T-CGCPU 027-2023 免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn) 研究方案設(shè)計(jì)規(guī)范

ICS11.020C00團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)/研究方案設(shè)計(jì)規(guī)范Designspecificationsforclinicalresearchprotocolofimmunotherapy中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟發(fā)布1前言 42.規(guī)范性引用文件 43.術(shù)語和定義 44.縮略語 5.免疫細(xì)胞治療臨床研究方案設(shè)計(jì)規(guī)范 56.規(guī)范性附錄A：臨床研究方案內(nèi)容 57.參考文獻(xiàn) 2本標(biāo)準(zhǔn)按照GB/T1.1-2020給出的規(guī)則起草。本標(biāo)準(zhǔn)由中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟提出。本標(biāo)準(zhǔn)由中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟歸口。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：四川大學(xué)華西第二醫(yī)院；中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院；中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院；安徽蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院；中源協(xié)和細(xì)胞基因工程股份有限公司;西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院；四川大學(xué)華西醫(yī)院；啟辰生生物科技有限公司；晉中市第一人民醫(yī)本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：余勤、曹彩、王少華、程金蓮、梁茂植、李豐杉、曹詩琴、肖華帥、石維、肖爽、湛先保、杜海燕、周煥、李洪濤、張宇、彭清、王永生、王立峰、王姝。3根據(jù)國家相關(guān)法律法規(guī)、管理規(guī)范，結(jié)合免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GCP）、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等的有關(guān)要求，制定本文件。制定本文件的目的：為免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)/研究方案設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)/研究實(shí)施和數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，以最大程度地保障受試者安全和合法權(quán)益、提高臨床試驗(yàn)/研究質(zhì)量，規(guī)范對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評(píng)價(jià)方法。4免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)/研究方案設(shè)計(jì)規(guī)范本文件規(guī)定了免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)/研究方案主體內(nèi)容。本文件適用于按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究者發(fā)起的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床研究（IIT）可參照本文件。2.規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本文件的引用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改版）適用于本文件。GB/T19000—2016質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語3.術(shù)語和定義、縮略語GB/T19000—2016、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》界定的及以下術(shù)語和定義適用于本文件。4.術(shù)語和定義4.1.1臨床試驗(yàn)clinicaltrial,CT以人為對(duì)象的臨床干預(yù)研究。注1：主要為病人受試者。臨床試驗(yàn)/研究意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床療效和安全性。4.1.2研究者investigator實(shí)施臨床試驗(yàn)（4.1.1）并對(duì)臨床試驗(yàn)/研究質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益負(fù)責(zé)的試驗(yàn)現(xiàn)場的負(fù)責(zé)人，又稱主要研究者（PrincipalInvestigator，PI）。[來源：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委[2020]第57號(hào)，有修改]24.1.3受試者subject參加一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（4.1.1）/研究，并作為試驗(yàn)用免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的接受者，主要為病人。[來源：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委[2020]第57號(hào)，有修改]4.1.4知情同意informedconsent告知受試者（4.1.3）可影響其做出參加臨床試驗(yàn)（4.1.1）/研究決定的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)同意參加臨床試驗(yàn)/研究的過程。