降血糖藥及利尿藥

降血糖藥及利尿藥學(xué)習(xí)重點(diǎn)熟悉降糖藥、利尿藥的分類以及各類利尿藥的作用特點(diǎn)；掌握三代磺酰脲類降血糖藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與代謝特點(diǎn)；掌握典型藥物（甲苯磺丁脲，格列苯脲，鹽酸二甲雙胍、氫氯噻嗪、呋賽米

）的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、用途。第2頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第一節(jié)降血糖藥

Hypoglycemic

Drugs第3頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病簡(jiǎn)介糖尿?。阂葝u素(Insulin)分泌不足或作用降低，導(dǎo)致糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖、尿糖為主要表現(xiàn)的一種代謝性疾病。糖尿病癥狀

血糖值和尿糖值均高于正常人“三多一少”嚴(yán)重的并發(fā)癥糖尿病1）多尿：日小便次數(shù)明顯增多2）多飲：日飲水量超5鎊（1壺半）3）多食：沒有出現(xiàn)“三十三，大轉(zhuǎn)彎”，反而食量超常增長(zhǎng)4）消瘦：體力不支、體重下降第5頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病10%5%90%Ⅱ型糖尿?、?/p>

型糖尿病

胰島素依賴型糖尿?。↖DDM），原發(fā)性糖尿病，青少年發(fā)病，用胰島素及其類似物治療。糖尿病人非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM），成人發(fā)病，主要用口服降糖藥治療。第6頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天IDDMNIDDM發(fā)病年齡<30歲>30歲糖尿病家族史少有普遍體重不肥胖肥胖酮癥酸中毒普遍少有胰島素治療全部部分自身內(nèi)分泌免疫缺陷是不是成年人中流行率0.5％5％人白細(xì)胞抗原相關(guān)性是不是IDDM與NIDDM區(qū)別第7頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病飲食控制、體育鍛煉、使用藥物。控制血糖，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。糖尿病患者：2013年全球約3.9億人，我國(guó)約1.2億。WHO：1991年，世界糖尿病日，每年11月14日?！幽么筇悄虿＜野嗤さ纳眨谝粋€(gè)將胰島素用于治療糖尿病的醫(yī)生。

加拿大醫(yī)生班廷糖尿病人飲食歌清淡素質(zhì)最為佳，粗制雜面并不差，一日三餐七分飽，饑餓可配菜豆渣。日用脂肪選素油，多用調(diào)拌少烹炸；甘肥咸食均不宜，貪杯痛飲更可怕。體弱消瘦口發(fā)饞，可食瘦肉雞魚鴨；適量水果桃為美，想吃甜食配南瓜。菜豆薏米小麥粥，清熱利濕效堪夸；青菜桃仁治頭暈，芥菜降糖也降壓；消瘦多食骨頭湯，肥胖病人食南瓜。蓮子芡實(shí)治尿頻，二目昏花杞菊茶；蔬菜瓜果豆制品，家常菜肴營(yíng)養(yǎng)佳?？刂骑嬍臣铀幆?，出現(xiàn)癥狀早診查；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)做氣功，老年綻開長(zhǎng)壽花。第8頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天降糖藥分類-作用機(jī)制1.胰島素及其類似物2.胰島素分泌促進(jìn)劑：促進(jìn)胰島素分泌磺酰脲類：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲非磺酰脲類：瑞格列奈“膳食調(diào)節(jié)劑”3.胰島素增敏劑：增加外周葡萄糖利用雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮類：吡格列酮4.a-糖苷酶抑制劑：減少腸道吸收葡萄糖阿卡波糖5.二肽基肽酶Ⅳ抑制劑西他列汀6.改善糖尿病并發(fā)癥的藥物：醛糖還原酶抑制劑第9頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天世界銷售額領(lǐng)先的藥物序列中的糖尿病藥第10頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、胰島素及其類似物

胰島素胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的發(fā)展過程胰島素性質(zhì)臨床應(yīng)用胰島素類似物第11頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素胰島素（insulin）是由胰腺β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖等的刺激而分泌的一種蛋白激素，胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，在體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝。是治療糖尿病的有效藥物。

