大容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)

項(xiàng)目四注射劑生產(chǎn)技術(shù)任務(wù)二大容量注射劑生產(chǎn)技術(shù)大容量注射劑制備工藝流程一生產(chǎn)環(huán)境要求二大容量注射劑的制備三質(zhì)量評(píng)價(jià)四檢驗(yàn)入庫(kù)五企業(yè)案例六

大容量注射劑大容量注射液（largevolumeinjections，LVI）俗稱(chēng)輸液（infusions），指并直接大量輸入靜脈的液體滅菌制劑（除另有規(guī)定外，一般不小于100ml，生物制品一般不小于50ml），臨床應(yīng)用極為廣泛。

大容量注射劑它是注射劑的一個(gè)分支，通常包裝于玻璃瓶或塑料瓶或軟袋中，不含防腐劑、抑菌劑，使用時(shí)通過(guò)輸液器持續(xù)滴注輸入靜脈，向患者體內(nèi)快速輸注藥物或補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，維護(hù)機(jī)體的水、電解質(zhì)與酸堿平衡。在臨床醫(yī)療中，特別是危重患者的搶救中具有不可替代的作用。大容量注射劑制備工藝流程一原輔料的準(zhǔn)備→配制→濾過(guò)→灌封→滅菌→檢漏→質(zhì)檢→包裝等；環(huán)境區(qū)域化分：潔凈區(qū)（精濾、灌裝、封口、冷卻）與控制區(qū)。大容量注射劑制備工藝流程生產(chǎn)環(huán)境要求二生產(chǎn)環(huán)境要求相比于小容量注射劑的生產(chǎn)工藝，大容量注射液對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求更高。不同的制備工藝過(guò)程對(duì)環(huán)境的潔凈度有不同的要求。大容量注射液為最終滅菌的無(wú)菌制劑產(chǎn)品，按照GMP要求，輸液的生產(chǎn)環(huán)境分為一般生產(chǎn)區(qū)、D級(jí)潔凈區(qū)、C級(jí)及C級(jí)背景下的局部A級(jí)潔凈區(qū)。生產(chǎn)環(huán)境要求

一般生產(chǎn)區(qū)包括瓶外洗、滅菌、燈檢、包裝等；D級(jí)潔凈區(qū)包括瓶粗洗、軋蓋等；C級(jí)潔凈區(qū)包括瓶精洗、配制、過(guò)濾、灌裝、壓塞，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需局部A級(jí)。生產(chǎn)環(huán)境要求

