質(zhì)譜相關(guān)的理論基礎(chǔ)

質(zhì)譜相關(guān)的理論基礎(chǔ)第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程第二節(jié)血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系第三節(jié)血藥濃度與合理用藥第四節(jié)治療藥物監(jiān)測第五節(jié)血藥濃度測定種類內(nèi)容提要第2頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物的吸收二、藥物的分布三、藥物的代謝四、藥物的排泄返回首頁第二章第一節(jié)藥物在作用部位達到足夠濃度,產(chǎn)生藥效第3頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一、藥物的吸收（Absorption）第二章第一節(jié)血管內(nèi)給藥（靜脈給藥-無吸收過程）血管外給藥（入血前經(jīng)歷吸收過程）給藥途徑口服、肌肉、舌下、直腸、皮膚

除靜脈給藥外,其他給藥途徑都存在吸收的過程,只有吸收的藥物才能產(chǎn)生預(yù)期治療作用。第4頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一、藥物的吸收（Absorption）第二章第一節(jié)

藥物由給藥部位未經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)變化而進入血液循環(huán)系統(tǒng)的過程。影響吸收速率的因素：

藥物的理化性質(zhì)（如脂溶性、解離度）

藥物轉(zhuǎn)運的類型

給藥途徑

藥物劑型

吸收部位的血流狀況

藥物濃度第5頁,共128頁，2024年2月25日，星期天胃腸道吸收注射部位的吸收粘膜與皮膚吸收其他部位的吸收第二章第一節(jié)一、藥物的吸收（Absorption）第6頁,共128頁，2024年2月25日，星期天胃腸道吸收1.胃的吸收

第二章第一節(jié)藥物的離解度藥物的脂溶性藥物pH停留時間短,吸收量有限有機弱酸性藥物易吸收第7頁,共128頁，2024年2月25日，星期天胃腸道吸收第二章第一節(jié)2.小腸吸收（主要部位）

停留時間長,吸收面積大

有機弱堿性藥物易吸收第8頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

3．影響胃腸道吸收的因素

a.劑型及理化特性：

分散片、普通片和緩釋片將改變Cmax、Tmax

第二章第一節(jié)返回第一節(jié)第9頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

3．影響胃腸道吸收的因素

第二章第一節(jié)返回第一節(jié)b.食物：

延緩吸收,但不影響吸收的總量.

不同的食物pH值,脂溶性,纖維素含量,對胃腸道的刺激程度可使藥物的吸收增加或減少.

青霉素氫氯塞嗪

吸收量吸收量吸收速度地高辛

苯妥英吸收量吸收量第10頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

3．影響胃腸道吸收的因素

c.胃腸道的功能狀態(tài)

第二章第一節(jié)返回第一節(jié)

胃腸道血流量;胃腸道黏膜分泌物的容量、組份和粘度的改變;

胃排空的速率.第11頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

d.藥物的首過效應(yīng)

(FirstPassEffect)首過效應(yīng)—藥物在經(jīng)腸道吸收首次進入肝臟時,有些藥物可被腸液或腸壁上的腸菌酶破壞,或在肝內(nèi)受到微粒體混合功能氧化酶等藥酶代謝的影響,使進入體循環(huán)的藥量減少。如：普萘洛爾

3．影響胃腸道吸收的因素

第二章第一節(jié)第12頁,共128頁，2024年2月25日，星期天e.藥物相互作用：

藥物配伍使用時可影響其中某一藥的胃腸道吸收.

含二價或三價金屬離子（鈣、鎂、鐵、鉍、鋁）藥物若與四環(huán)素類、喹諾酮類抗生素等同服,胃腸道內(nèi)形成難溶解性絡(luò)合物,吸收減少.（附圖）

3．影響胃腸道吸收的因素

第二章第一節(jié)第13頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

f.吸煙對藥物吸收的影響：

影響藥物的治療作用或增加不良反應(yīng)。煙草中多環(huán)芳烴化合物能增強肝藥酶活性,加速一些主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化（羥基化、去甲基化）代謝藥物加快和清除,使其血藥濃度及療效降低。

3．影響胃腸道吸收的因素

第二章第一節(jié)第14頁,共128頁，2024年2月25日，星期天二、藥物的分布（Distribution）

藥物從給藥部位吸收進入血液后,再由血液透過各種生理屏障向機體各部位可逆轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。

第二章第一節(jié)返回首頁

第一節(jié)第15頁,共128頁，2024年2月25日，星期天影響藥物分布的主要因素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)血流量與膜通透性體內(nèi)特殊屏障藥物與血漿蛋白的結(jié)合

第二章第一節(jié)返回第一節(jié)第16頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（一）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)

藥物血液循環(huán)分布于組織間質(zhì)液或細胞內(nèi)液返回藥物的分布第二章第一節(jié)藥物酸堿性；藥物的解離度、親脂性；藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力。第17頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（二）血流量與膜通透性影響藥物轉(zhuǎn)運到各組織的分布速度因素:

1.血流量

2.膜通透性第18頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（二）血流量與膜通透性1.血流量——灌注速率：

