純紅細胞性再生障礙性貧血課件

純紅細胞再生障礙性貧血純紅細胞性再生障礙性貧血目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享純紅細胞性再生障礙性貧血目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享純紅細胞性再生障礙性貧血第一節(jié)紅細胞生理學(xué)

純紅細胞性再生障礙性貧血紅細胞的數(shù)量

男性:4.0～5.5×1012/L；Hb:120～160g/L

女性:3.5～5.0×1012/L；Hb:110～150g/L

新生兒:6.0×1012/L;Hb:5天內(nèi)達200g/L

貧血（anemia）：循環(huán)血液中紅細胞或血紅蛋白量低于正常值下限。純紅細胞性再生障礙性貧血（二）紅細胞的生成與調(diào)節(jié)1.紅細胞的生成⑴生成部位：胚胎早期為卵黃囊，后為肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。蛋白質(zhì)基本原料⑵造血原料：鐵

葉酸成熟因子VitB12純紅細胞性再生障礙性貧血紅細胞生成

早期紅系祖細胞：暴式集落形成單位，依賴于暴式促進活性（BPA）的刺激作用形成集落，進入DNA合成期晚期紅系祖細胞：紅系集落形成單位，主要受促紅細胞生成素（EPO）的調(diào)節(jié)。純紅細胞性再生障礙性貧血紅細胞生成的調(diào)節(jié)促紅細胞生成素：腎是產(chǎn)生EPO的主要部位，但腎細胞內(nèi)沒有EPO儲存。組織缺氧是促進EPO分泌的生理性刺激因素。雙腎實質(zhì)嚴重破壞的晚期腎臟病患者常因缺乏EPO患腎性貧血。

性激素：雄性激素可提高血漿中EPO的濃度，促進紅細胞生成，也可直接刺激脊髓，促進紅細胞生成。雌激素可降低紅系祖細胞對EPO的反應(yīng)，抑制紅細胞生成。一些激素，如甲狀腺激素和生長激素，也可促進紅細胞生成。純紅細胞性再生障礙性貧血

純紅細胞性再生障礙性貧血紅細胞的生理（四）紅細胞的破壞正常人紅細胞的平均壽命為120天，每天有約0.8%的衰老紅細胞被破壞。血管外破壞（90%）：衰老紅細胞變形能力減退、脆性增高，難以通過微小的孔隙而易滯留在脾和骨髓中被巨噬細胞吞噬。血管內(nèi)破壞（10%）：衰老紅細胞在血管中受機械沖擊而破損。純紅細胞性再生障礙性貧血目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享純紅細胞性再生障礙性貧血第二節(jié)單純紅細胞再生障礙性貧血

定義：單純紅細胞再生障礙性貧血(purered-cellanemia，PRCA)簡稱純紅再障，是由多種原因引起的以骨髓單純紅系造血衰竭為特征的一組疾病。分類：分為先天性和獲得性兩類，

后者按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。按病程可分為急性型和慢性型。

純紅細胞性再生障礙性貧血先天性純紅再障：Diamond-Blackfan綜合征

先天性紅細胞生成綜合癥（CDA）獲得性純紅再障：

急性急性造血功能停滯

慢性

自限性：暫時性兒童期幼紅細胞減少（TEC）

溶血病過程中暫時性再障危象B19微小病毒感染

永久性：腫瘤（胸腺瘤、惡性淋巴瘤、慢淋）

自身免疫性疾?。⊿LE、RA、ITP）

藥物（苯妥英鈉、氯霉素、異煙肼等）純紅細胞性再生障礙性貧血流行病學(xué)特點患者年齡多為20～67歲，多見于中年人。有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并純紅再障者約占全部胸腺瘤患者的7%。純紅細胞性再生障礙性貧血病因1.胸腺瘤約50%患者合并胸腺瘤,大多為良性。2.感染如傳染性單核細胞增多癥、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原體肺炎等。3.自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等、成人Stii病、甲亢。4.腫瘤性疾病如惡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、血管免疫母細胞淋巴結(jié)病、膽管癌、甲狀腺癌、乳腺癌、支氣管肺癌等。5.藥物因素某些藥物如氯霉素、異煙肼、硫性嘌呤、苯妥英鈉、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）、可誘發(fā)PRCA，多數(shù)屬于急性過程，停藥大多病例可完全恢復(fù)。純紅細胞性再生障礙性貧血發(fā)

病

機

制免疫介導(dǎo)性PRCA：

體液免疫介導(dǎo)性PRCA：

主要為PRCA-IgG組分介導(dǎo)

