基因?qū)虻膫€體化用藥研究前沿

基因?qū)虻膫€體化用藥研究前沿南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥理科

漂亮是要有胚子的！為什么人家這么美？！應(yīng)答無應(yīng)答無應(yīng)答病人A病人B病人C藥物效應(yīng)因人而異線粒體基因A1555G12SRNA氨基糖甙類抗生素能引起聽力障礙邰麗華來自湖北宜昌，兩歲時因高燒注射鏈霉素失去了聽力SNP檢測母系成員（女性的后代）應(yīng)該終生絕對禁止使用氨基糖甙類抗生素聽力障礙相關(guān)Problemfromone-size-fits-all藥物的副作用在美國每年導(dǎo)致220萬人嚴(yán)重不良反應(yīng);另有10萬以上人員死亡；德國每年死于各種藥物副作用的人數(shù)高達(dá)2.5萬人，另外還有50萬人因藥物副作用必須到醫(yī)院治療；每年英國大約15名入院病人中就有1人是因?yàn)樗幬锔弊饔?中國每年因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)致死的人數(shù)約19.2萬人，比傳染病致死的人數(shù)高出數(shù)倍。副作用：患者代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、靶點(diǎn)系統(tǒng)異常；過量給藥；不合適給藥等。血藥濃度藥物反應(yīng)性無效域有效域中毒域wt/wtm/mwt/mDrugtargetswt：widetypem：mutantm/mwt/mwt/wt中毒域血藥濃度無效域有效域

時間吸收代謝體內(nèi)分布排泄Whyasamedosecausesdifferentdrugconcentrationinbloodfordifferentperson?WhyasamedrugConcentrationcausesDifferentefficacyfordifferentperson？藥物效應(yīng)和副作用差異的兩個基本問題如何才能降低毒副反應(yīng)、提高療效呢？2024/6/27服藥前服藥后預(yù)測藥物不良反應(yīng)、療效基因差異檢測血藥濃度檢測理想的給藥模式：劑量預(yù)測、不良反應(yīng)預(yù)測、療效評價基因?qū)虻暮侠碛盟嶱harmacogenetics（1959）藥物遺傳學(xué)，遺傳藥理學(xué)Asubjectthatstudiesgeneticbackgroundinfluencingthetherapeuticresponse.Pharmacogenomics

（1997）藥物基因組學(xué)Thetechnologythatanalyseshowgeneticmakeupaffectsanindividual'sresponsetodrugs.thestudyofhowaperson'sgeneticmake-updeterminesresponsetodrugs.2024/6/28ResultsofTestsforaTrendintheAssociationbetweenMyopathy(taking80mgofsimvastatin)andEachSNPMeasuredintheGenomewideAssociationStudySamples:85participantswithmyopathyand90matchedcontrols.SNPs:316,184ofthe318,237SNPs(99.4%)ontheSentrixHumanHap300-DuoBeadChip(Illumina)SLCO1B1rs4149056AGenome-WideAssociationStudy（GWAS）forwarfarinPLosGenetics.2009;115:3130-3138CYP4F2VKORC1CYP2C9科學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)藥物副作用與人的遺傳相關(guān)1956年：Carson發(fā)現(xiàn)伯氨喹啉誘發(fā)性貧血由葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）的遺傳性缺陷引起。1957年：Kalow證實(shí)個體對肌松藥琥珀膽堿的反應(yīng)差異主要是血清膽堿酯酶的親和力差異。1960年：Evans發(fā)現(xiàn)服用“異煙肼”的副作用與代謝酶的活性相關(guān)?；虻臉?gòu)造啟動子外顯子內(nèi)含子什么時間在哪兒多少量什么蛋白質(zhì)（由外顯子翻譯）一個基因控制蛋白質(zhì)的翻譯人體內(nèi)含有約3萬個基因基因表達(dá)的過程DNAACGCGATAGmRNAACGCGAUAGproteinThrArgStopDNAACGCAATAGmRNAACGCAAUAGproteinThrGluStop蘇氨酸精氨酸谷氨酸SNP藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物作用靶標(biāo)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶基因血液標(biāo)志物藥物的安全性和有效性遺傳藥理學(xué)的主要研究內(nèi)容藥物患者尋找檢測TwinS.FamilyS.PopulationS.Cell&TissuePCRSequencing藥物代謝酶活性高低對藥物代謝的影響改變藥物在體內(nèi)的滯留時間通過檢測基因型調(diào)整劑量廣譜性代謝酶類細(xì)胞色素P450N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT2)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)特異性代謝酶類巰基嘌呤-S-甲基轉(zhuǎn)移酶（TMPT）藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性I相藥物代謝酶氧化代謝酶乙醛脫氫酶II相藥物代謝酶代謝轉(zhuǎn)移酶Hoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2藥物代謝酶CYP2C19的多態(tài)性與奧美拉唑的血藥濃度Omeprazole的代謝與CYPC9相關(guān)服用OMZ后胃液pH的改變因人而異（CYP2C19）安慰劑奧美拉唑20mg慢代謝（pH7）快代謝（pH2）From：ClinPharmacolTher,1999;65:552伊立替康的代謝與基因型的關(guān)系天然喜樹堿的衍生物第一個用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的藥物伊立替康(前藥，無活性)CarboxylesteraseSN-38(活性)UGT1A1(肝臟內(nèi))SN-38G膽汁UGT1A1活性SN-38濃度6/67/76/67/7快代謝：野生型(TA)6TAA慢代謝：突變型(TA)7TAA野生型野生型突變型突變型UGT1A1中TA重復(fù)序列的個數(shù)不同產(chǎn)生基因多態(tài)性