每單位組織容積中,每分鐘通過組織的血液毫升數(shù)。第19頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（二）血流量與膜通透性標(biāo)準(zhǔn)體重人體不同組織的血流灌注速率器官心臟血流輸出量（ml/min）血流灌注速率（每毫升組織ml/min）肺10010腎224甲狀腺12.4腎上腺0.21.2肝270.8心臟40.6腦140.5脾1.50.4皮膚60.04肌肉150.025第20頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2.膜通透性

藥物穿過細胞膜有被動擴散和載體媒介的轉(zhuǎn)運兩種主要方式。第二章第一節(jié)（二）血流量與膜通透性第21頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2.膜通透性第二章第一節(jié)①

被動擴散：藥物由濃度高的一側(cè)向膜對側(cè)的擴散。高濃度低濃度屬一級動力學(xué)（血藥濃度與給藥劑量呈劑量依賴關(guān)系）轉(zhuǎn)運速率生物膜的通透性？膜兩側(cè)的濃度梯度？藥物的脂/水分布系數(shù)？（二）血流量與膜通透性第22頁,共128頁，2024年2月25日，星期天②

主動轉(zhuǎn)運（載體媒介的轉(zhuǎn)運）

其特征具有高度選擇性,可為同類物質(zhì)所競爭,有飽和現(xiàn)象,需消耗能量,并能逆電化學(xué)梯度和濃度梯度而轉(zhuǎn)運。需借助于轉(zhuǎn)運載體或轉(zhuǎn)運酶（如某些膜蛋白）其轉(zhuǎn)運過程如圖所示返回藥物的分布第二章第一節(jié)（二）血流量與膜通透性當(dāng)藥物濃度未超過轉(zhuǎn)運載體或酶的運載能力

—一級動力學(xué)當(dāng)藥物濃度超過轉(zhuǎn)運載體或酶的運載能力

—零級動力學(xué)第23頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（三）體內(nèi)特殊屏障

血腦屏障：

腦組織中毛細管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞所形成屏障。其藥物轉(zhuǎn)運以被動擴散為主。高解離度的、非脂溶性和蛋白結(jié)合率高的藥物難以通過。

返回藥物的分布第二章第一節(jié)第24頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（三）體內(nèi)特殊屏障返回藥物的分布第二章第一節(jié)

胎盤屏障

藥物穿透胎盤主要通過被動轉(zhuǎn)運。脂溶性的非離子化的藥物易通過。

分子量低于600的藥物易通過；600-1000的藥物中等量通過；高于1000的藥物很難通過。第25頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（四）藥物與血漿蛋白的結(jié)合

藥物進入體內(nèi)后,大多數(shù)能與生物大分子,特別是血漿蛋白存在不同程度結(jié)合。 由于只有游離型藥物才能透過細胞膜屏障,所以與血漿蛋白的結(jié)合直接影響藥物在體內(nèi)的分布。返回藥物的分布第二章第一節(jié)第26頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（四）藥物與血漿蛋白的結(jié)合

返回藥物的分布第二章第一節(jié)藥物與血漿蛋白的結(jié)合：有機酸類藥物——白蛋白有機堿類親脂藥物——α1-酸性糖蛋白和脂蛋白

影響因素：

藥物濃度；藥物與蛋白結(jié)合點的親和力；蛋白結(jié)合點的數(shù)目；年齡。第27頁,共128頁，2024年2月25日，星期天三、藥物的代謝(Metabolism)

藥物的代謝是指藥物經(jīng)過體內(nèi)吸收、分布之后,在藥酶的作用下經(jīng)歷化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程。 藥物代謝是機體對藥物進行化學(xué)處理的不可缺少的重要環(huán)節(jié)。通過代謝,將親脂性的藥物變成極性較強、更易于由腎臟排泄的產(chǎn)物——代謝物。返回第一節(jié)第二章第一節(jié)第28頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1.藥物代謝的化學(xué)途徑及部位

藥物代謝主要在肝內(nèi)進行,也發(fā)生在血漿、胃腸道、肺、皮膚、腎臟或其他組織細胞。

絕大多數(shù)藥物代謝均是細胞內(nèi)特異的酶催化反應(yīng)。第二章第一節(jié)（一）藥物代謝的反應(yīng)類型及過程第29頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2.

藥物代謝的反應(yīng)類型及特性第二章第一節(jié)①氧化

Ⅰ相代謝②還原藥物代謝反應(yīng) ③水解

Ⅱ相代謝反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)

第30頁,共128頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ相代謝反應(yīng)：

在藥物結(jié)構(gòu)中引入羥基、羧基極性基團,增加水溶性,以利于藥物經(jīng)泌尿和消化系統(tǒng)排泄第二章第一節(jié)2.藥物代謝的反應(yīng)類型及特性第31頁,共128頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ相反應(yīng)（phaseⅠreactions）Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括：①氧化——碳原子氧化（甲苯磺丁脲）