T淋巴細胞介導(dǎo)性PRCA：主要為T淋巴細胞介導(dǎo)的

BFU-Es、CFU-Es免疫損傷藥物相關(guān)性PRCA：

相關(guān)藥物對BFU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主要藥物為氯霉素、異煙肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒誘導(dǎo)性PRCA：

B19微小病毒感染純紅細胞性再生障礙性貧血臨床表現(xiàn)有貧血癥狀

（如蒼白、心悸、氣短等）無出血、無發(fā)熱無肝脾腫大并發(fā)癥：貧血嚴重時可并發(fā)貧血性心臟病。純紅細胞性再生障礙性貧血實驗室檢查血象骨髓象實驗室檢查免疫學(xué)檢查骨髓祖細胞培養(yǎng)純紅細胞性再生障礙性貧血血象呈正細胞性貧血，HCT減少，MCV、MCH和MCHC均正常網(wǎng)織紅細胞數(shù)量和絕對值均減少，白細胞和血小板正?；蜉p度減少，少數(shù)急性型可降低，白細胞分類正常，紅細胞和血小板形態(tài)正常。純紅細胞性再生障礙性貧血純紅細胞性再生障礙性貧血骨髓象紅系各階段比例均降低，幼紅細胞<3%~5%。粒細胞系和巨核細胞系各階段均正常。當紅系嚴重減少時，則粒系相對增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有時晚幼粒細胞稍增加。個別患者的巨核細胞可增多，三系細胞無病態(tài)造血的形態(tài)異常，無髓外造血的表現(xiàn)。純紅細胞性再生障礙性貧血純紅細胞性再生障礙性貧血純紅細胞性再生障礙性貧血實驗室檢查Ham試驗及Coombs試驗陰性，血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。尿Rous試驗陰性（頻繁輸血者Rous試驗可陽性）。檢測血漿游離血紅蛋白、結(jié)合珠蛋白及間接膽紅素，以除外某些溶血表現(xiàn)。純紅細胞性再生障礙性貧血免疫學(xué)檢查抗幼紅細胞抗體、抗EPO抗體可陽性。部分病例（主要是繼發(fā)性慢性型）血清中可出現(xiàn)多種抗體，如抗核抗體、冷凝集素、抗線粒體抗體、類風(fēng)濕因子和紅斑狼瘡細胞因子等。純紅細胞性再生障礙性貧血骨髓祖細胞培養(yǎng)部分病人BFU-E和CFU-E減少，有些患者血清或淋巴細胞能移植正常人

BFU-E生長，對CFU-E無影響。純紅細胞性再生障礙性貧血診斷和鑒別診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)和典型的骨髓象表現(xiàn)，一般診斷不難。骨髓增生良好，而紅細胞系顯著減少或缺乏為主要診斷依據(jù)。（一）若粒細胞系和巨核細胞系同時受累引起全血細胞減少，應(yīng)與再生障礙性貧血相鑒別。（二）有無原發(fā)病或誘因：拍X線平片或CT以確定有無胸腺瘤。純紅細胞性再生障礙性貧血（三）發(fā)病前用藥及毒物接觸史（繼發(fā)性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有無惡性腫瘤或自身免疫性疾病（如SLE）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图毎园籽。?，以確定是否為繼發(fā)性。（五）發(fā)病年齡，有無先天畸形，父母是否為近親結(jié)婚，以除外先天性患者。（六）除外MDS，極個別MDS以幼紅細胞再障形式出現(xiàn)。純紅細胞性再生障礙性貧血治療病因治療免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素，CsA，CTX等）。單克隆抗體（利妥昔單抗、達利珠單抗、阿倫珠單抗）。大劑量IVIG其他治療（血漿置換、HSCT造血干細胞移植）純紅細胞性再生障礙性貧血目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享純紅細胞性再生障礙性貧血治療病因治療免疫抑制治療（腎上腺皮質(zhì)激素，CsA，CTX等）。單克隆抗體（利妥昔單抗、達利珠單抗、阿倫珠單抗）。大劑量IVIG其他治療（血漿置換、HSCT造血干細胞移植）純紅細胞性再生障礙性貧血第三節(jié)EPO相關(guān)性PRCA1.概念：長期使用重組人紅細胞生成素（rHuEPO），可導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，導(dǎo)致紅細胞生成缺陷，成為應(yīng)用rHuEPO治療的嚴重不良反應(yīng)。1998年首次報道以來，大宗病例研究顯示，rHuEPO相關(guān)的PRCA與多種因素有關(guān)。