根據(jù)基因型調(diào)整給藥劑量或換藥4級粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率(%)6/66/77/750%12.5%0%50010%ALL伊立替康的個體化用藥方法突變純合子突變雜合子野生純合子總的毒性發(fā)生率顯著減少劑量適當(dāng)減少劑量常規(guī)劑量

肝功能障礙發(fā)生率INTJTUBERCLUNGDIS4(3):256–261異煙肼+利福平聯(lián)合用藥治療肺結(jié)核出現(xiàn)的肝毒性

慢代謝型100%中代謝型快代謝型3.3%異煙肼代謝途徑水解異煙肼水解肼肝毒性很強(qiáng)利福平誘導(dǎo)水解酶用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療的巰嘌呤(6-MP)可引起嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性（繼發(fā)性白血病和放射性腫瘤）接受腦部放射治療小兒患者繼發(fā)性放射性惡性腦腫瘤的累計(jì)發(fā)生率01234567891001020304050突變型TPMT野生型TPMTTimeafterradiotherapy(years)CumulativeIncidence(%)突變型TPMT(硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶）毒副作用發(fā)生率高6-MP甲基硫嘌呤（無活性）TPMT6-TIMP6-MMP6-TGNsHGPRTIMPD/GMPS骨髓毒性普通肝毒性6-硫尿酸XOTPMT影響DNA的復(fù)制及RNA的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用252505000m/mwt/mwt/wtmg/m2/wk6-MP給藥量0246810percentage(%)51525m/mm/wtwt/wt293bp207bp86bp-++-wt/wtwt/m分子診斷TPMT活性分子結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)劑量降低副作用TPMT多型123G238CG460A（*2,3低活性型）+-m/m為減少TGN造成的毒性，應(yīng)根據(jù)病人的TPMT的基因型選擇劑量酒精代謝與硝酸甘油-ALDH2基因型檢測乙醛酒精乙酸野生型ADHCO2+H2OALDH2突變型乙醛大量積累乙醛清除快嚴(yán)格控制飲酒可適量飲酒硝酸甘油NO轉(zhuǎn)化慢硝酸甘油NO轉(zhuǎn)化快起效快起效慢不能作為心肌缺血急救藥物。指導(dǎo)硝酸甘油用藥如果病人攜帶有ALDH2（Glu504Lys）突變，ALDH2的硝酸酯酶活性會降低10倍以上，使硝酸甘油無法產(chǎn)生一氧化氮，難以發(fā)揮藥效?；虍惓Ｕ唢嬀聘尾∠兰膊√悄虿∧I病心血管疾病食道癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常人的13倍，口腔癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常人的12倍！發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3倍！肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是正常人的3倍，若同時為乙肝病毒攜帶者，其肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高到52倍！乙醛進(jìn)入腎臟引起嚴(yán)重?fù)p害，易導(dǎo)致小便頻濁、陽痿、睪丸墜痛和大便干燥等疾病。發(fā)生II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的6倍！Please