第12頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素的結(jié)構(gòu)A,B兩個(gè)肽鏈，16種51個(gè)氨基酸組成其中，A鏈有11種21個(gè)氨基酸，B鏈15種30個(gè)氨基酸A7豬的為AlaAB19A20B7B第13頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素原胰臟β-細(xì)胞受內(nèi)源或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌胰島素原。84個(gè)氨基酸的長(zhǎng)鏈多肽，經(jīng)專一酶切割，長(zhǎng)鏈斷裂生成Insulin，進(jìn)入血液而起作用，同時(shí)生成沒有作用的C鏈。第14頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天1922年班廷和麥克勞德發(fā)現(xiàn)胰島素并用于治療糖尿病，于1923年獲諾貝爾獎(jiǎng)。班廷(1891～1941)加拿大醫(yī)生麥克勞德(1876～1935)英國(guó)生理學(xué)家胰島素的發(fā)展過程第15頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天1926年首次從動(dòng)物胰臟中提取分離得到了結(jié)晶。1955年英國(guó)科學(xué)家F.Sanger(桑格)測(cè)定、闡明了牛Insulin的氨基酸序列的一級(jí)結(jié)構(gòu)，因此獲得了1955年的諾貝爾獎(jiǎng)。1958年中科院上海生化所鄒承魯?shù)乳_始合成牛Insulin，1965年我國(guó)科學(xué)家首次合成成功。1965年11月發(fā)表在《中國(guó)科學(xué)》雜志上，是我國(guó)第一個(gè)獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名的成果。胰島素的發(fā)展過程第16頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天人胰島素的合成-基因工程1982年，重組人胰島素上市。將豬胰島素用酶化學(xué)和半合成法，使B鏈C-末端的Ala轉(zhuǎn)變成Thr

得到?！叭艘葝u素”已經(jīng)收入美國(guó)藥典（XXIII版）和英國(guó)藥典（1993版）。中國(guó)藥典（2000年版）已收入重組人胰島素。蘇氨酸Thr丙氨酸Ala第17頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素性質(zhì)為白色或類白色結(jié)晶粉末。酸堿兩性——典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)等電點(diǎn)pH5.35~5.45在微酸性（pH2.5~3.5）中穩(wěn)定注射用偏酸性水溶液在堿性溶液中及遇熱不穩(wěn)定。在室溫情況下保存不易被降解，但冷凍下由于會(huì)有一定程度的變性，生物活性有所下降。第18頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用體內(nèi)調(diào)節(jié)糖的代謝；治療糖尿病的有效藥物。第19頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天胰島素類似物超短效：門冬胰島素（諾和銳），賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）超長(zhǎng)效：甘精胰島素（來(lái)得時(shí)）第20頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第21頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素分泌促進(jìn)劑可促使胰島β細(xì)胞分泌更多的胰島素以降低血糖水平。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：磺酰脲類：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲非磺酰脲類：瑞格列奈“膳食調(diào)節(jié)劑”第23頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）磺酰脲類降血糖藥1.發(fā)展過程二戰(zhàn)期間（1942年）磺胺異丙基噻二唑氨苯磺丁脲（1954年）因?qū)撬璧亩拘源蠖Ｓ谩５?4頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一代磺酰脲類降血糖藥20世紀(jì)50年代，開發(fā)出甲磺丁脲、氯磺丙脲；結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上磺酰脲基對(duì)位為單取代：如甲基，氯，乙酰基脲基末端為烷基，脂環(huán)或含氮脂環(huán)代謝特點(diǎn)：苯環(huán)上磺酰脲基對(duì)位單取代的氧化臨床特點(diǎn)：可口服，副作用??；用量大，作用時(shí)間短第25頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二代磺酰脲類降血糖藥20世紀(jì)70年代，格列本脲、格列吡嗪等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上磺酰脲基對(duì)位為較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈取代：如β-芳酰胺乙基脲基末端為脂環(huán)或含氮脂環(huán)代謝特點(diǎn)：脲基末端脂環(huán)或含氮脂環(huán)的氧化羥化臨床特點(diǎn)：吸收迅速、與血漿蛋白的結(jié)合率高，作用強(qiáng)、長(zhǎng)效、低毒、用量小、副作用小。第26頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天格列本脲格列吡嗪第27頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三代磺酰脲類20世紀(jì)80年代，格列美脲結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上磺酰脲基對(duì)位為較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈取代：脲氫代酯環(huán)脲基末端為反-4-甲基-環(huán)己基代謝特點(diǎn)：脲基末端脂環(huán)上甲基氧化羥化臨床特點(diǎn)：特異性地與胰島磺酰脲受體相結(jié)合，選擇性高。適用于對(duì)其他磺酰脲類失效的糖尿病人。低血糖發(fā)生率很低，更安全。第28頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2.作用機(jī)制刺激胰島素分泌，減少肝臟對(duì)胰島素的清除長(zhǎng)期使用能改善外周組織胰島素敏感性

