慢性阻塞性肺疾病的三聯(lián)療法

慢性阻塞性肺疾病的三聯(lián)療法原創(chuàng)梅斯醫(yī)學(xué)梅斯呼吸新前沿2023-04-1020:01發(fā)表于北京

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的、可預(yù)防和治療的慢性氣道疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀。2007年，鐘南山院士牽頭對(duì)我國(guó)7個(gè)地區(qū)20245名成年人的調(diào)查結(jié)果顯示，40歲及以上人群中COPD的患病率高達(dá)8.2％。2018年，王辰院士牽頭的“中國(guó)成人肺部健康研究”調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)20歲及以上成人COPD患病率為8.6％，40歲以上人群患病率高達(dá)13.7％，估算我國(guó)患者數(shù)近1億，提示我國(guó)COPD發(fā)病仍然呈現(xiàn)高態(tài)勢(shì)。

COPD正確的治療能夠改善患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，乃至延緩疾病的進(jìn)程。然而COPD仍面臨諸多治療難點(diǎn)，比如治療不規(guī)范（隨意降低治療級(jí)別、過早停藥等）、用藥復(fù)雜（每天多次使用多個(gè)吸入器、吸入裝置和藥物種類多，不同的吸入裝置吸入方法不同）等問題，導(dǎo)致患者綜合管理的難度加大。因此對(duì)于CODP，強(qiáng)效、長(zhǎng)效、用藥方便簡(jiǎn)單是目前治療關(guān)注的焦點(diǎn)。近幾年研發(fā)的治療新藥中，三聯(lián)藥物的使用為COPD的患者帶來(lái)了便利，接下來(lái)我們一起來(lái)看看都有哪些藥物。

三聯(lián)治療優(yōu)勢(shì)2021版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》明確指出慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者初始治療時(shí)若患者血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)/μl同時(shí)癥狀較為嚴(yán)重（CAT>20分），可考慮使用ICS+LAMA+LABA治療。研究表明ICS+LAMA+LABA與單藥LAMA治療或LAMA+LABA、ICS+LABA比較，三聯(lián)治療能顯著降低患者病死率。

吸入性三聯(lián)又分為開放性三聯(lián)和閉合性三聯(lián)。早期的慢阻肺吸入三聯(lián)治療需要使用多個(gè)裝置的三聯(lián)方案，如噻托溴銨粉吸入劑聯(lián)合氟替卡松/沙美特羅粉吸入劑，這樣的吸入三聯(lián)屬于開放性三聯(lián)。而閉合性三聯(lián)是指三種藥物在同一吸入裝置里?，F(xiàn)在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明：閉合性三聯(lián)與開放性療效沒有顯著性差異，閉合三聯(lián)療法的優(yōu)點(diǎn)在于只使用單一吸入裝置，可減少用藥錯(cuò)誤造成的風(fēng)險(xiǎn)，并有助于患者接受3種藥物治療。本文著重介紹三種閉合性三聯(lián)藥物，具體使用如下表:

藥物用法用量FDA妊娠分級(jí)注意事項(xiàng)布地格福吸入氣霧劑（布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨）最大劑量為每次2吸，每日2次。尚無(wú)18歲以下使用數(shù)據(jù)。尚無(wú)孕期婦女使用經(jīng)驗(yàn)1、常見不良反應(yīng)：口腔念珠菌病、肌肉震顫、心率增快。口干、頭痛、咽喉刺激、惡心。2、不適用于治療急性期支氣管痙攣或COPD急性加重。氟替美維吸入粉霧劑（氟替卡松/烏美溴胺/維蘭特羅）最大劑量為1天1次，每次1-2撳，尚無(wú)17歲及以下使用數(shù)據(jù)。尚無(wú)孕期婦女使用經(jīng)驗(yàn)倍氯福格吸入氣霧劑（丙酸倍氯米松/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨）本品推薦劑量和最大劑量為每次2撳，每日兩次。本品不適用于兒科人群（18歲以下）目前沒有或僅有有限的妊娠婦女使用本品的數(shù)據(jù)。布地格福吸入氣霧劑一、藥理作用

本品是由糖皮質(zhì)激素布地奈德、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑富馬酸福莫特羅和長(zhǎng)效膽堿能受體拮抗劑格隆溴銨組成的固定劑量三復(fù)方制劑，三種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用可增加效，

1、布地奈德：是一種糖皮質(zhì)激素，經(jīng)氣道吸入后具有劑量依賴性抗炎作用，可減輕COPD癥狀，并減少COPD急性加重。糖皮質(zhì)激素抗炎作用的詳細(xì)機(jī)制目前尚不清楚。

2、格隆溴銨：是長(zhǎng)效乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA)，對(duì)人體乙酰膽堿能M1~M5亞型受體具有相似的親和力，可抑制支氣管平滑肌分布的M3型乙酰膽堿受體而擴(kuò)張氣道。

3、福莫特羅：是選擇性β2-腎上腺紫受體激動(dòng)劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。支氣管擴(kuò)張作用與劑量相關(guān)，1~3分鐘內(nèi)起效，單劑量至少可維持12小時(shí)。

二、相關(guān)臨床研究

KRONOS研究納入的慢阻肺患者中有73.6%既往1年中無(wú)急性加重史。在治療24周后，布地奈德（budesonide，BUD）/福莫特羅（formoterol，F(xiàn)OR）/格隆溴銨（glycopyrrolate，GLY）顯示出持續(xù)顯著改善患者肺功能的作用，與GLY/FOR組比可顯著降低52%的中/重度急性加重率（P<0.0001），其原因可能與GLY/FOR治療后急性加重率較基線升高有關(guān)，但與BUD/FOR兩個(gè)劑型組相比則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

