脂蛋白腎病課件

脂蛋白腎病1脂蛋白腎病的定義

脂蛋白腎病(LipoproteinGlomeiulopathy)是一種新型的腎小球疾病。臨床上以蛋白尿、血漿載脂蛋白E(ApoE)升高為特征，組織病理學(xué)的特點(diǎn)是腎小球毛細(xì)血管腔擴(kuò)張，其內(nèi)充以大量脂蛋白栓子?，F(xiàn)報告我科近期診治的1例，分析其臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對LPG的認(rèn)識。2

案例

1.臨床資料患者女，34歲，因尿檢異常伴雙下肢水腫20天入院。伴頭暈，無其他不適。3年前查體發(fā)現(xiàn)貧血。家族中否認(rèn)有類似病及遺傳病史。入院體檢:血壓148/96mmHg，脈搏76次/min，體溫36。80C。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，自動體位。皮膚、粘膜無黃疽。淺表淋巴結(jié)無腫大。顏面、雙眼瞼無明顯浮腫。雙肺呼吸音清晰，未聞及羅音。心率76次/min，律齊，無病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性。雙下肢輕度水腫。3實(shí)驗(yàn)室檢查:HB119g/L,RBC3.88×1012/L,WBC14.63×109/L，PLT358×109/L。血沉17.0mm/h。尿蛋白定量1.94g/24h，尿常規(guī)：蛋白3+，潛血1+，鏡檢：RBC3-6/HP，WBC6-8/HP。血漿總蛋白53.4g/L，白蛋白27.0g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶26U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶32U/L。BUN5.13mmol/L,Scr88.4μmol/L。補(bǔ)體C30.73g/L降低。C40.13g/L，IgG6.69g/L、IgA2.35g/L，IgM2.0g/L均正常?？购丝贵w1:20弱陽性、抗雙鏈DNA抗體陰性，抗SSA弱陽性，抗心磷脂抗體陽性。總膽固醇6.52mmol/L，甘油三酯5.66mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇1.19mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.78mmol/L,ApoB1883mmol/L，ApoE1450mmol/L，脂蛋白（a）248mmol/L，乙肝病毒標(biāo)志物及丙肝抗體均陰性。胸片及心電圖正常。腎臟彩超:雙腎形態(tài)正常，左腎大小為:11.9cm×5.9cm，實(shí)質(zhì)厚1.6cm，右腎大小為11.6cm×5.3cm，實(shí)質(zhì)厚1.5cm,腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。4