——羥基化（苯妥英）

——脫烷基氧化（丙咪嗪）

——N-和S-氧化（氯丙嗪）②還原——華法林的酮基被還原成醇基③水解——普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸第二章第一節(jié)第32頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第二章第一節(jié)Ⅱ相代謝反應(yīng)：

Ⅰ相代謝產(chǎn)物再與體內(nèi)的一些內(nèi)源性化合物結(jié)合,生成極性更大的新的代謝物從尿液中排出體外。

2.藥物代謝的反應(yīng)類型及特性第33頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

①葡萄糖醛酸

②硫酸

③甘氨酸

④谷胱甘肽

⑤S-腺苷甲硫氨酸

⑥乙?；悷熾乱苑悄俏鞫槔蛳啻x反應(yīng)（phaseⅡreactions）

——結(jié)合反應(yīng)（Conjugation）第二章第一節(jié)返回藥物的代謝第34頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性

藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生的藥理結(jié)果有：

1．有藥理活性的藥物轉(zhuǎn)化成無活性物質(zhì)

2．前體藥物在體外無藥理活性經(jīng)體內(nèi)過程使藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物

(阿司匹林-水楊酸）

3．代謝轉(zhuǎn)化使代謝物的藥理活性改變

（非那西丁-對乙酰氨基酚）返回藥物的代謝第二章第一節(jié)第35頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（三）影響藥物代謝的因素1．藥物代謝的個體差異性2．年齡和性別對藥物代謝的影響3．藥物相互作用對藥物代謝的影響4．疾病對藥物代謝的影響

第二章第一節(jié)返回藥物的代謝第36頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1．藥物代謝的個體差異性

個體差異—不同種族或同種族中不同個體間的體內(nèi)藥物代謝存在先天差異

遺傳學(xué)差異和非遺傳學(xué)差異（年齡、性別、肝功能、藥物代謝的“時間周期節(jié)律”和環(huán)境因素）同種族中不同個體差異〉種族差異

第二章第一節(jié)第37頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1．藥物代謝的個體差異性第二章第一節(jié)

代謝分型—快代謝型（EM）慢代謝型（PM）

重要原因：遺傳學(xué)因素導(dǎo)致酶活性差異

口服相同劑量（25mg）后平均血漿中乙基嗎啡濃度PM組比EM組明顯偏高.

第38頁,共128頁，2024年2月25日，星期天乙基嗎啡藥-時曲線比較圖返回個體差異第二章附圖慢代謝型快代謝型第39頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2．年齡和性別對藥物代謝的影響

年齡

未成年人和老年病人對藥物的藥理作用及毒性的敏感性均較一般成年人明顯增強（酶活性低、內(nèi)源性輔助因子少、肝血流量少,而引起藥物的代謝速率減慢）第二章第一節(jié)

口服相同劑量（40mg）的胃酸抑制藥奧美拉唑后,老年人組的血藥濃度顯著高于年輕人組（藥-時曲線比較圖）

第40頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

性別

雄性大鼠的藥物代謝速率較成年雌性大鼠要快得多——雄性激素。 婦女妊娠期間生理上的變化,影響藥代動力學(xué)的各個環(huán)節(jié)。

第二章第一節(jié)2．年齡和性別對藥物代謝的影響第41頁,共128頁，2024年2月25日，星期天3．藥物相互作用對藥物代謝的影響

藥物相互作用對藥物代謝的影響主要表現(xiàn)在對肝藥酶（細胞色素P-450及細胞色素P-448）的酶促和酶抑作用。

藥物代謝的增強：促進酶的合成速率或抑制酶的降解速率,其結(jié)果加快了藥物代謝。例如：環(huán)孢霉素與利福平合用,環(huán)孢霉素的血藥濃度顯著降低（藥-時曲線比較）第二章第一節(jié)第42頁,共128頁，2024年2月25日，星期天3．藥物相互作用對藥物代謝的影響第二章第一節(jié)

藥物代謝的抑制：抑制微粒體藥酶活性,其結(jié)果降低了藥物的代謝。氯霉素與苯妥英合用,增強了苯妥英的作用。第43頁,共128頁，2024年2月25日，星期天4．疾病對藥物代謝的影響

胃腸道疾病——吸收；

腎臟疾病——排泄；

肝臟疾病——代謝；

心臟?。ㄒ鸶窝髯兓x

呼吸系統(tǒng)疾病——代謝

甲狀腺功能疾病——代謝（低下-代謝慢、亢進-代謝快）

第二章第一節(jié)返回藥物的代謝第44頁,共128頁，2024年2月25日，星期天四、藥物的排泄（Excretion,Elimination）返回首頁

第一節(jié)

藥物及其代謝物從體內(nèi)被清除的過程

排泄器官——腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺等. 第二章第一節(jié)腎排泄和膽汁排泄是兩個主要途徑.第45頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（一）腎排泄腎臟—人體排泄藥物及代謝物的重要器官藥物從腎臟的排泄取決于:

—藥物本身的理化性質(zhì)

—藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度

—腎臟的生理狀況第二章第一節(jié)第46頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（二）膽汁排泄第二章第一節(jié)

膽汁排泄是藥物消除的另一重要途徑.