純紅細胞性再生障礙性貧血EPO相關(guān)性PRCA臨床上使用的重組人類促紅細胞生成素有許多種類，如rhEPO-а、rhEPO-в等，它們不僅與內(nèi)源性EPO在糖基側(cè)鏈和涎酸側(cè)鏈上不同，之間也存在較大差異。目前報告的抗EP0抗體介導(dǎo)的PRCA可見于rhEPO-а和rhEPO-в的各種類型，但主要發(fā)生于rhEPO-а(Eprex、Erypo)。純紅細胞性再生障礙性貧血臨床上常用的幾種試劑epoetin-α有Eprex,Epogen，Procrit，中文名阿法依泊汀，【別名】促血紅細胞生長素

,紅細胞生成素，促紅細胞生成素，重組人紅細胞生成素，怡帕津，利血寶，依帕丁，寧紅欣，益比奧純紅細胞性再生障礙性貧血EPO相關(guān)性PRCA的臨床表現(xiàn)EPO相關(guān)性PRCA的一般發(fā)生在rHuEPO治療4周以后，平均發(fā)生在7—11個月時，多見于皮下注射。表現(xiàn)為rHuEPO劑量不變或劑量增加時，血紅蛋白出現(xiàn)突然、快速下降5—10g/（L?W），或每周需要輸入1—2單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)<10x10^9／L，而白細胞及血小板計數(shù)在正常范圍。純紅細胞性再生障礙性貧血EPO相關(guān)性PRCA的原因1.穩(wěn)定劑成分：不同的生產(chǎn)廠商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex使用聚山梨醇酯80(polysorbate80)，而羅可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate20)。在rHuEPO的藥物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并與預(yù)裝注射器的無涂層橡皮塞浸出的有機化合物發(fā)生相互作用，從而增加了rHuEPO的免疫原性，通過抗體介導(dǎo)而發(fā)生PRCA。2.藥品包裝：rhEPO相關(guān)的PRCA主要發(fā)生在使用帶有無涂層橡皮塞的預(yù)充型Eprex，而使用帶有涂層橡皮塞的預(yù)充型Eprex、或安瓿裝Eprex或使用白蛋白做為穩(wěn)定劑時，PRCA的發(fā)生率大大降低。3.應(yīng)用途徑：rhEPO相關(guān)的PRCA幾乎均發(fā)生于皮下給藥途徑。靜脈注射rHuEPO較皮下注射發(fā)生PRCA的機率較少見。4.在抗體介導(dǎo)的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的發(fā)生頻率明顯增高，兩者之間具有相關(guān)性。純紅細胞性再生障礙性貧血EPO相關(guān)性PRCA的診斷標準1.在rHuEPO治療4周以后，rHuEPO劑量不變或劑量增加時，血紅蛋白出現(xiàn)突然、快速下降5—10g/（L?W），或每周需要輸入1—2單位的紅細胞才能維持血紅蛋白水平。2.網(wǎng)織紅細胞計數(shù)<10x10^9／L，而白細胞及血小板計數(shù)在正常范圍。3.骨髓穿刺涂片可見紅系增生嚴重不良，紅系前體細胞<5%。4.抗EPO抗體檢測陽性。純紅細胞性再生障礙性貧血EPO相關(guān)性PRCA的治療1.EPO相關(guān)性PRCA一經(jīng)診斷，立即停止所有種類的rHuEPO的治療，并對于嚴重貧血患者進行輸血。由于抗EPO抗體對所有種類的rHuEPO均有交叉反應(yīng)，因此更換EPO的種類只能使PRCA加重。2.免疫抑制治療。目前首選推薦的方案：強的松1mg/（Kg?d）+口服環(huán)磷酰胺（50—100mg/d），其次為環(huán)孢霉素（100mg2次/d）。免疫抑制治療的療程目前尚不清楚，一般認為治療應(yīng)持續(xù)至抗體轉(zhuǎn)陰，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)>20x10^9／L.純紅細胞性再生障礙性貧血目錄紅細胞的生理學(xué)純紅細胞再障（PRCA）EPO相關(guān)性PRCAPRCA的病例分享純紅細胞性再生障礙性貧血病情介紹一般情況：患者張XX，男，62歲，職業(yè)為送變電工程公司工人，云南昆明人。主訴：反復(fù)腰酸，乏力1年半余，活動后胸悶，氣促半年余”，于2009年2月16日9時入院。