入院后5天后行腎穿刺活檢，腎臟病理由北京大學(xué)腎臟病研究所檢查報告，其結(jié)果如下：

免疫熒光:見3個腎小球，示IgA(++)，IgM(++),沿系膜區(qū)顆粒樣沉積。IgG,C3，C1q,FRA，Alb均陰性。

光鏡示:腎穿刺組織可見18個腎小球。腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段性中度加重伴嗜復(fù)紅蛋白沉積，部分毛細(xì)血管腔高度擴(kuò)張，含有細(xì)空泡狀的血栓樣蛋白物質(zhì)，油紅O染色陽性。腎小管上皮空泡及顆粒變性，腎間質(zhì)灶狀淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤。小動脈無明顯病變。符合：脂蛋白腎小球病伴局灶增生性IgA腎病。5電鏡檢查報告：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕至中度增生，節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增生，系膜區(qū)塊狀電子致密物沉積，毛細(xì)血管腔輕度擴(kuò)張，腔內(nèi)可見細(xì)碎空泡狀結(jié)構(gòu)形成的栓子填塞。結(jié)合光鏡，符合脂蛋白腎小球病伴局灶增生性IgA腎病。該病人未應(yīng)用激素治療，僅給予貝那普利、雙密達(dá)莫及阿托伐他汀等藥物治療，12天后出院，血漿各項(xiàng)脂類水平及尿蛋白均未見改善，目前仍在繼續(xù)治療觀察中。62.討論脂蛋白腎病是一種新型的腎小球疾病。1987年SaitoT在第17屆日本腎臟病學(xué)會地區(qū)年會上首次報道了本病。1989年SakaguchiH,SaitoT等人將本病作為一獨(dú)立的疾病，定名為脂蛋白腎病(lipoproteinglomerulopathyLPGP)⑴。該病臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)檢查及治療有如下特點(diǎn)：72.1臨床表現(xiàn)本病具有獨(dú)特的臨床特點(diǎn):(1)年齡分布較廣，從4歲到69歲不等。(2)患者以男性多見，(3)本病發(fā)生似乎有明顯的遺傳傾向。(4)多表現(xiàn)為大量蛋白尿及腎病綜合征。少數(shù)出現(xiàn)血尿(包括鏡下血尿)及高血壓。盡管本病的發(fā)生與脂肪代謝異常有關(guān)，但尚無表現(xiàn)有脂質(zhì)沉積病的征象，如角膜弓，黃色瘤及跟健增厚等癥的病例。也無報道有代謝性疾病、內(nèi)分泌疾病及肝功能損害的征象。82.2實(shí)驗(yàn)室檢查本病常有血脂的異常，具有特征性意義的是所有患者均有血漿載脂蛋白E水平的增高，其與腎病綜合征本身血脂異常的鑒別有賴于病理及其他實(shí)驗(yàn)室檢查。多數(shù)患者有甘油三酯的升高,部分有總膽固醇的升高，Saito等〔2，3〕曾對脂蛋白腎病與原發(fā)性腎病綜合征患者的高脂血癥作過比較，發(fā)現(xiàn)脂蛋白腎病患者的血漿甘油三酯水平似乎較其總膽固醇水平升高明顯；他們進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其膽固醇中主要以極低密度脂蛋白及中等密度脂蛋的升高為主。這一特征與家族性III型高脂蛋白血癥極為相似。92.3．病理學(xué)特征光鏡觀察：光鏡下的特征性病變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管腔高度擴(kuò)張，腔內(nèi)為大量淡染、網(wǎng)狀物質(zhì)所充填，毛細(xì)血管呈氣球樣改變。有人稱之，為毛細(xì)血管瘤樣擴(kuò)張。腔內(nèi)物質(zhì)行特殊染色，包括PAS，PASM，Masson染色等均為陰性。蘇丹3及油紅O脂肪染色顯示擴(kuò)張的毛細(xì)血管腔內(nèi)有大量陽性脂滴狀物質(zhì)，周圍腎小管細(xì)胞中也可見散在的細(xì)小脂滴。人們采用針對脂蛋白及載脂蛋白的單克隆抗體染色發(fā)現(xiàn)，腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)有β-脂蛋白及apoE的沉積。此外，系膜區(qū)也可見少量散在的細(xì)顆粒狀載脂蛋白沉積。10α-脂蛋白染色陰性。系膜區(qū)早期僅表現(xiàn)為輕度增生，病變進(jìn)展時，系膜區(qū)明顯增寬，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生。也有報道發(fā)現(xiàn)系膜可出現(xiàn)與基底膜分離現(xiàn)象及系膜溶解、系膜插人呈雙軌狀等改變。腎小球基底膜一般并無增厚、釘突形成等異常。腎小管間質(zhì)多無顯著改變，其嚴(yán)重程度常取決于腎小球病變的進(jìn)展。腎小管及間質(zhì)并未見泡沫細(xì)胞等脂質(zhì)異常沉積的病征。腎血管未見異常蛋白血癥等特征性改變。重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)，隨著病程的遷延，毛細(xì)血管腔內(nèi)脂蛋白血栓樣物質(zhì)逐漸減少，系膜細(xì)胞及基質(zhì)呈明顯中重度增生，伴節(jié)段性系膜插人及硬化，脂蛋白血栓樣物質(zhì)逐漸為增生的系膜所取代。11腎小管間質(zhì)常出現(xiàn)相應(yīng)的小管萎縮、間質(zhì)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤及纖維結(jié)締組織增生等病變。因此，當(dāng)病變處于這一階段時，病理上常易診斷為膜增殖性腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、增生硬化性腎炎，甚至硬化性腎炎，而不易發(fā)現(xiàn)脂蛋白腎病的原發(fā)病變。12