藥物原形物隨膽汁直接排出(次要途徑)

藥物代謝物隨膽汁排出(重要途徑)只有分子較大的極性藥物或代謝物,才易被膽汁排泄而不致于被重吸收.第47頁,共128頁，2024年2月25日，星期天腸肝循環(huán)在藥物的延遲排泄中起著重要作用藥動學(xué)曲線上常出現(xiàn)雙吸收峰.如：苯巴比妥、卡馬西平等

第二章第一節(jié)返回藥物的排泄

第一節(jié)膽汁排泄具有腸肝循環(huán)的特點:

藥物通過胃腸道吸收,膽汁分泌排泄入小腸,而后再被小腸重吸收.

藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為代謝物,代謝物被分泌入膽汁,在小腸中轉(zhuǎn)化為藥物被重吸收.（二）膽汁排泄第48頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系

一、藥物臨床效應(yīng)的個體差異性二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系三、活性代謝物與藥效的關(guān)系四、有效血藥濃度范圍返回首頁

第一節(jié)第49頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一、藥物臨床效應(yīng)的個體差異性

藥效學(xué)——研究藥物對機體作用的性質(zhì)、強度與起效作用時間及藥物作用“量”的規(guī)律的科學(xué).

返回第二節(jié)第二章第二節(jié)（一）藥效學(xué)及其與血藥濃度的關(guān)系第50頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一、藥物臨床效應(yīng)的個體差異性返回第二節(jié)第二章第二節(jié)藥物療效受體周圍藥物的“量”（強度、作用時間）藥物體內(nèi)血藥濃度1．時效曲線2．時效曲線與血藥濃度-時間曲線的關(guān)系3．藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應(yīng)（一）藥效學(xué)與血藥濃度的關(guān)系第51頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1．效應(yīng)-時間曲線

單劑量給藥后,于不同時間點測定藥物的臨床效應(yīng)（血壓、心率等）,以時間為橫坐標(biāo),藥物效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)作圖,即得到時效曲線

第二章第二節(jié)一、藥物臨床效應(yīng)的個體差異性（一）藥效學(xué)及其與血藥濃度的關(guān)系第52頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2．血藥濃度-時間曲線

單劑量給藥后,于不同時間點測定藥物的血藥濃度,以時間為橫坐標(biāo),血藥濃度為縱坐標(biāo)作圖,即得到血藥濃度—時間曲線.第二章第二節(jié)一、藥物臨床效應(yīng)的個體差異性（一）藥效學(xué)及其與血藥濃度的關(guān)系第53頁,共128頁，2024年2月25日，星期天口服給藥后的血藥濃度-時間曲線返回藥動學(xué)參數(shù)第二章附圖第54頁,共128頁，2024年2月25日，星期天3．療效—時間曲線與血藥濃度-時間曲線的關(guān)系效應(yīng)-時間曲線多數(shù)情況下可反映藥物效應(yīng)隨時間的變化趨勢。血藥濃度-時間曲線可反映血中藥物濃度隨時間的變化趨勢。

藥時曲線和時效曲線可互相參考,但不能相互替代,在制定臨床給藥方案時需綜合評價。第二章第二節(jié)第55頁,共128頁，2024年2月25日，星期天4．藥物蓄積、作用蓄積和中毒反應(yīng)

藥物蓄積——在前次給藥的體內(nèi)藥物尚未完全消除時第二次給藥 作用蓄積——在前次給藥的“作用殘留時間”內(nèi)第二次給藥 中毒反應(yīng)——體內(nèi)蓄積達到過量的程度就可產(chǎn)生蓄積中毒反應(yīng)第二章第二節(jié)

制訂連續(xù)給藥方案,應(yīng)考慮連續(xù)用藥的藥代動力學(xué)參數(shù)。第56頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（二）造成藥物臨床效應(yīng)個體差異因素

返回第二節(jié)第二章第二節(jié)一、藥物方面的因素5．疾病狀態(tài)1．藥物的劑量（1）疾病對藥物體內(nèi)過程的影響2．藥物的劑型（2）疾病影響機體對藥物的反應(yīng)性3．制劑工藝6．遺傳因素4．復(fù)方制劑三、環(huán)境條件方面的因素二、機體方面的因素1．給藥途徑1．年齡2．時辰藥理學(xué)2．性別3．連續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥性3．營養(yǎng)狀態(tài)4．聯(lián)合用藥的藥物相互作用4．精神因素5．吸煙、嗜酒與環(huán)境污染影響藥物臨床效應(yīng)因素：

第57頁,共128頁，2024年2月25日，星期天二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

藥效作用強弱

受體部位的藥物濃度受體部位藥物濃度

血液中藥物濃度血液中藥物濃度

游離型藥物濃度

返回第二節(jié)第二章第二節(jié)第58頁,共128頁，2024年2月25日，星期天二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

只有游離型藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運到達受體部位,所以游離藥物濃度才真正與藥物的藥理效應(yīng)和毒副反應(yīng)關(guān)系密切。

