血漿置換治療兒童肝衰竭專家共識解讀

血漿置換治療兒童肝衰竭專家共識解讀（完整版）兒童急性肝衰竭(pediatricacuteliverfailure，PALF)通常指原先無肝臟損害，8周內突發(fā)嚴重肝功能障礙，注射維生素K1無法糾正的凝血障礙、凝血酶原時間(PT)>20s或國際標準化比值(INR)>2.0，可無肝性腦??；或肝性腦病合并凝血障礙，PT>15s或INR>1.5[1]。肝衰竭病死率高，其中爆發(fā)性肝衰竭(fulminanthepaticfailure，F(xiàn)HF)病死率可高達50%～90%。新近美國血液凈化協(xié)會(AmericanSocietyforApheresis，ASFA)第7版關于將治療性血漿置換(therapeuticplasmaexchange，TPE)應用于急性肝衰竭(acuteliverfailure，ALF)作為2B級證據(jù)，高容量血漿置換(plasmaexchange，PE)作為1A級證據(jù)加以推薦[2]。此類技術在成人ALF搶救中獲得了較多經(jīng)驗，但兒科少有資料可循。因此，本次專家共識的制定難以形成高強度推薦建議，現(xiàn)就共識中PE治療兒童肝衰竭部分做一簡要解讀。1PALF的病因與發(fā)生機制PALF主要病因為對乙酰氨基酚(acetaminophenN－acetyl－p－aminophenol，APAP)中毒和病毒性肝炎，其次為其他毒物/藥物中毒、膿毒癥、自身免疫性肝炎、布加綜合征(Budd－Chiarisyndrome)、遺傳代謝性疾病和先天畸形等[3]。PALF病因與成人差別很大，不同人群與不同地域病因也有差異。歐美國家病因以APAP中毒為主，約占到近50%[4]，其次為遺傳代謝性疾病和先天性肝膽畸形等；亞太地區(qū)主要是病毒性肝炎和登革熱病毒感染，其次為遺傳代謝性疾病、先天畸形、藥物中毒等[5]

。近年來引起重視的兒童噬血細胞綜合征(hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH)/巨噬細胞活化綜合征(macrophageactivationsyndrome，MAS)也是PALF的常見原因[6,7]。ALF發(fā)生發(fā)展過程中，產(chǎn)生芳香族氨基酸、氨、內毒素、吲哚、酚類等毒性物質進入血液，引起肝昏迷、體循環(huán)血管張力改變、腦血流下降等病理變化[3]。臨床上常規(guī)治療措施包括降低顱內高壓(應用甘露醇或高滲鹽溶液)、降低血氨處理或亞低溫治療、血流動力學和呼吸支持、感染控制及避免出血等，病死率高[5]。治療效果較差，不能阻止病情發(fā)展，經(jīng)常發(fā)展至肝性腦病、肝腎綜合征、心血管功能障礙，甚至多器官功能障礙綜合征(MODS)而危及生命。2PE是肝衰竭體外生命支持的基本方式人工肝支持系統(tǒng)(artificialliversupportsystem，ALSS)能暫時替代部分肝臟功能，幫助患者渡過肝衰竭危險期，并為肝臟功能恢復創(chuàng)造條件或作為肝臟移植的"橋梁"，用于ALF的治療[2]。TPE通常采用單膜血漿分離置換方法，分離摒棄患者的異常血漿，替代補充健康人的血漿，將溶于血漿中的各種代謝毒物，如毒素、膽紅素、芳香族氨基酸、氨等致病因子隨血漿的分離一并清除，同時可補充新鮮凝血因子、調理素、蛋白質及促肝細胞生長物質等對人體代謝有益的物質。但TPE的不足之處是不能有效清除中小分子的水溶性溶質，過多依賴異體血漿也可能造成新的內環(huán)境失衡；PE也會非選擇性清除不必要置換的血液成分，不能解決可能出現(xiàn)的液體超載等ALF合并癥。因此，成人通常采用以PE為基礎的各種雜合模式進行支持或替代治療，或提高PE血漿使用量，針對ALF不同的代謝和病理狀態(tài)，達到最大的治療效率[8,9,10,11]