該過程應(yīng)當(dāng)以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為文件證明。4.1.5試驗(yàn)方案protocol說明臨床試驗(yàn)（4.1.1）/研究目的、設(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織實(shí)施的文件。試驗(yàn)方案通常還應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)/研究的背景和理論基礎(chǔ)，該內(nèi)容也可以在其他參考文件中給出。試驗(yàn)方案包括方案及其修訂版。4.1.6病例報(bào)告表casereportform,CRF按照試驗(yàn)/研究方案要求設(shè)計(jì)，向申辦者報(bào)告的記錄受試者相關(guān)信息的紙質(zhì)或者電子文件。4.1.7標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程standard0peratingprocedures,SOP為保證某項(xiàng)特定操作的一致性而制定的詳細(xì)的書面要求。4.1.8試驗(yàn)用免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品investigationalimmunecelltherapyproducts用于臨床試驗(yàn)（4.1.1）/研究的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。4.1.9不良事件adverseevent,AE受試者（4.1.3）接受試驗(yàn)用免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品（4.1.8）后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件。注：可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品有關(guān)。[來源：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委[2020]第57號(hào)，有修改][來源：《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委（2022年第28號(hào)有修改]4.1.10嚴(yán)重不良事件seriousadverseevent,SAE受試者（4.1.3）接受試驗(yàn)用免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品（4.1.8）后導(dǎo)致死亡、危及生命、永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時(shí)間，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫(yī)學(xué)事件。[來源：《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委[2020]第57號(hào)，有修改][來源：《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委（2022年第28號(hào)有修改]4.1.11質(zhì)量保證qualityassurance,QA3質(zhì)量管理的一部分，致力于提供質(zhì)量要求會(huì)得到滿足的信任。[來源：GB/T19000—2016，3.3.6]4.1.12質(zhì)量控制qualitycontrol,QC質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。[來源：GB/T19000—2016，3.3.7]4.1.13監(jiān)查monitoring監(jiān)督臨床試驗(yàn)（4.1.1）/研究的進(jìn)展，并保證臨床試驗(yàn)（4.1.1）/研究按照試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、GCP和相關(guān)法律法規(guī)要求實(shí)施、記錄和報(bào)告的行動(dòng)。4.1.14稽查audit對(duì)臨床試驗(yàn)（4.1.1）/研究相關(guān)活動(dòng)和文件進(jìn)行系統(tǒng)的、獨(dú)立的檢查，以認(rèn)證確定臨床試驗(yàn)（4.1.1）/研究相關(guān)活動(dòng)的實(shí)施、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄、分析和報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、GCP和相關(guān)法律法規(guī)的要求。4.1.15免疫細(xì)胞治療immunocytetherapy免疫細(xì)胞治療是利用患者自身或供者來源的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)擴(kuò)增、活化或基因修飾、基因編輯等操作，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，激發(fā)或增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到控制疾病的治療方法。），注2：根據(jù)作用機(jī)制的不同，目前的細(xì)胞免疫治療研究類型主要包括：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocytes,TILs）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenrec4.2縮略語下列縮略語適用于本文件。CRC：臨床協(xié)調(diào)員（ClinicalResearchCoordinator）CRN：臨床研究護(hù)士(ClinicalResearchNurse)CRA:臨床監(jiān)查員(ClinicalResearchAssociate)CRO:合同研究組織（ContractResearchOrganization）DLT：劑量限制毒性（Dose-limitingtoxicity）45.臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案主要包括三部分。