血藥濃度可作為間接反映受體部位藥物濃度的指標(biāo)。

返回第二節(jié)第二章第二節(jié)第59頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

血藥濃度監(jiān)測：

藥物總濃度=游離藥物濃度+結(jié)合藥物濃度一般藥物總濃度能反映出藥理作用的強弱及持續(xù)時間的長短,但有以下特例：第二章第二節(jié)二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

第60頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

藥物與血漿蛋白具有高度親和力的藥物；

疾病—肝腎疾病降低藥物與血漿蛋白結(jié)合率

血漿蛋白結(jié)合率的個體差異—奎尼丁血漿蛋白結(jié)合率的范圍為50%~90%。

由此，監(jiān)測血中游離藥物濃度比總藥物濃度更能真實地反映與藥理效應(yīng)的相關(guān)性。

第二章第二節(jié)二、游離型藥物濃度與藥效的關(guān)系

第61頁,共128頁，2024年2月25日，星期天三、活性代謝物與藥效的關(guān)系

藥物在體內(nèi)形成具有藥理活性的代謝物。

返回第二節(jié)第二章第二節(jié)如：心得舒口服給藥生物利用度高（在吸收過程中形成4-羥基心得舒）測定活性代謝物的濃度有助于解釋臨床觀察結(jié)果和闡明藥理效應(yīng)。第62頁,共128頁，2024年2月25日，星期天四、有效血藥濃度范圍

臨床上提出“有效血藥濃度范圍”的概念有效血藥濃度范圍最低有效濃度與最低毒性濃度之間的血藥濃度.

返回第二節(jié)第二章第二節(jié)

多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)甚至毒副反應(yīng)具有良好的相關(guān)性,在有效血藥濃度范圍內(nèi)合理給藥.第63頁,共128頁，2024年2月25日，星期天單劑量給藥后的時-效曲線

返回時效關(guān)系與時效曲線有效血藥濃度范圍第二章第二節(jié)四、有效血藥濃度范圍

第64頁,共128頁，2024年2月25日，星期天四、有效血藥濃度范圍

如苯妥英鈉：＜10

g/ml—無藥理效應(yīng)10~20

g/ml—具有抗癲癇與抗心率失常作用20~30

g/ml—出現(xiàn)眼球震顫30~40

g/ml—出現(xiàn)運動失調(diào)＞40

g/ml—出現(xiàn)精神異常

返回第二節(jié)第二章第二節(jié)第65頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)血藥濃度與合理用藥一、血藥濃度的臨床意義二、血藥濃度的臨床應(yīng)用(自學(xué)）返回首頁

第二節(jié)第二章第三節(jié)第66頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（一）血藥濃度與藥理作用強度第二章第三節(jié)

近代藥理學(xué)研究證明,大多數(shù)藥物藥理作用是體內(nèi)藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果.

R+DRDER-藥物受體

D-藥物

RD-藥物-受體復(fù)合物

E–藥理作用

影響RD形成的因素：①

藥物在受體部位的濃度②

單位容積內(nèi)受體的數(shù)量③

藥物與受體間親和力的強弱第67頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

例如：保泰松的抗炎有效劑量在兔與人中分別為300mg/kg和10mg/kg（相差30倍）,但有效血藥濃度都在10~20

g/ml之間

第二章第三節(jié)

在生物體內(nèi),用藥劑量與療效之間存在明顯的“化學(xué)上等價而生物學(xué)上不等價”的現(xiàn)象.（一）血藥濃度與藥理作用強度第68頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

1.

生物利用度（Bio-availability）

研究生物體對藥物的利用程度

2.藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）

研究藥物體內(nèi)過程對藥理作用強度的影響

3.治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）

關(guān)注血藥濃度與臨床療效和安全性的關(guān)系

4.藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics）

研究受體對藥理作用強度的影響返回第三節(jié)第二章第三節(jié)（二）血藥濃度研究的應(yīng)用第69頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（三）與血藥濃度相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)1．藥-時曲線（DrugConc.-TimeCurve）2．藥-時曲線下面積（Areaunderconc.-timecurve,AUC）3．峰值血藥濃度（Maxiumofdrugconc.,

Cmax）4．達峰時間（Timeformaxiumofdrugconc.,Tmax）5．生物利用度（Bioavailability）6．表現(xiàn)分布容積（Apparentvolumnofdistribution,Vd）7．半衰期（Half-life,t1/2）8．穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Steady-stateplasma-conc.,Css）返回第三節(jié)第二章第三節(jié)第70頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1．血藥濃度-時間曲線

（DrugConcentration-TimeCurve）

以時間為橫坐標(biāo),藥物的一些特征數(shù)量（如體內(nèi)藥量、血藥濃度、尿藥排泄速度、累計尿藥量等）為縱坐標(biāo)繪制的曲線.

（如圖所示）

第二章第三節(jié)第71頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2．血藥濃度-時間曲線下面積

(Areaunderconcentration-timecurve,AUC)

代表單次給藥后機體對藥物的吸收總量,反映藥物的吸收程度.

——通過統(tǒng)計矩積分法（梯形法）或藥代動力學(xué)參數(shù)公式法求算.

