G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路

G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路

演講人：張相亮1.G蛋白定義G蛋白——簡(jiǎn)稱：鳥苷酸結(jié)合蛋白；是指能與GTP或GDP結(jié)合，是〔G蛋白偶聯(lián)〕受體與效應(yīng)酶〔酶或離子通道〕之間的中介物質(zhì)，是一種酶，在反響過程中與GTP結(jié)合故稱為G蛋白。G蛋白的兩種構(gòu)象：1.與GTP結(jié)合形成的活性構(gòu)象；2.與GDP結(jié)合形成的無活性構(gòu)象。

2.G蛋白分類G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中主要有兩類:一類是與膜受體偶聯(lián)的異三聚體蛋白，一般稱之為經(jīng)典G蛋白或大G蛋白，它們有αβγ三個(gè)亞單位為組成，βγ二聚體通過共價(jià)鍵結(jié)合結(jié)合于膜上起穩(wěn)定α亞基的作用，而α亞根本身具有GTP酶活性；另一類是存在于不同的細(xì)胞部位的小分子量G蛋白，也稱為“小G蛋白”，由一條肽鏈組成，所有G蛋白都是膜蛋白3.G蛋白生物學(xué)功能G蛋白均通過第二信使引起級(jí)聯(lián)反響，產(chǎn)生生物效應(yīng)。沖動(dòng)劑與受體結(jié)合后，通過G蛋白，才能將信號(hào)傳遞到效應(yīng)系統(tǒng)其作用特點(diǎn)是在一個(gè)細(xì)胞庫(kù)可與不同受體和不同的效應(yīng)器，產(chǎn)生不同特定功能。G蛋白異三聚體的分子結(jié)構(gòu)調(diào)控因子(1)鳥苷酸交換因子GEF：促使小G蛋白釋放GDP，結(jié)合GTP，是正調(diào)控因子；(2)GTPase激活蛋白GAP:增強(qiáng)小G蛋白的GTP酶活性，催化GTP水解為GDP，使小G蛋白失活，是負(fù)調(diào)控因子(3)鳥苷酸解離抑制因子GDI：抑制GTP的水解，維持小G蛋白的活性構(gòu)象，是正調(diào)控因子。銜接蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起連接作用的蛋白質(zhì)。介導(dǎo)上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合，本身沒有酶的活性4.G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑什么是受體？受體(receptor)是指存在于靶細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別與結(jié)合生物活性分子〔配體〕，進(jìn)而引起靶細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的分子。絕大局部受體為蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子那么稱配體(ligand)受體功能識(shí)別與結(jié)合產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體的功能識(shí)別與結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptor,GPCR)又稱蛇型受體。此型受體通常由單一的多肽鏈或均一的亞基組成，其肽鏈可分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)三個(gè)區(qū)；胞內(nèi)局部可以與一種能和GDP或GTP結(jié)合的蛋白〔G蛋白〕相互作用。位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由α、β、γ三個(gè)亞基組成，α

和γ亞基通過共價(jià)結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上，G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)的作用當(dāng)α亞基與GDP結(jié)合時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時(shí)處于開啟狀態(tài)，α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的ATP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被RGS〔regulatorofGproteinsignaling〕增強(qiáng)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)傳遞過程：1、配體與受體結(jié)合2、受體活化G蛋白3、G蛋白激活或抑制細(xì)胞中的效應(yīng)分子4、效應(yīng)分子改變細(xì)胞內(nèi)信使的含量與分布5、細(xì)胞內(nèi)信使作用于相應(yīng)的靶分子，從而改變細(xì)胞的代謝過程及基因表達(dá)功能。G蛋白分子開關(guān)cAMP與蛋白激酶A介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特征：cAMP濃度升高激活蛋白激酶A〔PKA〕，是激素調(diào)控細(xì)胞代謝或基因表達(dá)的主要途徑。根本過程：化學(xué)信號(hào)通過細(xì)胞膜受體激活Gs型G蛋白，釋放活性Gsa.GTP。Gsa.GTP激活錨定于細(xì)胞膜胞質(zhì)面的腺苷酸環(huán)化酶〔AC〕。腺苷酸環(huán)化酶催化ATP合成cAMP。cAMP變構(gòu)激活細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)PKA。PKA催化關(guān)鍵酶或功能蛋白磷酸化，產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)?；瘜W(xué)信號(hào)GPCRGsACcAMPPKA關(guān)鍵酶/功能蛋白細(xì)胞效應(yīng)Ca離子與蛋白激酶C〔PKC〕、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)根本過程：化學(xué)信號(hào)通過細(xì)胞膜受體激活Gq型G蛋白，釋放Gqa.GTP。Gqa.GTP激活錨定于細(xì)胞膜胞質(zhì)面的磷脂酶C，催化水解細(xì)胞膜內(nèi)層脂的PIP2，產(chǎn)生DAG和IP3。IP3擴(kuò)散到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外表，與IP3門控Ca離子通道結(jié)合，翻開Ca通道，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔Ca離子流出，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)Ca濃度急劇升高；Ca離子與細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)內(nèi)游離的PKC結(jié)合，引導(dǎo)其向細(xì)胞膜胞質(zhì)面轉(zhuǎn)運(yùn)，并與細(xì)胞膜內(nèi)質(zhì)層上的DAG結(jié)合，徹底激活PKC。PKC催化下游轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白磷酸化，進(jìn)一步轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，最終產(chǎn)生效應(yīng)。化學(xué)信號(hào)Gq磷脂酶CIP3〔+DAG〕Ca2+通道