后給予索拉非尼400mgbid，評估治療應答，TTP,OS以及相關不良反應OS

12.0個月PFS

10.0個月段峰,王茂強,等.索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞及支氣管動脈灌注化療治療伴肺轉移的原發(fā)性肝癌.InternationalJournalofClinicalOncology已接收,待發(fā)表(英文)段峰,王茂強,等中國人民解放軍總醫(yī)院聯(lián)合治療中晚期HCC有效安全n=40，已接受過TACE治療的中晚期HCC患者口服索拉非尼400mgbid。評估療效（RECIST標準），安全性徐立濤,孟志強,等復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院1年生存率為54.0%徐立濤,孟志強,等.經(jīng)導管肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌的臨床觀察.中華腫瘤雜志.2010:32(9):703-705.已發(fā)表聯(lián)合治療晚期HCC生存獲益明顯,不良反應可耐受中位TTP為8.62個月中位OS為12.41個月n=36，TACE術后第3-7天給予連續(xù)口服索拉非尼400mg

bid李勇,陸驪工,等廣東省人民醫(yī)院李勇,陸驪工,等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌的臨床分析.中華醫(yī)學雜志.2010;90(31):2187-2192.已發(fā)表聯(lián)合治療可延長患者中位TTP和OS，不增加并發(fā)癥聯(lián)合組中位TTP11.0個月；

單用組中位TTP4.5個月