——試驗藥品AUC值與參比藥品的AUC值相比可求出試驗藥品的生物利用度.第二章第三節(jié)第72頁,共128頁，2024年2月25日，星期天3．峰值血藥濃度

(Maximumofdrugconcentration,Cmax)

血管外給藥后血漿最高藥物濃度;闡述血藥濃度與毒性反應(yīng)之間的關(guān)系.

第二章第三節(jié)第73頁,共128頁，2024年2月25日，星期天4．達峰時間

(Timeofdrugconcentration,Tmax)

血管外給藥時,達到最大血藥濃度時的時間.

判斷血管外給藥后機體對藥物吸收的快慢.第二章第三節(jié)第74頁,共128頁，2024年2月25日，星期天5．生物利用度

(Bioavailability)

藥物吸收速度與程度的一種量度;

不同藥物制劑或相同的藥物制劑通過比較兩種制劑的藥-時曲線,并對其AUC、Cmax和Tmax進行統(tǒng)計學(xué)分析,判斷兩種制劑是否生物等效.第二章第三節(jié)第75頁,共128頁，2024年2月25日，星期天6．表觀分布容積

(Apparentvolumeofdistribution,Vd)是t時體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值

推測藥物在體液中分布的廣泛程度和組織對藥物的攝取量.第二章第三節(jié)第76頁,共128頁，2024年2月25日，星期天7．半衰期

(Half-life,t1/2)

藥物在體內(nèi)消除一半所需的時間

t1/2=0.693/k

t1/2是判斷藥物在體內(nèi)殘留量的重要藥動學(xué)參數(shù)。當(dāng)體內(nèi)藥物經(jīng)過3.32、6.64和9.96個生物半衰期時,藥物在體內(nèi)消除分別為總量的90%、99%和99.9%

第二章第三節(jié)第77頁,共128頁，2024年2月25日，星期天8．穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(Steady-stateplasma-concentration,Css)

以一定的時間間隔,用相同的劑量多次給藥,當(dāng)藥物的吸收速率與消除速率達到平衡時,血藥濃度可維持在一定水平內(nèi)上下波動,該波動范圍定義為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。（如圖所示）返回第三節(jié)第二章第三節(jié)

穩(wěn)態(tài)血藥濃度常用于判斷治療藥物監(jiān)測時的采血時間以及毒副反應(yīng)和療效.第78頁,共128頁，2024年2月25日，星期天二、血藥濃度的臨床應(yīng)用（自學(xué)）

根據(jù)血藥濃度選擇適當(dāng)?shù)乃幬锔鶕?jù)血藥濃度選擇適當(dāng)?shù)慕o藥途徑根據(jù)血藥濃度指導(dǎo)選擇藥物劑量根據(jù)血藥濃度的半衰期確定給藥次數(shù)

返回首頁

第三節(jié)第二章第三節(jié)第79頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測（TDM）是通過測定血藥濃度,得到的藥代動力學(xué)參數(shù),指導(dǎo)臨床給藥方案個體化,以提高療效,避免或減少毒副反應(yīng).TDM對臨床藥物治療的指導(dǎo),根據(jù)不同患者的生理、病理狀況,調(diào)整適合劑量及給藥間隔使臨床用藥更安全、有效、合理,同時為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實驗依據(jù)。

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第三節(jié)第二章第四節(jié)第80頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

華法林-臨床測定凝血酶原時間水楊酸-臨床出現(xiàn)耳鳴、惡心降壓藥-臨床測定血壓降血糖藥-臨床測定血糖返回首頁

第三節(jié)第二章第四節(jié)藥學(xué)指標(biāo)苯妥英口服300mg/日無效神經(jīng)系統(tǒng)副作用血藥濃度地高辛—腎毒性第81頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

治療藥物監(jiān)測的目的：①核心目的是實現(xiàn)合理的個體化給藥方案;②協(xié)助診斷和處理藥物過量中毒及進行臨床藥理學(xué)研究;③了解患者是否遵醫(yī)囑用藥,提高用藥依從性.

第二章第四節(jié)

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

第82頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

治療藥物監(jiān)測的特點：

①一般只監(jiān)測一次血藥濃度,不測定藥物經(jīng)時變化濃度; ②監(jiān)測方法要求快速、簡便、準(zhǔn)確，以適應(yīng)臨床需求.第二章第四節(jié)

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

第83頁,共128頁，2024年2月25日，星期天治療藥物監(jiān)測的原則：

藥物有效血藥濃度范圍窄（地高辛、奎尼丁）

藥物劑量小、毒性大（利多卡因、地高辛等）

藥物體內(nèi)過程個體差異大,具有非線性藥代動力學(xué)特性,難以通過劑量控制估計血藥濃度.（苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等）返回第四節(jié)第二章第四節(jié)

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

第84頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

處于某些疾病狀態(tài)下服藥;（胃、肝、腎）

合并用藥有相互作用而影響療效或有中毒反應(yīng)時;

某些藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身的癥狀相似.（如地高辛、速尿等）第二章第四節(jié)返回第四節(jié)治療藥物監(jiān)測的原則

