藥品上市后安全性研究方法學進展

藥品上市后安全性研究方法學進展5/9/20241藥品上市后安全性研究方法學進展匯報提綱上市后監(jiān)測方法從被動走向主動研究設計和分析方法針對藥品安全研究的特殊性,設計方法不斷創(chuàng)新針對觀察性研究的混雜問題,統(tǒng)計分析技術不斷發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)5/9/20242藥品上市后安全性研究方法學進展上市前臨床試驗局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童

罕見的不良反應、遲發(fā)反應和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應難以發(fā)現(xiàn)需要開展上市后風險評估5/9/20243藥品上市后安全性研究方法學進展上市后監(jiān)測方法:從被動到主動被動監(jiān)測（passivesurveillance）基于自發(fā)報告的ADR監(jiān)測主動監(jiān)測（activesurveillance）重點藥物/醫(yī)院監(jiān)測處方-事件監(jiān)測專題調查安全警戒計劃(Mini)SentinelInitiativeOMOP（ObservationalMedicalOutcomesPartnership）

5/9/20244藥品上市后安全性研究方法學進展上市后監(jiān)測方法被動監(jiān)測5/9/20245藥品上市后安全性研究方法學進展5/9/20246藥品上市后安全性研究方法學進展生產企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南

4.研究設計研究設計應根據(jù)重點監(jiān)測的目標、藥品使用特點和不良反應發(fā)生特點來確定。常用的流行病學研究設計均可作為重點監(jiān)測的研究手段，推薦采用觀察性研究，如病例系列、隊列研究、病例對照研究等，也可以在整體的設計中嵌入一些子研究作為其組成部分。按照研究數(shù)據(jù)的收集方法，可采用前瞻性研究或回顧性研究，藥品重點監(jiān)測推薦采用前瞻性研究，但為盡可能全面的收集數(shù)據(jù)，也可將前瞻性研究和回顧性研究相結合。文獻研究可作為重點監(jiān)測手段的必要補充，但不應作為主要的研究方法。5/9/20247藥品上市后安全性研究方法學進展上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測專題調查:傳統(tǒng)流行病學方法隊列研究病例對照研究病例系列生態(tài)學研究ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)

(95%把握度)5/9/20248藥品上市后安全性研究方法學進展上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代（Bigdata）哨點計劃（SentinelInitiative）FDA發(fā)起并支持的高效、可持續(xù)的監(jiān)測系統(tǒng)利用多種來源的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫進行藥物和醫(yī)療器械產品的主動安全監(jiān)測多方面合作：大學、研究機構、保險公司等20個單位30億個處方記錄、24億個就醫(yī)記錄、4000萬個急性住院記錄、1300萬人化驗數(shù)據(jù)等5/9/20249藥品上市后安全性研究方法學進展/5/9/202410藥品上市后安全性研究方法學進展上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代（Bigdata）迷你哨點計劃（MiniSentinelInitiative）藥物安全性研究應用實例：血管緊張素受體阻斷藥與腹腔疾病戒煙藥與心臟疾病口服降糖藥與過敏反應治療帕金森病藥物與心血管栓塞或中風直接凝血酶抑制藥/華法林和出血非典型抗精神病藥物與過敏反應5/9/202411藥品上市后安全性研究方法學進展上市后監(jiān)測方法主動監(jiān)測大數(shù)據(jù)時代（Bigdata）OMOP:FDA、學術界、數(shù)據(jù)公司、制藥行業(yè)等參與的公共和私營部門的合作項目,以企業(yè)的投入為主,接受美國國家衛(wèi)生研究院基金會管理完善現(xiàn)有觀察性醫(yī)療數(shù)據(jù)的使用，最大限度提高藥品效益，減少藥品風險，改善上市后藥品安全監(jiān)測分布式網絡研究伙伴：Humana,Regenstrief,SDIHealth,VAcenterforMedicineSafety,PartnersHealthCare數(shù)據(jù)結構統(tǒng)一和標準化：通用數(shù)據(jù)模型（CommonDataModel）5/9/202412藥品上市后安全性研究方法學進展/OMOP5/9/202413藥品上市后安全性研究方法學進展OMOPExtendedConsortiumOMOPResearchCoreDistributedNetworkHumana