方案內(nèi)容詳見規(guī)范性附錄A。6.設(shè)計(jì)要點(diǎn)6.1設(shè)計(jì)要求良好的臨床試驗(yàn)方案應(yīng)兼顧科學(xué)性、合規(guī)性、可行性與倫理準(zhǔn)則。為此，首先應(yīng)確保方案中各模塊齊備；其次每個(gè)模塊中的重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容需要闡述清楚，符合臨床實(shí)際。針對(duì)免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)/研究方案尤應(yīng)關(guān)注以下三點(diǎn)：a）受試人群選擇；b）方案設(shè)計(jì)整體嚴(yán)謹(jǐn)性；c）風(fēng)險(xiǎn)（AE/SAE）防控與管理。6.2方案內(nèi)容基于以上三點(diǎn)，免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)/研究方案設(shè)計(jì)應(yīng)包括必備的16大項(xiàng)內(nèi)容及其必備附件，以及各部分對(duì)應(yīng)的必備內(nèi)容。詳見規(guī)范性附錄A臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容。5規(guī)范性附錄A：臨床研究方案內(nèi)容編號(hào)標(biāo)題必備內(nèi)容第一部分1封面試驗(yàn)名稱、研究類型、申辦方、CRO、研究組長單位及PI、版本號(hào)、版本日期、保密聲明2簽字頁申辦者簽字頁、主要研究者簽字頁、統(tǒng)計(jì)分析方簽字頁3NA4.縮略用語表需包含方案中所有的縮略用語第二部分1方案摘要概要研究題目、研究目的、研究終點(diǎn)、療效指標(biāo)定義、研究人群、樣本量、研究分期、研究時(shí)間、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、研究暫?；蚪K止標(biāo)準(zhǔn)、研究藥物、細(xì)胞回輸方案、研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、倫理學(xué)說明、試驗(yàn)質(zhì)控與風(fēng)險(xiǎn)管理研究日程表相應(yīng)檢驗(yàn)檢查要求與時(shí)間安排須與方案正文一致，以表格備注的方式闡明每項(xiàng)檢查具體要求。2研究背景2.1疾病背景治療現(xiàn)狀疾病定義、病理生理特征、流行病學(xué)特征，疾病治療現(xiàn)狀（金標(biāo)準(zhǔn)、治療有效率）和特征，疾病現(xiàn)有前沿治療手段和開展的臨床試驗(yàn)2.2研究產(chǎn)品介紹研究產(chǎn)品簡介（產(chǎn)品研發(fā)思路和產(chǎn)品制備簡介，如涉及基因修飾須闡明基因修飾載體和載體安全性信息，包括載體生物效能等）；前期臨床試驗(yàn)/研究簡介、受試者人數(shù)、試驗(yàn)/研究安全性結(jié)果、有效性結(jié)果2.3風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估已知的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益，結(jié)合受試人群疾病和當(dāng)前治療現(xiàn)狀分析風(fēng)險(xiǎn)/獲益2.3.1已知的潛在風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)治療措施安全性數(shù)據(jù)（前期研究及同類研究各不良事件及發(fā)生率、遠(yuǎn)期安全性數(shù)據(jù)）、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)、方案偏離風(fēng)險(xiǎn)2.3.2已知的潛在獲益試驗(yàn)治療措施療效數(shù)據(jù)（前期研究及同類研究療效指標(biāo)及數(shù)據(jù)）2.3.3潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究人群健康情況、現(xiàn)有治療手段和有效率；相對(duì)于疾病風(fēng)險(xiǎn)，研究干預(yù)措施風(fēng)險(xiǎn)是否可比、可控；研究人群的疾病現(xiàn)有治療是否有空白或不足6編號(hào)標(biāo)題必備內(nèi)容3研究目的和終點(diǎn)主要研究目的、主要終點(diǎn)、主要終點(diǎn)指標(biāo)和評(píng)價(jià)時(shí)限【唯一，I期、II期以安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為主要終點(diǎn)，III期以有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為主要終點(diǎn)】次要研究目的、次要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)指標(biāo)和評(píng)價(jià)時(shí)限【包括有效性終點(diǎn)、PK/PD指標(biāo)，治療失敗也需作為終點(diǎn)分析失敗原因】探索性目的、探索性終點(diǎn)、探索性終點(diǎn)指標(biāo)和評(píng)價(jià)時(shí)限4研究設(shè)計(jì)4.1研究設(shè)計(jì)概述單中心/多中心、單臂、X期臨床試驗(yàn)及設(shè)計(jì)依據(jù)、主要目的；擬納入受試者例數(shù)、年齡和/或性別分布；預(yù)期持續(xù)時(shí)間；如涉及劑量遞增闡明劑量遞增計(jì)劃；如涉及分組，闡明分組計(jì)劃、各組別試驗(yàn)流程簡述并附研究設(shè)計(jì)圖。4.2劑量選擇依據(jù)前期研究結(jié)果（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和/或類似產(chǎn)品研究結(jié)果）、當(dāng)前劑量設(shè)計(jì)依據(jù)和計(jì)算方式，如本研究在未成年人群開展，需充分考慮人群因素。劑量建議按照體重或體表面積設(shè)定。