藥物化學(xué)第十一章激素

藥物化學(xué)第十一章激素第一節(jié)前列腺素

Prostaglandins前列腺素PGPGE和PGF類(lèi)衍生物可使婦女子宮強(qiáng)烈收縮，可終止妊娠和催產(chǎn)。PGE1、PGE2、PGA可抑制胃液分泌，保護(hù)胃壁細(xì)胞，治療胃潰瘍，出血性胃炎及腸炎。PGI2對(duì)血小板有多種生理作用，抗血栓藥物研究的重要對(duì)象。第2頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天米索前列醇Misoprostol

抑制胃酸分泌，保護(hù)胃粘膜，用于消化道潰瘍和妊娠早期流產(chǎn)。第3頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)肽類(lèi)激素

PeptideHormones肽類(lèi)激素：主要由下丘腦及腦垂體分泌的通過(guò)肽鍵連接成的氨基酸。胰島素A7B7A20B19AB

調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝，用于治療糖尿病。第4頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天降鈣素

用于治療高血鈣癥及骨質(zhì)疏松癥。第5頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)甾體激素

SteroidHormones

環(huán)戊烷多氫菲母核

四環(huán)脂烴化合物第6頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)雌甾烷類(lèi)雄甾烷類(lèi)孕甾烷類(lèi)反-反-反順-反-反順-反-順第7頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天按藥理作用分類(lèi)甾體激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素雄激素孕激素雄性激素蛋白同化激素雌激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素孕甾烷雌甾烷雄甾烷第8頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天§1甾體雌激素甾體雌激素的衍生物：戊酸雌二醇、炔雌醇

天然甾體雌激素：雌二醇、雌酮、及雌三醇雌二醇Estradiol第9頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、吸收與代謝治療卵巢功能不全所引起的疾病。二、作用三、結(jié)構(gòu)改造目的：為了得到長(zhǎng)效、口服或其它專(zhuān)一用途。吸收：口服后在肝及胃腸道中迅速失活，故口服無(wú)效，常制成霜?jiǎng)?、栓劑或貼劑通過(guò)皮膚或粘膜吸收。代謝：在體內(nèi)以硫酸酯鈉鹽或葡萄糖醛酸苷的形式成為水溶性化合物從尿中排出。第10頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天將雌二醇17β位的OH做成酯，藥物的穩(wěn)定性和脂溶性增加，在體內(nèi)緩慢水解釋放出雌二醇，作用時(shí)間長(zhǎng)，為長(zhǎng)效藥物，但仍不能口服。戊酸雌二醇第11頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天炔雌醇17α位引入乙炔基之后，在肝中17β-羥基的硫酸酯化代謝受阻，在腸胃道也可抵御微生物降解作用，使失活變慢。

口服有效，強(qiáng)度是雌二醇的15~20倍。

口服甾體避孕藥中最常用的雌激素組分。第12頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天§2非甾體雌激素及抗雌激素非甾體雌激素：己烯雌酚--二苯乙烯類(lèi)化合物抗雌激素：他莫昔芬—三苯乙烯類(lèi)化合物第13頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天1244′己烯雌酚Diethylstilbestrol第14頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天反式己烯雌酚雌二醇反式已烯雌酚有雌激素樣作用是因?yàn)樗慕Y(jié)構(gòu)和天然甾體雌激素的結(jié)構(gòu)（尤其是立體結(jié)構(gòu)）非常相似。

都具有一個(gè)大體積的剛性和惰性的母環(huán)；

母環(huán)兩端都有能形成氫鍵的基團(tuán)，和受體結(jié)合；

兩個(gè)形成氫鍵的基團(tuán)間的距離為14.5?；

空間長(zhǎng)度和寬度均為8.55?和3.88?。第15頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天他莫昔芬Tamoxifen

氯米芬的靶器官為生殖器官，用于治療不孕癥。

他莫昔芬的靶器官為乳腺，用于治療乳腺癌。

雷洛昔芬的靶器官為骨骼，用于治療骨質(zhì)疏松。第16頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天§3雄性激素和蛋白同化激素雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果導(dǎo)致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增強(qiáng)的新化合物。對(duì)雄性激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的主要目的就是為了獲得蛋白同化激素。第17頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天丙酸睪酮TestosteronePropionate一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

丙酸酯化合物

雄甾烷母核上有△4-3-酮及17β-OH取代雄性激素第18頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、來(lái)源睪酮、睪丸素最早發(fā)現(xiàn)的天然雄激素，作用時(shí)間短，口服無(wú)效。甲睪酮口服長(zhǎng)效丙酸酯、戊酸酯、十一烯酸酯第19頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、穩(wěn)定性性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，遇光、熱不易分解，長(zhǎng)期密封也不易分解。

油注射液進(jìn)入體內(nèi)吸收緩慢，有長(zhǎng)效作用。四、吸收及生物轉(zhuǎn)化體內(nèi)的活性形式--二氫睪酮體內(nèi)的貯存形式--△4雄烯二酮第20頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