HSRCPartners

HealthCareRegenstriefSDIHealthCentralizeddataGEResearchLabThomsonReutersVA上市后監(jiān)測方法—OMOP5/9/202414藥品上市后安全性研究方法學進展數(shù)據(jù)源1數(shù)據(jù)源2數(shù)據(jù)源3OMOP分析結果分析方法轉換成OMOP通用數(shù)據(jù)模型通用數(shù)據(jù)模型在OMOP數(shù)據(jù)分析中的作用5/9/202415藥品上市后安全性研究方法學進展OMOP學術研討會時間:2013年10月22日下午1:30-5:00地點:北京大學醫(yī)學部講者:OMOPscientificleader,Dr.PaulStangOMOPtechnicalleader,Dr.PatrickRyanOMOPresearcher,Dr.XiaofenZhou歡迎各位參加5/9/202416藥品上市后安全性研究方法學進展研究設計和分析方法信號識別與數(shù)據(jù)挖掘（signaldetection&datamining）比值失衡測量法(MeasuresofDisproportionality)預測模型法(PredictiveModeling)聚類分析法(ClusteringorDatabaseSegmentation)處方序列分析（prescriptionsequenceanalysis）MaxSPRT等方法5/9/202417藥品上市后安全性研究方法學進展比值失衡測量法可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD報告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC荷蘭比例報告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]英國信息成分（informationcomponent,IC）貝葉斯判別可信區(qū)間遞進神經網絡模型（BCPNN）--WHO相對比值比(RelativeRate,RR)--FDA信號的挖掘5/9/202418藥品上市后安全性研究方法學進展眼葡萄膜炎與利福布丁比例報告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000報告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000數(shù)據(jù)來源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相關眼葡萄膜炎所有其他事件合計利福布丁411455所有其他藥物754591958592712信號的挖掘5/9/202419藥品上市后安全性研究方法學進展處方序列分析（PSA）基于現(xiàn)有的、完備的處方記錄數(shù)據(jù)庫某些藥物的不良反應本身是其他藥物使用的指征基本思想：在大量處方記錄數(shù)據(jù)庫中，藥物使用及先后順序表現(xiàn)出特定的頻率分布藥物A是最初處方藥，可以引起特定的不良反應不良反應需要藥物B來治療數(shù)據(jù)庫中A、B兩藥的使用頻率發(fā)生變化研究設計和分析方法—信號檢驗5/9/202420藥品上市后安全性研究方法學進展處方序列對稱分析（PPSA）通過評價某種特定藥物在服用前和服用后事件分布的對稱性，來評價藥物與事件是否存在關聯(lián)研究設計和分析方法—信號檢驗處方序列數(shù)據(jù)庫提取出研究的隊列人群（聯(lián)合處方了指示藥和標簽藥的個體）“causal”組（先處方指示藥，后處方標簽藥）“non-causal”組（先處方標簽藥，后處方指示藥）5/9/202421藥品上市后安全性研究方法學進展處方序列分析研究設計和分析方法—信號檢驗5/9/202422藥品上市后安全性研究方法學進展研究設計和分析方法信號檢驗隊列研究（Cohortstudy）病例對照研究(Case-controlstudy)巢式病例對照（Nestedcase-control）病例-時間-對照（Case-time-control）病例交叉（Case-crossover）實驗研究（RCT）5/9/202423藥品上市后安全性研究方法學進展雌激素替代療法(HRT)是否可以降低發(fā)生冠心病(CHD)的風險

結局

RCT

觀察性研究結直腸癌 0.63(0.43-0.92) 0.66(0.59-0.74)股骨骨折 0.66(0.45-0.98) 0.75(0.68-0.84)腦卒中 1.41(1.07-1.85) 1.45(1.10-1.92)肺栓塞 2.13(1.39-3.25) 2.1(1.2-3.8)CHD 1.29(1.02-1.63) 0.61(0.45-0.82)NewEnglJMed2003;348:645研究設計和分析方法—RCTV.S.Cohort5/9/202424藥品上市后安全性研究方法學進展WhatiswronginObs?“HighersocioeconomicstatusisassociatedwithlowerratesofcardiovasculardiseaseandhigherratesofHRT.”“Thus,ratherthanHRTkeepingwomenhealthy,healthywomenweretakingHRT.”

AnnInternMed2002;137;290NotadjustedforsocioeconomicstatusAdjustedforsocioeconomicstatusBMJ2004:329;869研究設計和分析方法—RCTV.S.Cohort5/9/202425藥品上市后安全性研究方法學進展Dotheresultsofwell-designedobservationalstudiessystematicallydifferfromresultsofRCT?

Conclusion:“Contrarytoprevailingbeliefs,resultsfromwell-designedobservationalstudiesdidnotsystematicallyoverestimatethemagnitudeofassociationsbetweenexposureandoutcome,comparedwithrandomized,controlledtrials.”NewEnglJMed2000;342:1887研究設計和分析方法—信號檢驗5/9/202426藥品上市后安全性研究方法學進展研究設計和分析方法—信號檢驗巢式病例對照研究5/9/202427藥品上市后安全性研究方法學進展病例交叉設計1991年由MaclureM提出?？捎糜谘芯慷虝罕┞秾币娂毙约膊“l(fā)生的作用。研究設計和分析方法—信號檢驗5/9/202428藥品上市后安全性研究方法學進展(TohS,etal.Contraception,2011,83(5):418–425)研究設計和分析方法—信號檢驗病例交叉設計舉例：抗生素使用與口服避孕失敗5/9/202429藥品上市后安全性研究方法學進展病例-時間-對照設計、研究設計和分析方法—信號檢驗5/9/202430藥品上市后安全性研究方法學進展研究設計和分析方法控制混雜偏倚的分析方法分層分析（stratifiedanalysis）多因素模型（multipleregression）傾向評分（propensityscore）工具變量（instrumentvariable）5/9/202431藥品上市后安全性研究方法學進展多因素模型Outcome結果變量的性質StatisticalModels

統(tǒng)計模型Continue,連續(xù)性指標血壓下降，減少體重，膽固醇降低Multiplelinearregression多元線性模型Dichotomous,二分類指標有效率、治愈率、死亡率

MultiplelogisticregressionLogistic回歸模型Time-to-even,生存時間開始治療至治愈（死亡）的時間CoxproportionalhazardsmodelCox比例風險模型（FChen，2012）研究設計和分析方法5/9/202432藥品上市后安全性研究方法學進展傾向評分（PPS）Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各對比組間各個特征變量的可比性。傾向評分：是指在一定協(xié)變量條件下，一個觀察對象可能接受某種處理（或暴露）因素的可能性。傾向評分是協(xié)變量的一個綜合指標，但是不能校正未知的協(xié)變量?？梢宰鳛閰f(xié)變量調整可以作為匹配的因素也可以用于分層研究設計和分析方法5/9/202433藥品上市后安全性研究方法學進展SeegerJD,etal.AmJCardiol2003;92:1447-1451

109%RiskIncrease(RR=2.