空氣潔凈級(jí)別不同的相鄰房間之間、潔凈室區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa，以防止污染。車(chē)間設(shè)計(jì)時(shí)，生產(chǎn)相聯(lián)系的功能區(qū)要相互靠近，合理布置人流和物流，以達(dá)到管線短捷、物流順暢，避免人流和物流的交叉。大容量注射劑的制備三大容量注射劑所用原料應(yīng)為優(yōu)質(zhì)注射用原料，注射用水應(yīng)新鮮制備。配置采用濃配法，通常加入針用活性炭處理，活性碳有吸附熱源、雜質(zhì)和色素的作用。配置要求、基本操作及所用器具、設(shè)備及其處理方法等基本與小容量注射劑相同。配制、過(guò)濾1.配制、過(guò)濾人員要求:操作人員應(yīng)身體健康，每年體檢一次，并建立健康檔案。操作人員按生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行劃分，嚴(yán)格遵守工作服穿戴制度，并不得將工作服穿出該區(qū)域。不得將頭發(fā)、胡須外露，不得化妝，不得佩帶飾物、手表，操作前后、接觸污物后均應(yīng)洗手并且消毒。工作服應(yīng)定期清洗，更換。配制、過(guò)濾1.配制、過(guò)濾配制、過(guò)濾1.配制、過(guò)濾過(guò)濾：輸液過(guò)濾一般采用三級(jí)過(guò)濾，生產(chǎn)中通常先以鈦濾器脫碳過(guò)濾，再分別以0.45um和0.22um的微孔濾膜過(guò)濾器過(guò)濾，既可以有效地除去輸液中的微粒，也可以進(jìn)一步控制微生物污染水平。過(guò)濾后的藥液須取樣檢查，含量、色澤、pH、可見(jiàn)異物等合格后灌裝。大容量注射劑灌封包括灌注、塞膠塞、軋鋁蓋等操作，要求裝量準(zhǔn)確，鋁蓋緊封，藥液灌裝溫度維持在50℃較好，防止細(xì)菌粉塵污染，目前生產(chǎn)中多采用旋轉(zhuǎn)式自動(dòng)灌裝機(jī)，自動(dòng)放塞機(jī)、自動(dòng)落蓋軋口機(jī)，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化，提高了效率和產(chǎn)品質(zhì)量。灌封完成后，應(yīng)進(jìn)行檢查，對(duì)于軋口不嚴(yán)、松動(dòng)的輸液應(yīng)剔除處理。灌封2.灌封滅菌3.滅菌除采用無(wú)菌操作生產(chǎn)的注射劑外，注射液在灌封后須盡快進(jìn)行滅菌，以保證產(chǎn)品的無(wú)菌。滅菌要求是殺滅微生物，以保證用藥安全，同時(shí)避免藥物的降解，以免影響藥效。一般從配液倒滅菌不宜超過(guò)4小時(shí)。包裝4.包裝輸液經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后，應(yīng)立即貼上標(biāo)簽，標(biāo)簽上應(yīng)印有品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、使用注意事項(xiàng)、制造單位等項(xiàng)目，以免發(fā)生差錯(cuò)，并供使用者隨時(shí)備查。貼好標(biāo)簽后裝箱，封妥，送入倉(cāng)庫(kù)。包裝箱上亦印上品名、規(guī)格、生產(chǎn)廠家等項(xiàng)目。裝箱時(shí)應(yīng)注意裝嚴(yán)裝緊，便于運(yùn)輸。質(zhì)量評(píng)價(jià)四質(zhì)量評(píng)價(jià)

大容量注射劑劑量較大，故對(duì)無(wú)菌、熱原，可見(jiàn)異物、不溶性微粒的質(zhì)量要求更加嚴(yán)格?？梢?jiàn)異物與不溶性微粒檢查,可見(jiàn)異物是指在規(guī)定的條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度>50μm。檢測(cè)方法有燈檢法和光散射法。由于肉眼目視只能檢出50μm以上的粒子，藥典規(guī)定還應(yīng)對(duì)靜脈注射液進(jìn)行肉眼不能目視的小粒徑不溶性微粒檢查。

質(zhì)量評(píng)價(jià)熱原、內(nèi)毒素與無(wú)菌檢查:每批輸液均需按《獸藥典》2020年版有關(guān)規(guī)定的方法進(jìn)行熱原或內(nèi)毒素與無(wú)菌檢查，應(yīng)符合規(guī)定。含量、pH及滲透壓檢查:根據(jù)品種，按《獸藥典》2020年版中的有關(guān)規(guī)定檢查。檢驗(yàn)入庫(kù)五檢驗(yàn)入庫(kù)外包完畢，產(chǎn)品送入待驗(yàn)品庫(kù)，填寫(xiě)請(qǐng)檢單，請(qǐng)QC抽取樣品按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。檢驗(yàn)合格后填寫(xiě)放行單，取得產(chǎn)品合格證后，辦理成品入庫(kù)手續(xù)檢驗(yàn)入庫(kù)企業(yè)案例六企業(yè)案例【處方】氯化鈉8.6g，氯化鉀0.3g，氯化鈣（含2份結(jié)晶水）0.33g，注射用水1000ml。【制法】稱(chēng)取氯化鈉、氯化鉀溶于處方總量約10%的注射用水中，加0.1%（g/ml）的活性炭，以濃鹽酸調(diào)pH至3.5-6.5，煮沸5-10分鐘，再加入氯化鈣溶解后，停止加熱，過(guò)濾除炭，加新鮮的注射用水至全量，再加入少量活性炭，粗濾、精濾，經(jīng)含量及pH測(cè)定合格后灌封，116℃熱壓滅菌40分鐘。復(fù)方氯化鈉輸液企業(yè)案例【注解】①制備過(guò)程中