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alcohol！藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性很多藥物進(jìn)入機(jī)體后必須與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，才能被運(yùn)輸?shù)狡渥饔玫陌形稽c(diǎn)而發(fā)揮作用根據(jù)對底物轉(zhuǎn)運(yùn)方向攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體：內(nèi)外源物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)，OATP，OAT，OCT外排系統(tǒng)：MDR，MRP，BSEP根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)構(gòu)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體：ABC溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性高低直接影響某些藥物的作用EstimatedCumulativeRiskofMyopathyAssociatedwithTaking80mgofSimvastatinDaily,AccordingtoSLCO1B1rs4149056Genotype2024/6/226NEnglJMed359;8August21,2008CCgenotypeCTgenotypeTTgenotype累計(jì)副作用發(fā)生率服用辛伐他汀80mg時間，年LCO1B1是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP氯吡格雷的藥理學(xué)特征氯吡格雷為藥物前體，本身無活性，在小腸的吸收受到ABCB1基因編碼的質(zhì)子泵P糖蛋白調(diào)控。經(jīng)小腸吸收的氯吡格雷藥物前體經(jīng)血液運(yùn)送至肝臟。進(jìn)入肝臟的氯吡格雷藥物前體經(jīng)歷兩種代謝途徑：85％的藥物前體通過酯酶(CES1)代謝為無活性物質(zhì)，這些無活性代謝物經(jīng)尿液和糞便排出。少數(shù)通過肝臟微粒體內(nèi)CYP亞家族生成活性產(chǎn)物。85%15%PharmacogenetGenomics,2010,20(7):463-5腸細(xì)胞肝細(xì)胞氯吡格雷的代謝途徑無活性代謝物活性代謝物不可逆拮抗ADP受體抑制纖維蛋白原受體參與血小板聚集CYP2C19ABCB1編碼的質(zhì)子泵P糖蛋白經(jīng)血液運(yùn)送至肝臟氯吡格雷酯酶(CES1)肝臟微粒體內(nèi)CYP亞家族ABCB1基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關(guān)系A(chǔ)BCB13435C→TFrom：Lancet.2010;376:1312-9.EstimatedRatesofDeathfromAnyCause,NonfatalMyocardialInfarction,orStroke,AccordingtoCharacteristicsofVariant-AllelePolymorphismsOutcomesaccordingtothetypeofABCB1C3435TallelesOutcomesaccordingtothenumberofCYP2C19loss-of-functionalleles野生型CC2variants1variantsNEnglJMed2009;360:363-375里程碑式研究：提高氯吡格雷維持劑量是否能改善攜帶CYP2C19突變型等位基因患者的治療效果？JAMA.2011Nov23;306(20):2221-8.

美國FDA對氯吡格雷用藥的黑框警告(最高級別)使用氯吡格雷前需要檢測病人CYP2C19基因多態(tài)性，主要檢測CYP2C19*2和*3位點(diǎn)。CYP2C19*2與*3基因型人群為慢代謝人群，氯吡格雷前體藥物轉(zhuǎn)化速率慢，應(yīng)增加用藥劑量，從300mg/d可以增加到600mg/d。在使用氯吡格雷時要避免使用CYP2C19抑制性藥物，如奧美拉唑。中國人使用氯吡格雷尤其需要做基因檢測14%中國人攜帶2個CYP2C19風(fēng)險(xiǎn)等位基因,遠(yuǎn)高于白人(2%)和黑人(4%)，25.6%的中國人為CYP2C19*2。ABCB1（3435C>T）

風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率在中國人中高達(dá)50%。

攜帶CYP2C19*2等位基因的病人其心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)會增加三倍。對Clopidegrel有抗性的病人，可以采用提高劑量或者改變藥物的不同解決方案。美食藥局(FDA)：波立維對華裔無效率達(dá)14%2013年03月15日新快報(bào)訊美國司法部正就重磅藥物波立維展開調(diào)查，…賽諾菲和施貴寶早在2003年就已經(jīng)知曉該問題，為了銷量不下降，這兩家公司故意隱瞞不報(bào)。在2010年，該藥就已被查出問題，F(xiàn)DA對此在其標(biāo)簽上增加了黑框。白種人約2%，黑種人約4%，中國人約14%。實(shí)例：基因檢測本可以避免死亡藥物靶受體的遺傳多態(tài)性影響個體間藥物效應(yīng)差異的方式：（1）受體與藥物的親和力（2）受體本身的穩(wěn)定性和受體的調(diào)節(jié)能力（3）受體與信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的偶合或與靶基因的結(jié)合能力的改變?nèi)A法林藥物代謝及藥物作用機(jī)制S-華法林代謝酶7-Hydroxywarfain