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增加胰島素受體數(shù)量

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增加胰島素與其受體的結(jié)合減少肝糖產(chǎn)生

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增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)

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增加糖原合成酶的活性第29頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天特異性地抑制胰島β細(xì)胞上的K-ATP通道，使其關(guān)閉，β細(xì)胞去極化，鉀通道關(guān)閉，鉀離子停止內(nèi)流，鈣通道打開，鈣離子內(nèi)流，從而促進(jìn)胰島素分泌。

2.作用機(jī)制第30頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.構(gòu)效關(guān)系具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基

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導(dǎo)致藥物的作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間存在差別第31頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天磺酰脲類構(gòu)效關(guān)系活性基本結(jié)構(gòu)和磺酰脲基呈對(duì)位，甲基、氨基、乙酰基、鹵素、甲硫基和三氟甲基可增強(qiáng)活性有一定的體積和親脂性，取代基的碳原子數(shù)在3-6時(shí)，降糖活性最好。超過12活性消失，可為脂鏈、脂環(huán)、雜環(huán)第32頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.典型藥物甲苯磺丁脲格列本脲格列美脲格列美脲甲苯磺丁脲格列本脲第33頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲苯磺丁脲

（Tolbutamide，D-860，甲糖寧，雷司的濃）化學(xué)名：1-丁基-3-（對(duì)甲苯基磺?；╇逅?/p>

4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺第34頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯磺酰脲甲基丁基第35頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天

a.酸性-含量測(cè)定可溶于氫氧化鈉溶液用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定（無(wú)水乙醇）2）理化性質(zhì)第36頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天b.水解——鑒定脲在酸性液中受熱易水解

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析出對(duì)甲苯磺酰胺沉淀Mp138℃硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱

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產(chǎn)生正丁胺的臭味△OH-+●

H2SO4H+第37頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天3)合成由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲苯磺酰脲縮合來(lái)制備第38頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天4)藥理作用作用機(jī)制：促進(jìn)胰腺胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低空腹血糖和餐后血糖，對(duì)喪失胰島功能者無(wú)效。臨床應(yīng)用：用于治療輕中度Ⅱ型糖尿病，尤其老年糖尿病人；注射劑用于診斷胰島素瘤。第39頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天Tolbutamide作用特點(diǎn)降糖作用較弱，但安全有效

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罕有急性毒性作用口服吸收迅速，半衰期約6小時(shí)，短效。低血糖副作用。第40頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天5)體內(nèi)代謝與血漿蛋白結(jié)合在肝臟氧化而失活主要由腎臟排出

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肝、腎功能不良者忌用第41頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天格列本脲

Glibenclamide化學(xué)名：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺酰基]

苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺

1969年歐洲上市，國(guó)內(nèi)于1977年投產(chǎn)，又名優(yōu)降糖。第42頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯磺酰脲β-芳酰胺乙基環(huán)己基第43頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天2)理化性質(zhì)白色結(jié)晶粉末，不溶于水，微溶于甲醇，mp.170-174℃易發(fā)生水解反應(yīng)第44頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天3)體內(nèi)代謝主要方式：脂環(huán)的氧化、羥基化代謝產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道，一半由腎臟排泄腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用。反式順式羥化產(chǎn)物第45頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天4)臨床應(yīng)用作用機(jī)理：興奮胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌；作用較甲苯磺丁脲強(qiáng)200倍。臨床應(yīng)用：強(qiáng)效降糖藥；用于中重度Ⅱ型糖尿病患者。第46頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天格列美脲化學(xué)名：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯-1-磺酰胺)乙基]-苯磺酸基]-3-(反-4-甲基-環(huán)己基)脲1995年首先在瑞典上市，商品名亞莫利，安多美、依瑞、安尼平、迪北、佳和洛、力貽蘋、普糖蘋、圣平、圣糖平、唐弗、糖蘇、萬(wàn)蘇平長(zhǎng)效磺酰脲類口服降糖藥物第47頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天1)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯磺酰脲反-4-甲基-環(huán)己基脲氫代酯環(huán)第48頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天2)體內(nèi)代謝主要方式：脂環(huán)上甲基的氧化第49頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天