電鏡觀察電鏡觀察對脂蛋白腎病的診斷極有幫助。電鏡可觀察到光鏡所示的相應(yīng)病變，表現(xiàn)為毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張，腔內(nèi)充滿大量大小不等及電子密度不一的顆粒，這些顆?？沙蕳l紋狀排列，類似指紋結(jié)構(gòu)。也有人報道毛細(xì)血管腔內(nèi)充填的物質(zhì)為大小不等的空泡結(jié)構(gòu)，常呈簇狀或?qū)訝钆帕?。腔?nèi)紅細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞被擠壓于脂蛋白血栓樣物質(zhì)與毛細(xì)血管壁之間。13Saito等發(fā)現(xiàn)腔內(nèi)顆粒的大小及百分比與血漿總膽固醇/甘油三酯或低密度脂蛋白膽固醇/極低密度脂蛋白甘油三酯的比例有關(guān)。此外也有發(fā)現(xiàn)系膜區(qū)的這些顆?？蔀榇罅侩娮又旅芪锼指簦麄冋J(rèn)為這一征象可能與脂蛋白血栓樣物質(zhì)的形成機(jī)制有關(guān)。14

人們發(fā)現(xiàn)脂蛋白腎病有同時合并其它類型腎小球腎炎的可能。Abo,Amenomori,Yagi等人曾報道本病合并有IgA腎病，其免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)有明顯的IgA系膜區(qū)沉積。此外，Muso等發(fā)現(xiàn)本病合并有狼瘡性腎炎，Yomogida等人發(fā)現(xiàn)合并有膜性腎病。本病合并其它類型腎小球疾病在發(fā)病、治療及預(yù)后方面的意義尚有待進(jìn)一步探討，免疫熒光、光鏡及電鏡檢查在其診斷中具有十分重要的作用。152.4發(fā)病機(jī)理

脂蛋白腎病發(fā)病機(jī)制并未完全明了。根據(jù)其病變特點(diǎn)，即腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)大量脂蛋白血栓樣物質(zhì)堆積，伴以血漿apoE升高及異常脂蛋白血癥?？紤]其發(fā)病與脂質(zhì)代謝異常不無關(guān)系。16

由于腎臟的特殊結(jié)構(gòu)，毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)血液的剪切力極高，使血液循環(huán)中的乳糜殘?；騐LDL被沖向管壁，造成毛細(xì)血管的擁堵乃至栓塞，這可能是發(fā)生腎病而非心腦血管疾病的原因。有報道稱ApoE上基因突變造成氨基酸的缺失，與LPG相關(guān)〔4，5〕。17

目前發(fā)現(xiàn)，不同基因表現(xiàn)型的apoE，其受體結(jié)合活性可能有不同（6）。因此具有不同受體結(jié)合活性的apoE異構(gòu)體將可能影響血脂的代謝。脂蛋白腎病其基因表現(xiàn)型多為雜合子。目前所發(fā)現(xiàn)有限的患者中，含E2的雜合子E2/3者居多，是否E2等位基因在脂蛋白腎病發(fā)病中起一定作用尚有待研究。18

apoE異構(gòu)體氨基酸分析表明，它們之間的差別在于一級結(jié)構(gòu)的不同，其最主要涉及半朧氨酸和精氨酸的交換。E3含一個半朧氨酸，E4不含半耽氨酸，E2含2個半朧氨酸，卻比E3少一個精氨酸。這種半膚氨酸精氨酸的交換反映了它們之間所帶電荷的差別。有文獻(xiàn)報道（7）apoE(142-144-0)和apoE(Arg25Cys)均可見于中國脂蛋白腎病患者，其中apoE(142-144-0)較為常見。患者家系成員中可存在無腎臟病的apoE突變的攜帶者，需定期檢查和隨訪。192.5預(yù)后及治療