羧化酶還原型VitK氧化型VitKVitaminKcycleVKOR谷氨酸(凝血因子)

羧基谷氨酸(凝血因子)CO2,O2凝血作用Ca2+代謝途徑block飲食對華法林藥理作用的影響S-華法林代謝酶7-Hydroxywarfain大量VitaminK

羧化酶還原型VitK氧化型VitKVKOR谷氨酸(凝血因子)

羧基谷氨酸(凝血因子)CO2,O2凝血作用Ca2+代謝途徑block飲食DT-硫辛酰胺脫氫酶美國FDA對華法林用藥的建議/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108967.htm在使用華法林治療前，需要對病人CYP2C9及VKORC1基因型進(jìn)行測定，并根據(jù)基因型確定給藥劑量。FDA批準(zhǔn)的藥品說明書中基因型與用藥劑量的關(guān)系藥物基因組學(xué)的研究難點(diǎn)如何預(yù)測治療指數(shù)窄的藥物最佳劑量？如何基于遺傳基因多態(tài)性預(yù)測藥物的超敏反應(yīng)？如何將基因多態(tài)性與病原體的基因突變相結(jié)合進(jìn)行個體化治療？如何將環(huán)境因素與遺傳背景相結(jié)合實(shí)現(xiàn)個體化給藥？2024/6/240華法林的藥理學(xué)特征華法林的抗凝治療指數(shù)范圍狹窄,臨床療效和不良反應(yīng)個體差異很大,劑量很難掌握。劑量不足就會導(dǎo)致血栓,劑量稍大則會引起出血。不同患者使用抗凝血藥物華法林的劑量可以相差50-60倍。華法林個體化給藥方案考慮年齡、身高與基因多態(tài)性英國學(xué)者通過對297例長期服用華法林并且INR在2-3之間的病人的用藥劑量與基因多態(tài)性、年齡和身高進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得到以下用藥方案：Blood,2005,106(7):2329-2333.劑量計(jì)算公式(英國-297例)D=2.85-0.0137(Age)D=2.01-0.252(CYP*2)-0.454(CYP*3)D=2.41-0.297(VKORC1)D=2.12+0.0237(Height)Dose=0.628-0.0135(Age)-0.240(CYP*2)-0.370(CYP*3)-0.241(VKOR)+0.0162(Height)16.7R217.515.016.054.2Age=year;CYP=0,1,2;VKOR=1,2,3;Height=cm華法林個體化給藥方案考慮年齡、體重、性別與基因多態(tài)性加拿大學(xué)者通過對65例長期服用華法林的白種人的用藥劑量與基因多態(tài)性、年齡、體重和性別進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得到另一種用藥方案：ClinChem,2007,53(7):1199-1205.劑量計(jì)算公式(加拿大-65例)ln(D)=2.870-0.020(Age)ln(D)=1.276+0.415(Sex)ln(D)=0.298+0.006(Weight)ln(D)=1.349-0.426(V-AA)+0.426(V-GG)ln(D)=1.659-0.248(2C9*2)-0.625(2C9*3)ln(D)=1.35-0.008(Age)+0.116(Sex)+0.004(Weight)–

0.376(VKOR-AA)+0.271(VKOR-GG)-0.307(2C9*2)-0.318(2C9*3)0.18R20.130.280.270.610.22Age=year;Sex=0,1;CYP=0,1,2;VKOR=1,0;Height=磅華法林個體化給藥方案考慮年齡、體重、身高、聯(lián)合用藥情況與基因多態(tài)性日本學(xué)者對200例服用華法林的患者的用藥劑量與基因多態(tài)性、年齡、體重、身高和是否服用抗心律失常藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。Week-Dose1/2