氟替美維吸入粉霧劑一、藥理作用

本品為糠酸氟替卡松、烏美溴銨、維蘭特羅組成的復(fù)方制劑。

1、糠酸氟替卡松：是一種合成的三氯化糖皮質(zhì)激素，具有抗炎活性?？匪岱婵ㄋ筛纳艭OPD癥狀的確切作用機(jī)制尚不清楚?？匪岱婵ㄋ稍隗w外和體內(nèi)均有抗炎作用，包括激活糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分、抑制NFKB等促炎轉(zhuǎn)錄因子、抑制致敏大鼠抗原誘導(dǎo)的肺嗜酸性粒細(xì)胞增多。

2、烏美溴銨：是長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑，主要通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿與呼吸道平滑肌上M3型毒蕈堿受體的結(jié)合而發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用。

3、維蘭特羅：是選擇性長(zhǎng)效Br腎上腺素受體激動(dòng)劑，對(duì)細(xì)胞內(nèi)腦非酸環(huán)化酶有活化作用，該酶可催化ATP轉(zhuǎn)化為3',5'環(huán)磷酸腺苷(CAMP)，從而升高CAMP水平、松弛支氣管平滑肌并抑制細(xì)胞(尤其是肥大細(xì)胞)釋放速發(fā)型超敏反應(yīng)介質(zhì)。

二、相關(guān)臨床研究

FULFIL研究入組的患者中65%既往有中/重度急性加重病史。結(jié)果顯示，治療24周，糠酸氟替卡松（fluticasonefuroate，F(xiàn)F）/烏美溴銨（umeclidinium，UMEC）/維蘭特羅（vilanterol，VI）組FEV1谷值較基線增加142ml，BUD/福FOR組較基線降低29ml，兩組差值為171ml（P<0.001），對(duì)于年化中/重度急性加重率的降低，F(xiàn)F/UMEC/VI組高出BUD/FOR組達(dá)35%（P=0.002）。

IMPACT研究幾乎全部入組具有中/重度急性加重史的慢阻肺患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療52周，與雙聯(lián)組（FF/VI和UMEC/VI）相比，F(xiàn)F/UMEC/VI組患者中/重度急性加重率分別明顯降低15%和25%（均P<0.001）；FEV1相對(duì)于基線的平均變化差異分別為97和54ml（均P<0.001）。此外，F(xiàn)F/UMEC/VI全因病死率明顯低于UMEC/VI組達(dá)42%（調(diào)整前P=0.01），總體安全性良好。

FULFIL和IMPACT研究結(jié)果證明了每日一次的FF/UMEC/VI三聯(lián)制劑在減少急性加重、改善肺功能和生活質(zhì)量等方面均可使患者顯著獲益。該藥是目前首個(gè)在前瞻性研究中觀察到可顯著降低慢阻肺患者全因病死率的三聯(lián)制劑。

倍氯福格吸入氣霧劑一、藥理作用

倍氯福格吸入氣霧劑是由糖皮質(zhì)激素丙酸倍氯米松、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑福莫特羅和長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑格隆溴銨組成的三復(fù)方吸入氣霧劑。

1、丙酸倍氯米松：按推薦劑量吸入丙酸倍氯米松在肺內(nèi)具有糖皮質(zhì)激素抗炎作用。糖皮質(zhì)激素廣泛用于抑制COPD等氣道慢性炎癥性疾病的炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞質(zhì)中糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，導(dǎo)致編碼抗炎性蛋白的基因轉(zhuǎn)錄增加，從而發(fā)揮抗炎作用。

2、福莫特羅：是選擇性β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。支氣管擴(kuò)張作用起效迅速，吸入后1～3分鐘內(nèi)起效，單次給藥可維持12小時(shí)。

3、格隆溴銨：是一種高親和力、長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑（抗膽堿能），吸入后用作治療COPD的支氣管擴(kuò)張劑。格隆溴銨通過阻斷乙酰膽堿對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞的支氣管收縮作用，從而擴(kuò)張氣道。格隆溴銨對(duì)人M3受體的選擇性高于人M2受體的4倍。

二、相關(guān)臨床研究

該藥的三個(gè)療效研究均納入了慢阻肺評(píng)估測(cè)試（CAT）≥10，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%<50%及過去1年內(nèi)≥1次中/重度急性加重的患者，可對(duì)應(yīng)GOLD指南定義的相對(duì)嚴(yán)重的D組患者。TRILOGY研究結(jié)果顯示治療26周后，丙酸倍氯米松（beclometasonedipropionate，BDP）/GLY/FOR組的給藥前FEV1較基線升高82ml，而BDP/FOR組僅增加1ml，差異81ml（P<0.001）；治療52周，BDP/GLY/FOR組中/重度急性加重率降低23%（P=0.005）。

TRINITY研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療52周，BDP/GLY/FOR組比噻托溴銨單藥組中/重度急性加重率更低（P=0.0025）。TRIBUTE研究結(jié)果顯示，治療52周BDP/GLY/FOR組急性加重率比醋酸茚達(dá)特羅/格隆溴銨組降低了15%（P=0.043）。

小結(jié)三聯(lián)藥物通過融合三種藥物分子的優(yōu)勢(shì)，可顯著減少慢阻肺患者急性加重、改善患者肺功能、提高患者的生活質(zhì)量，減少用藥次數(shù)，便捷用藥方式，極大提高了患者用藥依從性，為COPD的長(zhǎng)期治療帶來(lái)福音。

參考文獻(xiàn)[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)慢性阻塞性肺疾病工作委員會(huì).慢性阻塞性肺