純紅細胞性再生障礙性貧血現(xiàn)病史患者為慢性腎功能衰竭尿毒癥期行同種異體腎移植術(shù)后患者，于2007年4月初無明顯誘因出現(xiàn)腰酸，乏力，到我院查血常規(guī)Hb75g/L當時予調(diào)整抗排斥藥(MMFtoCsA)及糾正貧血后Hb逐漸上升到Hb110g/L，但腰酸，乏力仍反復(fù)出現(xiàn)。于2008年6月初減少環(huán)孢素用量(C050~90to30~40ng/ml)后，開始活動后出現(xiàn)胸悶，氣促，到我院移植科查Hb71g/L，腎功能正常，在昆明43醫(yī)院及昆華醫(yī)院行骨髓穿刺活檢提示為“純紅細胞再生障礙性貧血”，期間給予調(diào)整抗排斥(CsAtoFK)純紅細胞性再生障礙性貧血現(xiàn)病史藥物，輸注懸浮紅細胞，促紅素糾正貧血等對癥治療，貧血無改善，后到昆華醫(yī)院予調(diào)整抗排斥方案，地塞米松10mg，每日一次，連用20天后口服甲潑尼龍40mg，曾FK2mg，給予人免疫球蛋白靜脈(25mgX)5d點滴治療，輸注紅細胞等對癥治療，患者貧血無改善，再次到我院腎內(nèi)科住院治療。純紅細胞性再生障礙性貧血既往史既往患者于1996年4月確診為慢性腎功能衰竭，給予保守治療無效后于1997年行血液透析治療，于1998年11月行同種同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后Hb恢復(fù)正常，術(shù)后長期服用抗排斥治療，腎功能恢復(fù)可，自述對“磺胺，氧氟沙星針，雙黃連針”過敏。純紅細胞性再生障礙性貧血入院查體入院查血壓130/80mmHg，肥胖體型，滿月臉面容，貧血貌，雙肺無異常，心界稍擴大，HR106次/分，律齊，腹部膨隆，全腹無壓痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢輕度浮腫。純紅細胞性再生障礙性貧血輔助檢查入院查血常規(guī)WBC7.7X10（9）/L,RBC2.36X10（9）/LHb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%NEU73.8%網(wǎng)織紅細胞計數(shù)0.2％肝功能TP62g/L，ALB36g/LALT48U/LAST35U/L,ALP58U/LGGT53U/L,TBIL23.3umoL/LDBIL13.1umoL腎功能BUN7.24mmol/LCR88.3Umol/LUA474Umol/L乙肝丙肝梅毒，艾滋病抗體（陰性）純紅細胞性再生障礙性貧血輔助檢查血脂CHO5.68mmol/LTG2.65mmol/LLDL-c4.28mmol/L凝血四項正?？购丝贵w補體免疫球蛋白正常環(huán)保霉素濃度43.8ng/ml血清鐵34.36Umol/L純紅細胞性再生障礙性貧血輔助檢查胸部X線：心臟輕度增大雙肺紋理增多，增粗，紊亂心電圖檢查提示竇性心動過速移植腎B超未見異常肝膽胰脾B超示輕度脂肪肝，肝右葉小血管瘤慢性膽囊炎并膽囊頸結(jié)石心臟彩超示右房，右室稍擴大，左房擴大，左室向心性肥厚，主動脈增寬并輕，中度關(guān)閉不全，二三尖瓣及肺動脈瓣輕度反流純紅細胞性再生障礙性貧血純紅細胞性再生障礙性貧血診斷依據(jù)1.患者男性，62歲，慢性腎功能衰竭尿毒癥行同種異體腎移植術(shù)后11年，行腎移植術(shù)后長期抗排治療，腎功能Hb恢復(fù)正常。2.反復(fù)腰酸，乏力1年半余，活動后胸悶，氣促半年余3.在減少免疫抑制藥物后出現(xiàn)Hb下降。4.查體：肥胖體型，滿月臉面容，貧血貌，心界稍擴大，HR106次/分，律齊，雙下肢輕度浮腫。5.輔助檢查：查血常規(guī)WBC7.7X10（9）/L,RBC2.36X10（9）/LHb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%NEU73.8%網(wǎng)織紅細胞計數(shù)0％骨髓穿刺檢查提示純紅細胞再生障礙性貧血純紅細胞性再生障礙性貧血入院診斷1.純紅細胞再生障礙性貧血。2.腎移植術(shù)后。3.高血壓病2級，極高危組4.高脂血癥純紅細胞性再生障礙性貧血治療經(jīng)過第一階段2009年2月16日－2009年10月8日（1）抑制免疫：新山的明（環(huán)孢素）125mg,bid+美卓樂20mg/天+間斷使用大劑量免疫球蛋白沖擊治療每次25g(2)促造血：丙酸睪丸酮25mg每周3次20mg/天+利血寶（促紅素）3000U每周3次(3)對癥治療輸注洗劑紅細胞維持Hb（每半月輸注3.0U）及間斷補充白蛋白,服用百令膠囊及降