=4.940-(0.215×[ageindecades])+(0.001×[heightincm])+(0.012×[weightinkg])-(0.862×[VKORA/G])-(1.677×[VKORG/G])-(0.714×[CYP2C9*1/*3])-(0.475×[amiodarone])

R2:0.28IWPC算法對亞洲人群的R2:0.33-0.34劑量計(jì)算公式(日本-200例)CircJ，2010，74(5):977-982.華法林個體化給藥方案考慮年齡、體重與基因多態(tài)性中國學(xué)者針對178例華法林維持劑量穩(wěn)定且INR控制在目標(biāo)范圍內(nèi)（1.5~3.0）的中國人群患者，結(jié)合CYP2C9及VKORC1的基因型、年齡、體重等因素，模擬了多重回歸模型:EurJClinPharmacol，

(2007)63:1135–1141劑量計(jì)算公式(中國-178例)D=3.0822-0.0196[age]D=0.7245+0.0221[weight]D=2.055-0.458[CYP2C9*3]D=6.25-3.039(VKORC1-x1)-4.489(VKORC1-x2)D=6.22-0.011(Age)+0.017(Weight)-0.775(CYP*3)-3.397(VKORC1-x1)-4.803(VKORC1-x2)0.08R20.060.020.490.63華法林個體化給藥方案考慮年齡、身高與基因多態(tài)性中國學(xué)者對中國漢族人群（190例）的年齡、體重、CYP2C9和VKORC1的基因多態(tài)性與華法林劑量的關(guān)系，建立了劑量調(diào)整的模型。Dose=2.791-0.0127×年齡+0.0239×體重+0.878×CYP2C9–1.792×VKORC1R2=55%中國藥學(xué)雜志，2010，45(21):1628-1633.國際華法林藥物遺傳學(xué)協(xié)會進(jìn)行全球多中心聯(lián)合研究華法林個體化給藥方案考慮年齡、體重、身高、人種、聯(lián)合用藥情況與基因多態(tài)性對5052例（實(shí)驗(yàn)組4043例，驗(yàn)證組1009例,其中亞洲人群1529例）INR值介于2-3的患者的臨床因素及遺傳多態(tài)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分別建立用藥方案，結(jié)果表明考慮遺傳多態(tài)性確定的劑量更接近于實(shí)際維持劑量。NEWENGLJMED,2009,360(8):753-764.ComparisonsofWarfarinDosesPredictedAccordingtotheClinicalAlgorithmandthePharmacogeneticAlgorithmusingdifferentrace不同人種亞洲人非洲人白人野生型突變型Legendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero?CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero?CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero?AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero?Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero?MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero?Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero?Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezero劑量計(jì)算公式=臨床+遺傳劑量計(jì)算公式=臨床藥物基因組學(xué)的研究難點(diǎn)如何預(yù)測治療指數(shù)窄的藥物最佳劑量？如何基于遺傳基因多態(tài)性預(yù)測藥物的超敏反應(yīng)？如何將基因多態(tài)性與病原體的基因突變相結(jié)合進(jìn)行個體化治療？如何將環(huán)境因素與遺傳背景相結(jié)合實(shí)現(xiàn)個體化給藥？2024/6/255姓名：CXX性別：男

年齡：47婚姻：已婚

民族：漢族

現(xiàn)病史：，用“別嘌呤醇”口服，患者開始出現(xiàn)全身彌漫性紅斑，伴瘙癢，考慮“別嘌呤醇”過敏。既往史：平素體健，自訴無食物、藥物過敏史。家族史：否認(rèn)家族中同樣疾病患者，否認(rèn)家族性遺傳病史。姓名：K

XX性別：男

年齡：73

婚姻：已婚

民族：漢族

Examples：allopurinol-inducedseverecutaneousadversereactions(SCARs)曹XX吳XXHLA-B*5801HLA-B*5801TheSCARscouldbeavoidediftheyacceptedagenptypingtest！Humanleukocyteantigen(HLA)-B,HLA-B*58:01,associatesstronglywithallopurinol-inducedSCARFrom:HershfieldMS,etal.

Clinicalpharmacologyandtherapeutics.