由于脂蛋白腎病發(fā)現(xiàn)至今尚不足十年歷史，目前尚難以確定該病的自然病程及預(yù)后。大多數(shù)患者沒有明確的發(fā)病史，部分患者缺乏明確的臨床征象，多數(shù)僅表現(xiàn)為長期輕到中度的蛋白尿。然而，從目前資料看來，本病的預(yù)后似乎并不理想。20本病的治療目前尚無特效方法，臨床上人們采用降脂藥物，確能減輕高脂血癥，但是否可逆轉(zhuǎn)腎臟病理損害尚未得出結(jié)論。有關(guān)腎病綜合征的傳統(tǒng)治療手段，如激素、免疫抑制劑及抗凝藥物等均無顯著療效，甚至有加重腎臟病變的可能。血漿置換也是可推薦的方法之一，已有研究發(fā)現(xiàn)其可緩解高脂血癥、蛋白尿及脂蛋白血癥，但重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)治療并不能改善腎小球病變的進(jìn)行性惡化，因此其療效仍不能肯定。因腎移植后移植腎有再發(fā)脂蛋白腎病的可能，因而對脂蛋白腎病引起的終末期腎衰竭患者建議使用透析治療。21本例患者為一中年女性，家族中無類似病癥患者，3年前有過貧血病史。臨床表現(xiàn)高血壓，呈明顯蛋白尿伴血尿，血漿白蛋白降低，總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、ApoB1、ApoE及脂蛋白（a）均升高，病理表現(xiàn)也符脂蛋白腎病的典型表現(xiàn)。一直未用過激素治療，只給予抗凝、降脂、ACEI及蟲草類藥物治療，目前仍在治療中。22

從該患者下列的不同點(diǎn)，我們有以下幾點(diǎn)思考：1.本例患者血漿補(bǔ)體C3降低；抗心磷脂抗體陽性，抗核抗體1:20弱陽性、抗SSA弱陽性，上述改變尚未見有報道，是否與脂蛋白腎病有必然聯(lián)系，還只是一種巧合有待進(jìn)一步驗(yàn)證。2.以往雖有報道脂蛋白腎病伴有IgA腎病，該患者病理免疫熒光亦有明顯的IgA系膜區(qū)沉積，其血尿的出現(xiàn)是否與病理伴有IgA系膜區(qū)沉積有關(guān)尚不能確定。233.我們?nèi)杂幸粋€不能確定的想法，這種脂蛋白腎病伴有IgA腎病，出現(xiàn)大量蛋白尿或者呈腎病綜合征是否可應(yīng)用激素治療，對病人的蛋白尿減少或延緩腎功能的下降是否會有幫助有待進(jìn)一步探討。24資料17例LPG患者，8例接受葡萄球菌蛋白A（SPA）免疫吸附治療。比較免疫吸附和非免疫吸附患者治療前后的尿蛋白、腎功能、血脂水平和病理改變及對腎功能的遠(yuǎn)期保護(hù)作用。結(jié)果：（1）免疫吸附治療后患者尿蛋白、血清肌酐、膽固醇、三酰甘油及載脂蛋白E（ApoE）水平均明顯下降（P〈0．05），重復(fù)腎活檢示腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)脂蛋白栓子顯著減少或消失。25（2）復(fù)發(fā)患者重復(fù)行免疫吸附治療不僅能取得與第一療程治療相同的效果，并使疾病緩解期延長。（3）治療后半年、1年及2年隨訪資料顯示，吸附治療組患者尿蛋白改善較非吸附組明顯，且血清肌酐上升速度較非吸附組緩慢。吸附組血清肌酐上升50％的中位時間為67個月，非吸附組為6個月。26結(jié)論