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

第85頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

長期用藥的患者,依從性差或耐藥性;

常規(guī)劑量下出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)；診斷和處理藥物過量中毒；為藥物引起的醫(yī)療事故提供法律依據(jù). 第二章第四節(jié)返回第四節(jié)治療藥物監(jiān)測的原則

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

第86頁,共128頁，2024年2月25日，星期天治療藥物監(jiān)測的藥物種類:

強心苷類（洋地黃毒苷）

抗心律失常藥（地高辛）

抗癲癇藥（苯妥英）

精神病用藥（丙米嗪）

抗哮喘藥（茶堿）

氨基糖苷類及其他抗生素（慶大）

返回第四節(jié)第二章第四節(jié)

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

第87頁,共128頁，2024年2月25日，星期天實現(xiàn)給藥方案個體化的要素：1．獲得正確的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)

建立專屬、靈敏和準(zhǔn)確的測定方法;

及時測定、及時報告;

掌握正確的采樣時間和采樣方法.2.對血藥濃度數(shù)據(jù)作出正確的解釋和評價

給藥途徑、劑型、劑量;

病人生理和病理因素、合并用藥、食物.

第二章第四節(jié)

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

第88頁,共128頁，2024年2月25日，星期天治療藥物監(jiān)測的發(fā)展與展望：

分析方法更加靈敏、簡便、快速、可靠;

藥物活性代謝物的監(jiān)測;

游離藥物濃度的監(jiān)測;

手性藥物其血藥濃度監(jiān)測;

群體藥代動力學(xué)的研究進展.（聯(lián)合用藥）返回首頁

第四節(jié)第二章第四節(jié)

第四節(jié)治療藥物監(jiān)測

第89頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)血藥濃度測定種類

一、游離型和結(jié)合型藥物總濃度的測定二、游離型藥物濃度的測定三、藥物活性代謝物的測定四、對映體藥物的測定五、內(nèi)源性活性化合物的測定

第二章第五節(jié)返回首頁

第四節(jié)第90頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一、游離型和結(jié)合型藥物總濃度測定血藥濃度--血清或血漿中原形藥物濃度（游離型+結(jié)合型）

TDM的首要工作是測定血液、唾液、尿液或其他體液中的原形藥物濃度.

返回第五節(jié)第二章第五節(jié)第91頁,共128頁，2024年2月25日，星期天二、游離型藥物濃度的測定返回第五節(jié)第二章第五節(jié)

※游離型血藥濃度與藥理作用強度直接相關(guān)游離型血藥濃度測定方法:

1．平衡透析法

2．超濾法第92頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1.平衡透析法（equilibriumdialysis）

測定法:（1）將含藥物的血漿與透析液分置半透膜的兩側(cè),半透膜具有一定的分子截流量,

能阻擋血漿蛋白以及與之結(jié)合的藥物.（2）在一定時間后,血中游離藥物通過半透膜并達到平衡;（3）選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒y定透析液中及血漿中的藥物濃度.

第二章第五節(jié)血漿半透膜透析液血漿游離型藥物第93頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

特點

（1）優(yōu)點—設(shè)備簡單、可測定處于平衡狀態(tài)下游離血藥濃度;

（2）缺點—測得的游離血藥濃度受稀釋作用的影響（透析液中水分透過半透膜使血漿稀釋）；透析時間長（十幾至幾十小時）

應(yīng)用

不適用于游離血藥濃度常規(guī)監(jiān)測,而常用于藥物的血漿蛋白結(jié)合率的測定.第二章第五節(jié)1.平衡透析法（equilibriumdialysis）第94頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2.超濾法（ultrafiltration）

測定法(半透膜原理）:（1）將含藥血漿加入具有半透膜的樣品管放于專用離心機,調(diào)節(jié)離心力的大小與離心時間,使游離藥物隨血漿中的水分及其他小分子物質(zhì)按比例通過半透膜,而血漿蛋白及與之結(jié)合的藥物被截留;（2）選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒y定超濾液中及血漿中的藥物濃度.

返回第五節(jié)第二章第五節(jié)第95頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

特點（1）優(yōu)點—設(shè)備簡單、離心時間短、收集超濾液多;（2）缺點—在非平衡狀態(tài)下測定游離血藥濃度,與體內(nèi)真實的游離藥物濃度的吻合度常常受到影響.

應(yīng)用

色譜法直接測定,是常規(guī)監(jiān)測手段.返回第五節(jié)第二章第五節(jié)2.超濾法（ultrafiltration）第96頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

監(jiān)測活性代謝物的臨床意義:

①有利于深入指導(dǎo)臨床合理用藥;

②有助于解釋原形藥物血藥濃度與藥效間的不平行現(xiàn)象;

③解釋藥物預(yù)防治療期間出現(xiàn)的非原形藥物所具有的不良反應(yīng).返回第五節(jié)第二章第五節(jié)三、藥物活性代謝物的測定第97頁,共128頁，2024年2月25日，星期天三、藥物活性代謝物的測定

1.活性代謝產(chǎn)物濃度一般原形藥物的活性代謝產(chǎn)物濃度較低,其臨床療效顯得并不重要。當(dāng)活性代謝物濃度較高,活性較強或腎功能有障礙時,對其監(jiān)測應(yīng)引起足夠的重視.