2012.Han-ChineseinTaiwan：CaseofSCAR：100％HLA-B＊5801T細(xì)胞受體識別結(jié)合在HLA-B分子的藥物-肽復(fù)合物導(dǎo)致免疫反應(yīng)（推測）Workingmodelforspecifichumanleukocyteantigen(HLA)-Bmoleculeinteractingwithadrugcompound.HLA-BmoleculespresentendogenousorprocessedexogenousantigenstoTcells,therebyelicitinganadaptiveimmuneresponse.TheT-cellreceptoroftheeffectorTcellrecognizesthedrug–peptidecomplexboundbythespecificHLA-Bmoleculeontheantigen-presentingcell,resultinginthereleaseofimmunemediators.藥物性皮膚損害與HLA-B相關(guān)性HLA-B*1502預(yù)防卡馬西平誘導(dǎo)的SJS-TEN（史蒂文斯-約翰遜綜合征）HLA-B＊5801預(yù)防別嘌呤醇用藥導(dǎo)致的藥疹發(fā)生HLA-B＊5701預(yù)防阿巴卡韋用藥導(dǎo)致的超敏反應(yīng)藥物基因組學(xué)的研究難點(diǎn)如何預(yù)測治療指數(shù)窄的藥物最佳劑量？如何基于遺傳基因多態(tài)性預(yù)測藥物的超敏反應(yīng)？如何將基因多態(tài)性與病原體的基因突變相結(jié)合進(jìn)行個體化治療？如何將環(huán)境因素與遺傳背景相結(jié)合實(shí)現(xiàn)個體化給藥？2024/6/260采用常規(guī)三聯(lián)療法治愈和未治愈病人中克拉霉素敏感和抵抗幽門螺桿菌菌株的分布頻率治愈未治愈CAM敏感率93.8%>45.7%藥物代謝酶與HP基因型對幽門螺桿菌清除率的影響（常規(guī)三聯(lián)療法）homoEMhetEMPMtotal7.1%54.5%87.5%42.4%85.1%95.7%100.0%93.0%CAM-敏感HP清除率CAM-抵抗HP清除率標(biāo)準(zhǔn)化療法與個體化療法的對比標(biāo)準(zhǔn)化療法LPZ30mgx2CAM400mgx2AMPC750mgx2個體化療法CAM-敏感CAM-抵抗EMIMPMLPZ30mgx3LPZ15mgx3LPZ15mgx2EMIMPMLPZ30mgx4LPZ15mgx4LPZ15mgx2CAM200mgx3AMPC500mgx3AMPC500mgx4CYP2C19基因型有效率70.0%有效率96.0%（無需改用新型抗生素、減少抗生素使用）蘭索啦唑克拉霉素藥物基因組學(xué)的研究難點(diǎn)如何預(yù)測治療指數(shù)窄的藥物最佳劑量？如何基于遺傳基因多態(tài)性預(yù)測藥物的超敏反應(yīng)？如何將基因多態(tài)性與病原體的基因突變相結(jié)合進(jìn)行個體化治療？如何將環(huán)境因素與遺傳背景相結(jié)合實(shí)現(xiàn)個體化給藥？2024/6/264飲用橙汁對塞利洛爾PK的影響2024/6/265塞利洛爾是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OATP2）的底物。橙汁影響了藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。200mL橙汁200mL水曬太陽會影響藥效

（冬天他莫昔芬的濃度低20%，夏天高8%）2024/6/266遺傳藥理學(xué)的拓展根據(jù)病理組織特征選擇合適的靶向藥物根據(jù)基因表達(dá)量選擇最佳治療方案根據(jù)病原體耐藥序列選擇藥物2024/6/267K-ras基因變異對西妥昔單抗治療效果的影響采用西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌K-ras基因與療效的關(guān)系為：治療有效者中野生型占85.7%EGFR西妥昔EGF西妥昔TKWTK-rasMUT抑制增值Cancercell失控?zé)o效有效個體化用藥方案：K-ras基因檢測（12、13密碼子7個常見突變）

野生型采用西妥昔單抗治療節(jié)約患者經(jīng)費(fèi)：西妥昔治療周期16周需要：29.48萬元（4400元/瓶）

K-ras突變型患者可以平均節(jié)約：30萬元。EGFR突變型的非小細(xì)胞癌患者采用吉非替尼（TKI）療效好突變型突變型野生型野生型個體化用藥方案：EGFR基因檢測（19外顯子：Glu746-Ala750；21外顯子：Leu858Arg）