?，F(xiàn)有ALSS方式各有優(yōu)缺點，兒科經(jīng)驗相對不足。TPE聯(lián)合血液凈化系統(tǒng)形成雜合ALSS輔助治療ALF是當今和今后一段時期臨床研究的熱點[2,3]。例如TPE聯(lián)合清蛋白透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecularadsorbentrecirculatingsystem，MARS)、分級血漿分離和吸附(fractionatedplasmaseparationandadsorption，F(xiàn)PSA)、單通道清蛋白透析(singlepassalbumindialysis，SPAD)、選擇性血漿置換治療(selectiveplasma－exchangetherapy，SPET)和血漿膽紅素吸附(plasmabilirubinabsorption，PBA)等在成人ALF某些報道可降低病死率，但多數(shù)試驗結果只是改善了肝功能指標[2,3,11]。MARS是將20%人血白蛋白(一般600mL)作為吸附透析液，與血液內毒性物質結合后，白蛋白透析液經(jīng)活性炭、陰離子交換樹脂及透析裝置的作用，全面清除蛋白結合毒素及水溶性毒素，但能使相對分子質量50000以上與白蛋白結合的分子(激素和生長因子等)得以再循環(huán)利用，是透析與吸附的結合[12,13]。TPE＋MARS較單純MARS清除血液膽紅素效率高。TPE可與CRRT[如連續(xù)性靜靜脈血液濾過(CVVH)或連續(xù)性靜靜脈血液透析濾過(CVVHDF)]聯(lián)合使用，特別適合于ALF合并液體超載或肝腎綜合征時。3PE治療肝衰竭的技術難點至今國際上沒有ALSS應用于PALF統(tǒng)一的適應證與禁忌證的方案發(fā)布。本次專家共識所涉及的內容主要參考成人ALF患者TPE證據(jù)，加上部分PALF經(jīng)驗。通常關注的指標包括病因、血液膽紅素水平、凝血功能狀態(tài)、肝昏迷分級等。中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組制定《非生物型人工肝治療肝衰竭指南(2016年版)》，提出了成人ALSS的適應證和禁忌證的參考標準[9]。2016年《中國小兒急救醫(yī)學》刊發(fā)了國內一家兒童ICU的技術規(guī)范[14]，適應證包括：(1)早/中期肝衰竭(PTA介于20%～40%，血小板>50×109/L)；總膽紅素(TBIL)>85μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L，ALT>1000U/L，或凝血功能障礙[INR>2.0或凝血酶原活動度(PTA)20%～40%]，Ⅱ級或以下肝昏迷；晚期肝衰竭慎重治療；(2)終末期肝病肝移植術前等待肝源、肝移植術后排異反應及移植肝無功能期的患兒；(3)合并嚴重高膽紅素血癥(TBIL>200μmol/L)或高膽汁酸血癥(>100μmol/L)經(jīng)藥物治療無效者。PALF的具體實施技術性難度高于成人[14]。具體體現(xiàn)在：(1)TPE血管通路的建立相對困難。通常采用頸內靜脈或股靜脈穿刺術。根據(jù)患兒年齡、體質量及血管條件選擇置入各種管徑的導管，如GambroGamcath6.5F、8F或11F單針雙腔中心靜脈導管。