CTD申報資料撰寫模板：模塊三之3.2.S.3特性鑒定

原料藥：××××（原料藥名稱）M3:3.2.S.3特性鑒定第目錄3.2.S.3特性鑒定 表3.2.S.3-19。表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC17：有機(jī)雜質(zhì)情況分析表編號雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源性質(zhì)雜質(zhì)去向控制限度（是否訂入標(biāo)準(zhǔn)）一般毒性雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)工藝雜質(zhì)基因毒性雜質(zhì)基因毒性雜質(zhì)工藝雜質(zhì)氧化降解雜質(zhì)表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC18：無機(jī)雜質(zhì)情況分析表雜質(zhì)名稱來源雜質(zhì)去向控制限度（是否訂入標(biāo)準(zhǔn)）表3.2.S.3-SEQ表\*ARABIC19：殘留溶劑情況分析表溶劑名稱來源控制策略溶劑分類是否訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)種類限度3.2.S.3.2.2產(chǎn)品中的主要雜質(zhì)來源分析及控制方法3.2.S.3.2.2.1有機(jī)雜質(zhì)譜分析及控制1、工藝雜質(zhì)①雜質(zhì)1該雜質(zhì)為××××工藝副產(chǎn)物，是××××中間體制備過程中的過渡中間體?！痢痢痢凉に囍型ㄟ^控制水解溫度和時間，使雜質(zhì)3充分水解為××××中間體，即便有殘留，也可通過乙酸乙酯洗滌工序進(jìn)一步去除。三批中試和三批工藝驗(yàn)證成品中均未檢出為雜質(zhì)3（檢測情況見表3.2.S.3-20）。依據(jù)ICHQ3A，按非特定雜質(zhì)對其進(jìn)行控制，控制限度為不得過0.1%。表3.2.S.3-20中試及工藝驗(yàn)證6批雜質(zhì)3在成品中的檢出情況批號含量中試三批工藝驗(yàn)證三批161201171002190301200314421200318421200323421雜質(zhì)3NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法雜質(zhì)3定量限LOQ23ppm；檢測限LOD7ppm；ND：Notdetected，未檢出。②雜質(zhì)4該雜質(zhì)為××××中間體，步驟二通過反應(yīng)時間等因素控制方式盡可能使其反應(yīng)完全；即便有雜質(zhì)4的殘留，其吡啶氮上孤電子對，也可和H+結(jié)合成鹽，增大水溶性而從精制工序一步洗脫去除。另外，三批中試和三批工藝驗(yàn)證成品中均未檢出（檢測情況見表3.2.S.3-21），表明該雜質(zhì)可在粗品制備工藝中通過后處理去除。依據(jù)ICHQ3A，按非特定雜質(zhì)對其進(jìn)行控制，控制限度為不得過0.1%。表3.2.S.3-21中試及工藝驗(yàn)證6批雜質(zhì)4在成品中的檢出情況批號含量中試三批工藝驗(yàn)證三批161201171002190301200314421200318421200323421雜質(zhì)4NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法SMB定量限LOQ23ppm；檢測限LOD7ppm；ND：Notdetected，未檢出。2、潛在基因毒性雜質(zhì)說明：分析原料藥與起始物料的結(jié)構(gòu)及制備工藝中是否含有歐盟和ICH發(fā)布的基因毒性雜質(zhì)或其重要組成片段。①雜質(zhì)1該雜質(zhì)為××××起始物料SMA殘留。①中間體質(zhì)量控制：三批工藝驗(yàn)證中間體中檢出為0.1%-0.3%，定入中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制，控制限度為不得過0.5%；②成品質(zhì)量研究：根據(jù)ICHM7要求，本品制劑日服用最大劑量為1mg，按TTC為1.5g/天計(jì)算限度為0.15%，中間體中殘留的SMA在后續(xù)步驟中能夠得到去除，三批中試和三批工藝驗(yàn)證成品中未檢出（檢測情況見表3.2.S.3-23）。因此，暫未訂入成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。作為非特定雜質(zhì)單雜不得過0.10%進(jìn)行控制。表3.2.S.3-23工藝驗(yàn)證3批雜質(zhì)1在中間體和成品中的檢出情況批號含量中間體成品161201171002190301200314421200318421200323421雜質(zhì)1（%）0.10.20.3NDNDND注：SMA定量限LOQ40ppm；檢測限LOD10ppm；ND：Notdetected，未檢出。②雜質(zhì)2該雜質(zhì)為××××起始物料SMB殘留。××××工藝中SMA和SMB投料摩爾比為1.05:1，使SMB反應(yīng)完全。根據(jù)ICHM7要求，本品制劑日服用最大劑量為1mg，按TTC為1.5μg/天計(jì)算限度為0.15%，中試及工藝驗(yàn)證六批成品中均未檢出SMB（詳見表3.2.S.3-24），因此，暫未訂入成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，作為非特定雜質(zhì)單雜不得過0.10%進(jìn)行控制。表3.2.S.3-24中試及工藝驗(yàn)證6批雜質(zhì)2在成品中的檢出情況批號含量中試三批成品161201171002190301200314421200318421200323421雜質(zhì)2NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法SMB定量限LOQ23ppm；檢測限LOD7ppm；ND：Notdetected，未檢出。