存在突變等位基因采用TKI治療節(jié)約患者經(jīng)費(fèi)：每月費(fèi)用：16500元（550元/片）

野生型純合子患者可以節(jié)約：1.65-9.9萬元（1-6個月）TheOncologist,Vol.13,No.12,1276-1284,December2008遺傳藥理學(xué)的拓展根據(jù)病理組織特征選擇合適的靶向藥物根據(jù)基因表達(dá)量選擇最佳治療方案根據(jù)病原體耐藥序列選擇藥物2024/6/270MammaPrintTMModelsOncotypeDXTMAssayMicroarrayRT-PCRNumberofgenes7016根據(jù)組織中一組基因的表達(dá)情況預(yù)測乳腺癌的治療效果遺傳藥理學(xué)的拓展根據(jù)病理組織特征選擇合適的靶向藥物根據(jù)基因表達(dá)量選擇最佳治療方案根據(jù)病原體耐藥序列選擇藥物2024/6/272預(yù)存耐藥檢測，實(shí)現(xiàn)治療個體化

LAM、ADV、ETV預(yù)存耐藥率分別為7.81%、7.81%、1.56%[預(yù)存耐藥]慢性乙型肝炎患者在核苷(酸)類似物治療前即存在耐藥位點(diǎn)突變，即預(yù)存耐藥變異。臨床肝膽病雜志，2012，28（11）：841-844預(yù)存耐藥檢測顯著提高CHB患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、

HBeAg/抗HBe轉(zhuǎn)換率

臨床肝膽病雜志，2012，28（11）：841-84448周HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換率P＜0.0548周HBVDNA轉(zhuǎn)陰率P＜0.05預(yù)存耐藥檢測，顯著提高臨床療效

個體化用藥的臨床意義提高療效，減少不良反應(yīng)提高新藥開發(fā)效率、降低新藥開發(fā)成本提高藥物的靶向性，降低藥費(fèi)提高現(xiàn)有藥物的使用效率，“老藥新用”2024/6/275From

illness

to

wellness

(預(yù)防)From

treating

disease

to

maintaining

health

(由治病到保健康)HowPharmaco-Diagnosticscan

StreamlineClinicalDevelopmentandIncreaseValue10-12years5-7yearsBroadpatientpopulationTraditionalclinicaltrialsRespondersonlyPharmacogenomics-basedtrialsCostofDevelopment >$1,000Million <$500MillionSuccessRate 5-10% 25-50%PatientsPerNDA >2,000 >600Value Good BetterSource:Pharma2010:TheThresholdofInnovation.TrialDesigntoEstablishClinicalUtility:

AnIdealSituationAdefinitiveclinicalstudyforadrugusedinconjunctionwithapredictivebiomarkerallowsforassessmentofadrug’ssafetyandefficacyandforverificationoftheclinicalutilityofthebiomarkeringuidingthedrug’suseincludingappropriatepatientselection,andconsequentlyenableslabeling個體化用藥的臨床意義提高療效，減少不良反應(yīng)提高新藥開發(fā)效率、降低新藥開發(fā)成本提高藥物的靶向性，降低藥費(fèi)提高現(xiàn)有藥物的使用效率，“老藥新用”2024/6/278From

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to

wellness

(預(yù)防)From

treating

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maintaining

health

(由治病到保健康)病理組織特征檢測可以靶向給藥節(jié)約患者藥費(fèi)2024/6/279西妥昔節(jié)約患者經(jīng)費(fèi)：西妥昔治療周期16周需要：29.48萬元（4400元/瓶）

K-ras突變型患者可以平均節(jié)約：30萬元。吉非替尼節(jié)約患者經(jīng)費(fèi)：每月費(fèi)用：16500元（550元/片）

野生型純合子患者可以節(jié)約：1.65-9.9萬元（1-6個月）個體化用藥的臨床意義提高療效，減少不良反應(yīng)提高新藥開發(fā)效率、降低新藥開發(fā)成本提高藥物的靶向性，降低藥費(fèi)提高現(xiàn)有藥物的使用效率，“老藥新用”2024/6/280F