(2)抗凝難度較大。PALF的主要病理生理之一是凝血功能障礙。因此，抗凝方法的選擇需要關注疾病本身所致凝血障礙的影響。根據(jù)個體化抗凝方法，一般選擇普通肝素采用3種方法，即常規(guī)應用方案、限量應用方案和局部肝素應用方案，嚴重凝血障礙患兒也可以考慮肝素液預沖管路和濾器/血漿分離器后，無抗凝劑PE。PALF絕大部分有PT、部分凝血活酶時間(KPTT)及激活全血凝固時間(ACT)延長，需要進行PE的患者往往凝血功能差，一般均采用限量應用方案。局部肝素化常用于出血危險性很高的患者?？傇瓌t是肝素劑量根據(jù)臨床癥狀、體征及凝血功能檢測相關指標調整。枸櫞酸抗凝一般不用于ALF患者，也有少量報道采用枸櫞酸抗凝，方法為血管通路的動脈端(濾器前)用輸液泵連續(xù)注入枸櫞酸，于血管通路的靜脈端輸注5%氯化鈣或5%葡萄糖酸鈣(將10%氯化鈣或10%葡萄糖酸鈣用生理鹽水或5%葡萄糖進行稀釋，目的是預防靜脈外滲造成組織壞死的風險)。血泵速度、枸櫞酸鹽血液保存液及5%氯化鈣輸注速度的比例關系約為1mL/min1.3～1.5mL/h0.1mL/h。開始治療后30min，進行首次濾器后血液和患兒體循環(huán)中血液的離子鈣(Ca2＋)水平測定，隨后每小時檢測1次，根據(jù)結果分別調整血液保存液和5%氯化鈣輸注速度，使濾器后血Ca2＋水平在0.25～0.40mmol/L，體內血Ca2＋控制在1.0～1.3mmol/L[14]。需要注意的問題是枸櫞酸體外是酸，體內經(jīng)肝代謝為堿。4%枸櫞酸100mL體內代謝可產(chǎn)生5%碳酸氫鈉約48mL。PALF時難以評估枸櫞酸在體內的代謝情況，容易發(fā)生枸櫞酸超載。異體血漿中含有抗凝劑枸櫞酸鹽，PE時也可出現(xiàn)高枸櫞酸鹽血癥，表現(xiàn)為低血鈣、抽搐、手足麻木等。因此PE過程中應補充鈣劑可減少抽搐、手足麻木癥狀的發(fā)生。另外，將PE與血液濾過、血液透析濾過等方法聯(lián)合應用，可糾正高枸櫞酸鹽血癥。PALF患兒PE前后可以根據(jù)病情輸注血小板、凝血酶原復合物等可能有助于減少出血事件的發(fā)生。(3)小年齡PE管路需膠體預沖。為防止血液在管路內凝血，在TPE前常采用5000～10000IU/L肝素生理鹽水對血液管路和濾器等進行預沖洗。兒童的循環(huán)血容量較成人少，體外循環(huán)回路(管路＋濾器)中的容量不應超過患兒血容量的10%，以減少血流動力學的波動。預充液的選擇應根據(jù)患兒體質量、病情和體外循環(huán)回路的容量決定，如體質量<3kg或體外循環(huán)回路容量大于患兒血容量的10%(8mL/kg)用全血預充；體質量在3～15kg，多選擇白蛋白、新鮮冷凍血漿等膠體液或全血預充；體質量>15kg，則可選用9g/L鹽水或白蛋白、新鮮冷凍血漿預沖。治療結束時，可以不回血，但嚴重膿毒癥或HLH合并ALF時常合并貧血，在注意心功能的情況下酌情回血。4PE是否降低病死率有待循證雖然PE越來越多地用于ALF的輔助治療，部分改善了ALF的病情和代謝失平衡。但不少研究觀察發(fā)現(xiàn)PE治療組患者病死率較未使用PE并無明顯降低[11,15,16]。膿毒癥合并肝功能障礙是PALF重要原因之一，但膿毒癥診斷和治療國際指南"SurvivingSepsisCampaign"2012年版和2016年版(sepsis3.0)均對血液凈化(包括PE)無明確推薦意見[17,18]。美國兒童健康信息組織(PediatricHealthInformationSystem，PHIS)數(shù)據(jù)庫43家醫(yī)院2002至2012年491