免疫吸附治療能顯著改善患者癥狀，使尿蛋白減少，腎功能改善。長期隨訪顯示，吸附治療有保護(hù)腎功能，延緩疾病進(jìn)展的作用，對LPG患者定期行免疫吸附治療有益于延緩疾病進(jìn)展，改善患者預(yù)后。27

脂蛋白腎病作為人們剛剛認(rèn)識的一種新類型的腎臟病，在國際醫(yī)學(xué)界讓眾多醫(yī)學(xué)專家束手無策，只能眼睜睜地看著病人病情發(fā)展為腎功能衰竭而不治身亡。如今，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所創(chuàng)造性地采用免疫吸附療法成功治療了３例脂蛋白腎病患者。28

南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所在近１年內(nèi)先后發(fā)現(xiàn)３名患有脂蛋白腎病的特殊病人，住院后，經(jīng)過腎臟病理活檢和脂蛋白基因檢查，首次在國內(nèi)被明確診斷為脂蛋白腎病。國際著名腎臟病專家、中國工程院院土黎磊石教授指導(dǎo)、帶領(lǐng)醫(yī)務(wù)人員反復(fù)研究，尋找有效的治療方法。他們創(chuàng)造性地采用免疫吸附療法治療脂蛋白腎病，即通過體外循環(huán)，用免疫吸附柱巧妙清除血漿中存在的異常脂蛋白。經(jīng)過治療，這３名患者浮腫迅速消退，蛋白尿大幅度減少，其中１人蛋白尿完全消失，他們的腎功能都先后恢復(fù)了正常。醫(yī)務(wù)人員對他們做腎臟穿刺進(jìn)行重29

復(fù)病理活檢，驚訝地發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療的病人腎組織內(nèi)的脂蛋白血栓完全消失，腎組織恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)。３名患者均已康復(fù)出院。30

黎磊石院士認(rèn)為，用免疫吸附療法成功治療脂蛋白腎病，首先為國際醫(yī)學(xué)界認(rèn)為無法治療的脂蛋白腎病找到了一種嶄新的特效治療措施，同時證實(shí)了免疫吸附療法不僅可以清除免疫性物質(zhì)治療免疫性疾病，而且能有效清除脂蛋白，擴(kuò)大了這一技術(shù)治療疾病的適應(yīng)癥。31脂蛋白性腎病，至今發(fā)現(xiàn)尚不足20年，其機(jī)理尚未完全明了，根據(jù)其病變特點(diǎn)，即腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)大量脂蛋白血栓樣物質(zhì)堆積，伴以血漿apoE升高，及異常脂蛋白血癥，因此考慮其發(fā)病與脂代謝異常有關(guān)。

32發(fā)病機(jī)理受體代謝途徑是脂蛋白代謝的最主要途徑，載脂蛋白是受體識別脂蛋白的信號和標(biāo)志，其中apoE又是最主要的載脂蛋白成分之一，而E2的載脂蛋白E與基底膜結(jié)合而不易從毛細(xì)血管清除，因此導(dǎo)致脂蛋白腎病的發(fā)病，也有人提出脂蛋白腎病的原位機(jī)制，通過電鏡也發(fā)現(xiàn)脂蛋白物質(zhì)的沉積。起初是在腎小球系膜區(qū)過量的脂蛋白物質(zhì)可突入腎小球毛細(xì)血管腔形成脂蛋白血栓，脂蛋白血栓內(nèi)的成分取決于患者各種脂類物質(zhì)的成分及含量。33臨床表現(xiàn)脂蛋白腎小球病主要累及腎臟，以腎小球受損為主。①蛋白尿：全部患者均存在蛋白尿或腎病范圍蛋白尿②血尿：少數(shù)伴有鏡下血尿③血漿膽固醇、甘油三脂及極低密度脂蛋白（VLDV）增加，脂蛋白不在腎外形成栓塞④系統(tǒng)性脂質(zhì)沉積表現(xiàn)少見⑤可發(fā)生動脈粥樣硬化及肝功能不全，通常發(fā)展緩慢。⑥部分患者有血壓升高，惡性高血壓罕見34臨床特點(diǎn)1、有明確的腎臟病家族史2、B超檢查雙腎體積明顯增大3、骨髓檢查證實(shí)，存在與腎功能、腎小管間質(zhì)病變無關(guān)的不同程度的正色素，正細(xì)胞性貧血，提示脂蛋白的腎病，患者的貧血與原發(fā)病對造血系統(tǒng)的影響有關(guān)。4、鏡下血尿的發(fā)生率為47.83%5、所以患者均存在ApoE（血漿載體脂蛋白）升高35