返回第五節(jié)第二章第五節(jié)第98頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

2.選擇測定活性代謝物方法要充分考慮原形藥物和活性代謝物同時存在專屬性,測定方法的靈敏度.

返回第五節(jié)第二章第五節(jié)三、藥物活性代謝物的測定第99頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

立體異構(gòu)體藥物的藥代動力學(xué)特性和藥效學(xué)存在差異.

因此未來體內(nèi)藥物分析的研究對象將側(cè)重于對映體藥物的測定.

第二章第五節(jié)四、對映體藥物的測定第100頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（一）對映體藥物體內(nèi)過程的

立體選擇性

立體異構(gòu)體藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄都存在立體選擇性.

第二章第五節(jié)第101頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（一）對映體藥物體內(nèi)過程的

立體選擇性

1．吸收過程—主動轉(zhuǎn)運過程存在立體選擇性,對映體在吸收特性上存在顯著差異;

抗腫瘤藥物甲氨喋呤在小腸對L-甲氨喋呤的吸收為主動轉(zhuǎn)運過程,而對D-型異構(gòu)體卻是被動擴散過程.

第二章第五節(jié)第102頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

2．分布過程——對映體藥物與蛋白的結(jié)合存在立體選擇性;

如苯巴比妥的對映體在血中游離藥物濃度的比率（S-對映體：R-對映體為26.5：36.6)第二章第五節(jié)（一）對映體藥物體內(nèi)過程的

立體選擇性第103頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

3．代謝與排泄過程—對映體藥物Ⅱ相代謝反應(yīng)和腎清除存在立體選擇性;

如沙丁胺醇Ⅱ相反應(yīng)為磺酸結(jié)合代謝，有活性的(-)-沙丁胺醇與無藥理活性的(+)-沙丁胺醇在體內(nèi)的清除率相差11倍之多.

老年病人體內(nèi)酮洛芬葡萄糖醛酸結(jié)合物中R-異構(gòu)體的排泄優(yōu)于S-異構(gòu)體.第二章第五節(jié)（一）對映體藥物體內(nèi)過程的

立體選擇性第104頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（二）對映體藥物濃度測定的重要性

在美國上市的所有消旋體類新藥,申報者必須提供藥物中所含對映體的各自的藥理作用、毒副反應(yīng)和臨床效果的報告.

已批準(zhǔn)的消旋體藥物的單一異構(gòu)體可考慮認(rèn)定為新的化學(xué)實體.

未來體內(nèi)藥物分析的研究對象將側(cè)重于對映體藥物的測定.第二章第五節(jié)第105頁,共128頁，2024年2月25日，星期天（三）對映體藥物監(jiān)測的測定方法1.HPLC—化學(xué)鍵合手性固定相、流動相中含手性復(fù)合試劑、手性試劑衍生化,目前應(yīng)用最廣,技術(shù)也最成熟.2.放射免疫測定法—采用化學(xué)立體選擇性的抗血清和高度光學(xué)純的放射性配體組成試劑盒.3.毛細管電泳（HPCE）—發(fā)展中的新技術(shù) 目前已有用該法研究氯胺酮對映體血藥濃度測定的報道.返回第五節(jié)第二章第五節(jié)第106頁,共128頁，2024年2月25日，星期天五、內(nèi)源性活性化合物的測定

內(nèi)源性活性化合物往往參與機體重要的生理活動,其濃度的異常變化也與某些疾病的發(fā)病機理密切相關(guān).

—為疾病的診斷和治療提供依據(jù).

葉酸、B12貧血血清多胺Ⅱ型糖尿病

5-羥多胺抑郁癥

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第五節(jié)第二章第五節(jié)第107頁,共128頁，2024年2月25日，星期天五、內(nèi)源性活性化合物的測定

1.色譜法—

特異性強、準(zhǔn)確度高、具有分離和定量雙重功能.2.LC-MS、GC-MS聯(lián)用—

特異性強、靈敏度高.3.免疫分析法—特異性強、靈敏度高、簡便快速,適宜批量自動化檢測.返回首頁

第五節(jié)第二章第五節(jié)第108頁,共128頁，2024年2月25日，星期天本章小結(jié)藥物的體內(nèi)藥動學(xué)過程（吸收、分布、代謝、排泄）及其影響因素代謝反應(yīng)類型藥物在體內(nèi)的不同形式（游離型、結(jié)合型、代謝物）與藥效的關(guān)系血藥濃度測定的臨床意義及測定的種類（游離型、游離型和結(jié)合型藥物總濃度、活性代謝物、對映體藥物、內(nèi)源性物質(zhì)）與血藥濃度相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)治療藥物監(jiān)測返回首頁

本章掌握與本學(xué)科相關(guān)的基礎(chǔ)理論知識

——為進一步學(xué)習(xí)奠定基礎(chǔ)第109