3)藥理作用作用機(jī)制：格列美脲有雙重降血糖作用，不僅具有刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素作用，又有不依賴于胰島素的擬胰島素降糖作用。此外，還有胰島素增敏作用。臨床應(yīng)用：格列美脲主要用于通過控制飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉及減輕體重不能有效控制高血糖的輕、中度2型糖尿病患者。第50頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）非磺酰脲類降血糖藥刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素瑞格列奈Repaglinide

苯甲酸衍生物那格列奈Nateglinide

苯丙氨酸衍生物瑞格列奈Repaglinide那格列奈Nateglinide第51頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天NSUR的上市情況

非磺酰脲類促胰島素降糖藥

（Non-sulfonylureas,NSUR

）藥物名稱商品名研發(fā)與上市公司上市時(shí)間那格列奈唐力、唐瑞德國(guó)諾和諾德公司1997.5瑞格列奈諾和龍、普瑞丁德國(guó)諾和諾德公司1998.4米格列奈德國(guó)諾和諾德公司2004.4第52頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天瑞格列奈

第一個(gè)進(jìn)餐時(shí)服用的葡萄糖調(diào)節(jié)藥。研究證實(shí)，瑞格列奈對(duì)腎臟具有很好的安全性。它是第一個(gè)被FDA、EMEA和SFDA去除腎功能不全禁忌證的口服降糖藥。諾和諾德公司開發(fā),1998年4月在美國(guó)首次上市,商品名諾和龍氨甲酰甲基苯甲酸衍生物結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性碳原子,活性具有立體選擇性,S(+)構(gòu)型是R(-)構(gòu)型活性的100倍,臨床上使用S(+)異構(gòu)體

第53頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類：吡格列酮雙胍類：鹽酸二甲雙胍第54頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)噻唑烷二酮類化合物

曲格列酮羅格列酮吡格列酮羅格列酮吡格列酮第55頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類降血糖藥物上市情況藥物名稱商品名研發(fā)與上市公司上市時(shí)間上市國(guó)家曲格列酮瑞易寧日本三共公司1997美國(guó)羅格列酮文迪雅英國(guó)葛蘭素1999美國(guó)

-史克公司吡格列酮Actos日本武田公司1999英國(guó)和美國(guó)禮萊公司第56頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5-取代芐基噻唑烷-2,4-二酮羅格列酮吡格列酮第57頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.臨床應(yīng)用作用機(jī)制：激活核過氧化物酶一增殖體活化受體PPAR-γ)，該受體在脂肪組織、骨骼肌及肝臟中有較高表達(dá)。激活此受體可調(diào)節(jié)某些胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄作用，而這些基因涉及葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運(yùn)及利用的控制，因而靶組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性增加，即增加對(duì)胰島素的敏感性，從而改善外周胰島素抵抗，達(dá)到糾正糖及脂質(zhì)異常，降低高血糖癥作用。臨床應(yīng)用：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用或與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用治療II型糖尿病,與傳統(tǒng)的NIDDM治療劑磺酰脲類及二甲雙胍類相比，TZD（噻唑烷二酮類）類藥物具有下優(yōu)點(diǎn)：即它們?cè)谧柚固悄虿〖跋嚓P(guān)并發(fā)癥發(fā)展時(shí)并不導(dǎo)致低血糖，且有降血脂及膽固醇類作用第58頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.典型藥物-羅格列酮1999英國(guó)葛蘭素-史克公司開發(fā)，美國(guó)上市，商品名文迪雅，其形式為馬來(lái)酸鹽,2005年本品的銷售達(dá)18億美元，位于口服降血糖藥物首位。2010年因心血管風(fēng)險(xiǎn)增加被叫停。單獨(dú)應(yīng)用或與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用治療II型糖尿病.

“羅格列酮”組合物專利不受中國(guó)專利保護(hù)，羅格列酮鈉（太羅)、鹽酸羅格列酮(維戈洛)

第59頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天吡格列酮說(shuō)明書修訂內(nèi)容

1.在［禁忌］項(xiàng)下增加以下內(nèi)容：現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

2.在［不良反應(yīng)］項(xiàng)下增加以下內(nèi)容：

膀胱癌：在國(guó)外開展的流行病學(xué)研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期服用吡格列酮有風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)。一項(xiàng)流行病學(xué)研究的中期分析顯示，總體分析結(jié)果并沒有顯示膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著性增加（HR1.2［95％CI0.9—1.5］，但分層分析顯示治療期為2年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加（HR1.4［95％CI1.03—2.0］）。另一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)（HR1.22，［95％CI1.05—1.43］），使用期為1年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高（HR1.34［95％CI1.02—1.75］）。