有男性化傾向及肝臟毒性副作用苯丙酸諾龍蛋白同化激素睪酮的19位去甲基、A環(huán)取代及A環(huán)駢環(huán)均可使蛋白同化作用增強(qiáng)，雄性作用降低。

為最早使用的同化激素第21頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天§4孕激素

天然孕激素

半合成孕激素孕酮類(lèi)孕激素--以黃體酮為先導(dǎo)化合物，如醋酸甲羥孕酮19-去甲睪酮類(lèi)孕激素--以睪酮為先導(dǎo)化合物，如左炔諾孕酮--黃體酮第22頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天黃體酮Progestetone一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

孕甾烷母核，具有△4-3,20-二酮

與睪酮僅17β取代基不同天然孕激素第23頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

胃腸道中容易發(fā)生代謝而失活，口服活性很低，臨床只能進(jìn)行以油劑肌肉注射。二、代謝三、作用具有維持妊娠和正常月經(jīng)的功能，用于糾正與此有關(guān)的疾患。此外，還具有妊娠期間抑制排卵的作用，因而是天然的避孕藥。第24頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天醋酸甲羥孕酮目前最常用的口服避孕藥孕酮類(lèi)孕激素第25頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天19-去甲睪酮類(lèi)孕激素左炔諾孕酮Levonorgestrel一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)19去甲基雄甾烷、19去甲基孕甾烷、雌甾烷13位乙基取代

具有光學(xué)活性：光學(xué)活性的產(chǎn)生不是因?yàn)樾碌氖中灾行模荂13位的乙基受到C17位羥基的阻礙不能旋轉(zhuǎn)，右旋體無(wú)效。第26頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、發(fā)現(xiàn)睪丸素妊娠素炔諾酮左炔諾孕酮不呈現(xiàn)雄激素活性，而具有孕激素樣活性孕激素活性為妊娠素的5倍，雄性活性下降，可口服；短效口服避孕藥第27頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

孕激素活性是炔諾酮的100倍，抗雌激素活性亦大

10倍。三、作用特點(diǎn)

口服吸收完全，生物利用度極好。四、評(píng)價(jià)最先實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)全合成甾體激素。藥效、藥代總評(píng)價(jià)優(yōu)于炔諾酮，副作用少，是世界廣泛使用避孕藥。第28頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天§5抗孕激素米非司酮Mifepristone11-二甲氨基苯基--孕激素轉(zhuǎn)成抗孕激素17-丙炔基--口服穩(wěn)定9,10-雙鍵--共軛性增加一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

炔諾酮的結(jié)構(gòu)修飾物第29頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，較長(zhǎng)的消除半衰期平均為34h，血藥峰值與劑量無(wú)明顯關(guān)系。二、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)三、作用機(jī)制在靶細(xì)胞上競(jìng)爭(zhēng)性與孕激素和皮質(zhì)激素受體結(jié)合，抗孕激素和抗皮質(zhì)激素。妊娠早期使用可誘發(fā)流產(chǎn)，抗早孕與前列腺素類(lèi)藥合用。

口服吸收迅速，在肝中有明顯首過(guò)效應(yīng)，代謝為N-

去甲基，N-去雙甲基和丙炔醇。四、作用第30頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天§6腎上腺皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素：調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡，其代謝拮抗物用于利尿，以鈉潴留活力作為其活力大小的指標(biāo)。糖皮質(zhì)激素：主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育等有密切關(guān)系，是一類(lèi)重要的藥物，以肝糖原沉積及抗炎作用作為其活力大小的指標(biāo)。

11和17位均有含氧基團(tuán)取代11和17位僅有其一，或均沒(méi)有含氧基團(tuán)第31頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天可的松氫化可的松

作為抗炎激素藥物使用，但長(zhǎng)期使用有較嚴(yán)重的副作用。天然的糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素衍生物糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的主要目的集中在如何將糖、鹽兩種活性分開(kāi)以減少副作用。第32頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天21位酯化衍生物醋酸氫化可的松--作用時(shí)間延長(zhǎng)及穩(wěn)定性增加，不改變糖皮質(zhì)激素的活性。氫化可的松三個(gè)羥基，C11-OH因C19，C18位阻影響，C17-OH因側(cè)鏈的位阻均不能形成酯，只有C21可被酯化。第33頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天C1位修飾是對(duì)皮質(zhì)激素甾體母核結(jié)構(gòu)改變的起點(diǎn)。C1、2脫氫在A環(huán)引入雙鍵后，A環(huán)結(jié)構(gòu)從半椅式變成船式，能提高與受體親和力。醋酸氫化潑尼松△1、2衍生物--抗炎活性上升，鈉潴留作用不變。第34頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天C6位引入氟原子后可阻止C6氧化失活；C9位引入氟原子增加了C11-OH的離子化程度。6-氟及9-氟衍生物