實(shí)驗(yàn)室檢查

常顯示有血脂異常，有總膽固醇和甘油三酯的升高，脂蛋白性腎病與原發(fā)性腎病綜合癥患者的高脂血癥做一比較，發(fā)現(xiàn)脂蛋白性腎病患者的血漿甘油三脂水平，似乎較其總膽固醇水平升高明顯，而其中膽固醇中主要以極低密度脂蛋白及中等密度脂蛋白的升高為主，這一特征與家族性三型高脂蛋白血癥極為相似。實(shí)驗(yàn)室檢查中，最具特征意義的是全部病歷均表現(xiàn)為血載脂蛋白E水平的明顯升高。36

脂蛋白腎病的檢查治療一、常規(guī)檢查胸片腎損八項(xiàng)腎功六項(xiàng)免疫五項(xiàng)EKG雙腎ECT胱抑素ＣCCr乙肝五項(xiàng)丙肝、梅毒、艾滋抗體血生化淋巴細(xì)胞亞群37特殊檢查

APOE（載脂蛋白E）腎穿（脂蛋白栓子）血脂（高脂血癥幾率高）Ｂ超（雙腎體積增大）尿常規(guī)（血尿48%伴有）血常規(guī)（正細(xì)胞正色素貧血））38治療方案一般治療目前尚無特效療法，激素、免疫抑制劑、抗凝療法對改善蛋白尿無明顯療效。2.低蛋白飲食：蛋白質(zhì)攝入0.8g/kg.d3.降壓治療：Upro＞1g/d時Bp＜125/75mmHg、Upro＜1g/d時Bp130/80mmHg首選ACEI或ARB，可聯(lián)合CCB、利尿與β受體阻滯劑。4.降脂治療：辛伐他汀、或非諾貝特39特殊治療1.免疫吸附：SPA（葡萄球菌蛋白Ａ）吸附柱吸附膽固醇、甘油三酯、APOE及免疫復(fù)合物及炎癥介質(zhì)。2.血漿置換效果好，可清除血脂和中大分子破壞性物質(zhì)。3.微化中藥活血化瘀，清除脂蛋白栓子、抗纖維化。

40中藥方劑消腫祛濕五皮方 主證：全身水腫，按之沒指，小便短少，身體困重，身疲乏力，胸悶納呆，泛惡，苔白膩，脈緩，起病緩慢，病程較長。病機(jī)：水濕浸漬治法：健脾化濕，溫陽利水方藥：桑白皮30g陳皮20g大腹皮20g茯苓皮30g生姜皮20g白術(shù)20g蒼術(shù)20g川樸20g豬苓30g澤瀉20g葶藶子15g椒目15g益母草30g川牛膝20g血竭20g三七10g用法：水煎濃縮取汁，浸紗布熱敷兩側(cè)腎俞穴，每次一劑，一日2-3次，每次40-50分鐘，老人或小兒酌減。41口服中藥方劑尿蛋白方腎絡(luò)瘀阻者，癥見水腫，尿中泡沫增多，舌質(zhì)紫暗，或舌體胖大，邊有齒痕，苔白，脈細(xì)澀。應(yīng)通絡(luò)降蛋白。黃芪15-20g丹