3.在［注意事項(xiàng)］項(xiàng)下增加以下內(nèi)容：（1）治療開始之前，應(yīng)向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)發(fā)生任何血尿、尿急、排尿疼痛癥狀時(shí)，病人必須立即咨詢醫(yī)生。（2）服用吡格列酮過程中應(yīng)定期檢查，如尿液檢查。如觀察到異常，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧４送?，停止服用吡格列酮后?yīng)繼續(xù)觀察。

第60頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）雙胍類口服降糖藥鹽酸二甲雙胍MetforminHydrochloride化學(xué)名：1，1二甲基雙胍鹽酸鹽百時(shí)-施貴寶公司開發(fā)，前50位世界暢銷藥物之一；列為國(guó)家基本藥物甲類品種。第61頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.理化性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；mp.220-225℃易溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮；強(qiáng)堿性PKa=12.4鑒別：顯氯化物的鑒別反應(yīng)，與10%亞硝基鐵氰化鈉-鐵氰化鉀-10%氫氧化鈉溶液，呈紅色。第62頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.合成

由氯化二甲基銨和雙氰胺縮合第63頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.臨床應(yīng)用作用機(jī)理：增加葡萄糖的無(wú)氧酵解，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收。臨床應(yīng)用：用于NIDDM及部分IDDM，可單用，也可與磺酰脲類和胰島素合用，增強(qiáng)療效。肥胖伴胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者的首選藥。副作用：腎毒性；不引起乳酸中毒；老人慎用。第64頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天雙胍類總結(jié)

甲雙胍是一個(gè)非常強(qiáng)的降糖藥，并能減少患者心血管事件的發(fā)病率和死亡率。二甲雙胍非常安全，耐受性也非常好。二甲雙胍主要作用于肝臟，其分子靶位是AMP（單磷酸腺苷）激酶。用藥的主要反指征是腎功能減退（Cr＞1·4）但還是非常安全的。二甲雙胍還可以用于糖尿病預(yù)防。第65頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、α-葡萄糖苷酶抑制劑米格列醇阿卡波糖伏格列波糖第66頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用作用機(jī)制：抑制α葡萄糖苷酶，延緩葡萄糖在小腸的吸收，能降低餐后高血糖。臨床應(yīng)用：用于各型糖尿病，特別是伴有肥胖癥的糖尿病人。可單用也可與胰島素、磺酰脲類等其它藥物合用。第67頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿卡波糖

拜糖蘋德國(guó)拜耳公司開發(fā)的第一個(gè)α-葡萄糖苷酶抑制劑，1990在德國(guó)首先上市。假性四糖用于1,2型糖尿病，與胰島素或甲福明(二甲雙胍)合用于單一藥物治療無(wú)效的II型糖尿病患者。第68頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑二肽基肽酶:以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個(gè)氨基酸組成，在血漿和許多組織（血管內(nèi)皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞）廣泛存在。它的天然底物是胰高血糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽（GIP）。胰高血糖素樣肽具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島β細(xì)胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。第69頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第一階段開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-Ⅳ的抑制作用強(qiáng)，但對(duì)DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相關(guān)酶選擇性不高。第二階段開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-Ⅳ具有高抑制活性和高選擇性第三階段開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時(shí)間能持續(xù)24h以上。DPP-Ⅳ抑制劑的發(fā)展可分三個(gè)階段第70頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天西他列汀是首個(gè)上市的DPP-Ⅳ抑制劑，是一個(gè)β氨基酸衍生物。磷酸西他列汀2006年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復(fù)方制劑（janumet）相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療，療效顯著。維達(dá)列汀及其與二甲雙胍的復(fù)方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，復(fù)方制劑主要用于二甲雙胍最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現(xiàn)已聯(lián)合使用維達(dá)列汀與二甲雙胍治療的2型糖尿病患者。第71頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)利尿藥Diuretics各類水腫、促進(jìn)毒物排泄高血壓第72頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天尿的生成過程包括腎小球?yàn)V過、腎小管和集合管的重吸收和分泌三個(gè)過程。腎小球?yàn)V過第73頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天定義利尿藥是作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對(duì)Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的重吸收，增加電解質(zhì)及水排泄、使尿量增多的藥物。臨床上主要用于治療各類水腫、促進(jìn)毒物排泄；與降壓藥合用治療高血壓。第74頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天利尿藥分類-機(jī)制1）碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺2）Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑氫氯噻嗪3）Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑呋塞米4）阻斷腎小管上皮Na+通道藥物氨苯蝶啶5）鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑螺內(nèi)酯第75頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第76頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天按利尿藥對(duì)電解質(zhì)的影響分類：