3、降解雜質(zhì)說明：對于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)制降解試驗(yàn)來加以說明，提供對本品的降解途徑與降解產(chǎn)物進(jìn)行系統(tǒng)研究的詳細(xì)的試驗(yàn)資料和充分的文獻(xiàn)資料，明確本品的降解途徑與降解產(chǎn)物。對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。含反應(yīng)機(jī)理及副產(chǎn)物的反應(yīng)方程式該雜質(zhì)有兩條路徑可能產(chǎn)生。一是作為工藝副產(chǎn)物，在粗品精制過程中高溫氧化產(chǎn)生；二是作為降解產(chǎn)物，在××××儲存的過程中氧化產(chǎn)生。首先，作為工藝副產(chǎn)物，該雜質(zhì)是多羥基化合物，很容易和水以氫鍵締合，因而水溶性很大，氮氧上有孤電子對，易與氫質(zhì)子結(jié)合。因此，在精制工藝中通過鹽酸水溶液精制可以得到很好的去除。對三批中試和三批工藝驗(yàn)證樣品進(jìn)行檢測，××××成品中均未檢出雜質(zhì)5（檢測情況見表3.2.S.3-25）。表3.2.S.3-25中試及工藝驗(yàn)證6批雜質(zhì)5在成品中的檢出情況批號含量中試三批工藝驗(yàn)證三批161201171002190301200314421200318421200323421雜質(zhì)5NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法雜質(zhì)5定量限LOQ200ppm；檢測限LOD70ppm；ND：Notdetected，未檢出。其次，雜質(zhì)5還是本品種的降解產(chǎn)物，為××××在儲存的過程中氧化產(chǎn)生。對三批工藝驗(yàn)證加速6個月和長期穩(wěn)定性12個月樣品進(jìn)行檢測，××××成品中均未檢出雜質(zhì)5（檢測情況見表3.2.S.3-26）。綜上所述，結(jié)合上述三方面的研究尺度及殘留風(fēng)險評估，擬暫不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，作為非特定雜質(zhì)單雜不得過0.10%進(jìn)行控制。表3.2.S.3-26工藝驗(yàn)證3批雜質(zhì)5在成品中的檢出情況批號含量加速6個月長期穩(wěn)定性12個月161201171002190301200314421200318421200323421雜質(zhì)5NDNDNDNDNDND注：成品檢測方法雜質(zhì)5定量限LOQ200ppm；檢測限LOD70ppm；ND：Notdetected，未檢出。4、有機(jī)雜質(zhì)在關(guān)鍵批次產(chǎn)品中檢測情況中試及工藝驗(yàn)證6批產(chǎn)品中有機(jī)雜質(zhì)檢測情況，見表3.2.S.3-28。表3.2.S.3-28有機(jī)雜質(zhì)在關(guān)鍵批次產(chǎn)品中檢測情況批號雜質(zhì)名稱中試工藝驗(yàn)證限度161201171002190301200314421200318421200323421雜質(zhì)1（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質(zhì)2（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質(zhì)3（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質(zhì)4（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質(zhì)5（%）NDNDNDNDNDND0.10雜質(zhì)6（%）NDNDNDNDNDND0.10最大未知單雜（%）0.060.060.030.040.030.040.10總雜（%）0.090.040.030.10.070.11.0結(jié)論符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定/注：Notdetected，未檢出。本品經(jīng)中試3批及工藝驗(yàn)證3批樣品檢測結(jié)果表明：××××現(xiàn)行生產(chǎn)工藝對有機(jī)雜質(zhì)和潛在基毒雜質(zhì)的清除能力較強(qiáng)，產(chǎn)品質(zhì)量得以得到有效控制。3.2.S.3.2.2.2無機(jī)雜質(zhì)分析及控制說明：通過檢測重金屬、熾灼殘?jiān)?、氯化物等，列出無機(jī)雜質(zhì)在關(guān)鍵批次產(chǎn)品中檢測情況XXXXXXXXXXXXXXX3.2.S.3.2.2.3殘留溶劑分析及控制說明：起始物料引入、工藝使用以及反應(yīng)生成的溶劑均有可能殘留到產(chǎn)品中。通過各步中間體的結(jié)晶、烘干以及產(chǎn)品的精制、烘干均可有效的去除殘留溶劑。列出關(guān)鍵批次的溶劑殘留檢測情況。XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX3.2.S.3.3.1已知雜質(zhì)的制備與結(jié)構(gòu)確證3.2.S.3.3.1.1雜質(zhì)A化學(xué)結(jié)構(gòu)式批號含量來源包裝貯藏用途雜質(zhì)A的COA及標(biāo)定報告見附件3.2.R.6-5。3.2.S.3.3.1.2雜質(zhì)B化學(xué)名：XXXXXXXXXX結(jié)構(gòu)式：化學(xué)結(jié)構(gòu)式分子式：分子量：批號：來源：制備日期：（1）合成路線XXXXXXXXXX（2）純度檢測XXXXXXXXXX（3）結(jié)構(gòu)確證XXXXXXXXXX（說明：可參考3.2.S.3.1.1結(jié)構(gòu)確證部分書寫本部分內(nèi)容。）附件附件3.2.R.6-1結(jié)構(gòu)確證委托測試協(xié)議書附件3.2.R.6-2高效液相色譜圖圖X或標(biāo)定報告附件3.2.R.6-3主成分對照品使用說明書附件3.2.R.6-4成品單晶結(jié)構(gòu)報告附件3.2.R.6-5雜質(zhì)A的COA及標(biāo)定報告原料藥：××××（原料藥名稱）M3:3.2.S.3特性鑒定參考文獻(xiàn)RaoTS,ChengZ.Piperidineinhibitors