利尿藥可分為排鉀和保鉀兩大類；

1.排鉀利尿藥:

髓袢利尿藥和作用于遠(yuǎn)曲小管近端的制劑；主要藥物有:噻嗪類、呋塞米等。

2.保鉀利尿藥:

作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管的制劑主要藥物有:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。

第77頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天利尿藥分類低效利尿藥：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和作用于遠(yuǎn)曲小管的遠(yuǎn)端和集合管，干擾鈉離子再吸收和鉀離子分泌。如乙酰唑胺、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶。第78頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天利尿藥分類－效能中效利尿藥：抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前端對(duì)鈉、鉀離子的再吸收。如氫氯噻嗪第79頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天利尿藥分類－效能高效利尿藥：作用于髓袢升支粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部，抑制對(duì)Na+、K+的重吸收。如呋塞米、布美他尼。第80頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙酰唑胺Acetazolamide

低效利尿藥化學(xué)名：N-[5-(氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺磺酰胺類一、碳酸酐酶抑制劑第81頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）乙酰唑胺的發(fā)現(xiàn)1937年，磺胺類藥物：堿性尿和代謝性酸血癥抑制腎臟碳酸酐酶，磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，利尿作用。1953年，乙酰唑胺，

用于臨床。第82頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）理化性質(zhì)白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末?；酋０坊臍潆x子顯酸性，能溶于堿性溶液。與重金屬鹽形成沉淀：HgNO3白色CuSO4藍(lán)綠色第83頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）臨床應(yīng)用作用機(jī)理：為碳酸酐酶抑制劑。抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞碳酸酐酶，引起利尿作用；能使房水生成減少，眼內(nèi)壓下降。臨床應(yīng)用：主要用于治療青光眼。長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致酸中毒。第84頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天

氫氯噻嗪

Hydrochlorothiazide

中效利尿藥

化學(xué)名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪

-7-磺酰胺-1，1-二氧化物又名：雙氫克尿噻二、Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

第85頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）氫氯噻嗪的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)50年代，降壓藥和利尿藥的一大突破。第86頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天第87頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）理化性質(zhì)1.白色結(jié)晶，無(wú)臭，略帶苦味，水不溶。2.呈酸性——磺酰基的吸電子效應(yīng)在堿性溶液中溶解第88頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.不穩(wěn)定性——水解性固體穩(wěn)定水溶液會(huì)發(fā)生水解水解為芳香胺化合物，重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合，可用于鑒別。第89頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）合成第90頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）臨床應(yīng)用作用機(jī)理：抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前端對(duì)Na+、K+離子的再吸收，只影響稀釋功能。對(duì)碳酸酐酶抑制作用弱。臨床應(yīng)用：本品用于治療各種水腫、高血壓、尿崩癥等。大劑量或長(zhǎng)期使用時(shí)應(yīng)補(bǔ)鉀。第91頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（五）構(gòu)效關(guān)系活性必須強(qiáng)吸電子基團(tuán)可用酮基取代引入親脂性基團(tuán)活性可用烷基取代單鍵活性高第92頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥名R1R2R3作用時(shí)間劑量/mg三氯噻嗪-Cl-CHCl2H24-364-8芐氟噻嗪-CF3-CH2C6H5H18-242-5泊利噻嗪-Cl

CH2SCH2CF3H24-364-8氫氯噻嗪-Cl-HH8-1225-100第93頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天呋塞米Furosemide

高效利尿藥

2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺?；?4-氯苯甲酸速尿1245三、Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第94頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）呋塞米的發(fā)現(xiàn)

在磺酰胺基的間位引入第二個(gè)磺酰胺基，利尿作用增強(qiáng)。呋塞米

Furosemide第95頁(yè),共108頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶粉末，mp.206℃,無(wú)臭無(wú)味；呈較強(qiáng)酸性，溶于堿性溶液中；水中不溶。酸性pKa3.9，F(xiàn)urosemide的酸性比噻嗪類強(qiáng)

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羧基和磺酰氨