劑量探索階段：設(shè)計(jì)劑量遞增（半對(duì)數(shù)遞增），應(yīng)有明確的遞增和降低標(biāo)準(zhǔn)，明確DLT的定義極少數(shù)情況下，如涉及多次給藥，應(yīng)制定周密的安全性風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃4.3研究干預(yù)4.3.1研究干預(yù)描述簡述試驗(yàn)干預(yù)措施4.3.3研究干預(yù)的依從性簡述依從性評(píng)價(jià)4.4研究評(píng)價(jià)4.4.1療效評(píng)價(jià)闡述各療效評(píng)價(jià)指標(biāo)定義和評(píng)價(jià)時(shí)限4.4.2安全性評(píng)價(jià)闡述各安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)定義和評(píng)價(jià)時(shí)限4.4.3細(xì)胞動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)闡述藥效動(dòng)力學(xué)（基于CAR-T作用機(jī)制選擇特異性PD指標(biāo)，如：細(xì)胞因子、趨化因子、效應(yīng)產(chǎn)物、血液免疫分型和臨床終點(diǎn)）和藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（峰濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間tmax、半衰期T1/2、部分暴露量pAUC、終末濃度Clast、終末濃度對(duì)應(yīng)時(shí)間Tlast生物樣本采集計(jì)劃和處理要求，如涉及中心實(shí)驗(yàn)室應(yīng)羅列各項(xiàng)檢測及對(duì)應(yīng)樣本寄送的第三方實(shí)驗(yàn)室名稱4.4.4免疫原性評(píng)價(jià)闡述免疫原性評(píng)價(jià)指標(biāo)；生物樣本采集計(jì)劃和處理，如涉及中心實(shí)驗(yàn)室應(yīng)羅列各項(xiàng)檢測及對(duì)應(yīng)樣本寄送的第三方實(shí)驗(yàn)室名稱4.5評(píng)估指標(biāo)與日程分別羅列研究設(shè)計(jì)各環(huán)節(jié)時(shí)間窗及其所涉及的檢驗(yàn)、檢查、量表等評(píng)估內(nèi)容，須與研究日程表保持一致4.6研究結(jié)束的定義闡明研究結(jié)束以短期隨訪完成為節(jié)點(diǎn)或長期隨訪完成為節(jié)點(diǎn)；若產(chǎn)品載體會(huì)整合進(jìn)入DNA則必須設(shè)計(jì)長期隨訪，若不會(huì)整合可考慮豁免長期隨訪。7編號(hào)標(biāo)題必備內(nèi)容4.7研究暫?；蚪K止研究終止的定義；明確需要暫?；蚪K止研究的具體情況，如為暫停，須闡明研究重新開始的條件5研究人群5.1入選標(biāo)準(zhǔn)知情同意要求；年齡范圍和性別；以疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)為基準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)條款，同時(shí)兼顧臨床實(shí)際；既往接受化療和放療的情況；健康狀況；預(yù)期生存時(shí)間；耐受細(xì)胞采集要求；避孕要求【1.早期臨床試驗(yàn)受試者建議選擇病情嚴(yán)重或晚期患者，結(jié)合當(dāng)前臨床治療情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)-獲益選擇合適的受試人群；2.若受試人群是患有不同疾病但有相同治療靶點(diǎn)，建議分隊(duì)列設(shè)計(jì)試驗(yàn)；3.入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮盡量降低因受試者因素導(dǎo)致的細(xì)胞培養(yǎng)失敗的可能性】5.2排除標(biāo)準(zhǔn)排除合并有重大傳染疾病、心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、其他腫瘤、中樞系統(tǒng)疾病、減毒活疫苗疫苗接種、某時(shí)間范圍內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)情況、合并感染性疾病的情況；曾接受免疫細(xì)胞治療(若不排除此項(xiàng)，須有合理的理由和篩選評(píng)估)，患者處于妊娠期或哺乳期的情況5.3退出標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞制備不成功或回輸不成功；發(fā)生不可耐受的AE或研究者認(rèn)為繼續(xù)參加風(fēng)險(xiǎn)大于獲益；受試者依從性差；受試者/監(jiān)護(hù)人要求退出；疾病明確進(jìn)展；退出后的醫(yī)療措施5.4注意事項(xiàng)受試者試驗(yàn)/研究期間生活方式注意事項(xiàng)6合并治療允許的合并用藥、合并治療方式；禁止的合并用藥、合并治療方式7研究產(chǎn)品7.1研究產(chǎn)品收集、運(yùn)輸和接收闡述研究產(chǎn)品收集、運(yùn)輸和接收的要求；產(chǎn)品制備符合GMP要求聲明7.1.1研究產(chǎn)品收集明確產(chǎn)品收集標(biāo)簽填寫要求和核對(duì)儲(chǔ)存要求7.1.2研究產(chǎn)品運(yùn)輸根據(jù)前期產(chǎn)品特征研究制定產(chǎn)品放行條件、放行流程、運(yùn)輸要求、運(yùn)輸單填寫信息、圖片記錄保存要求7.1.3研究產(chǎn)品接收根據(jù)前期產(chǎn)品特征制定研究中心接收和保存要求，產(chǎn)品接受時(shí)應(yīng)查看檢驗(yàn)報(bào)告，如為研究者發(fā)起的研究，需要在研究開展機(jī)構(gòu)完成產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)，其檢驗(yàn)要求不得低于產(chǎn)品質(zhì)量基本要求。產(chǎn)品質(zhì)檢報(bào)告必備要素包括如下內(nèi)容：報(bào)告編號(hào)；產(chǎn)品基本信息：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期至、報(bào)告日期檢驗(yàn)必備項(xiàng)目：外觀、無菌檢查、支原體檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、滲透壓摩爾濃度、細(xì)胞表型（應(yīng)符合產(chǎn)品特征）、細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞活率、外源病毒檢查（HBV、HCV、EBV、HCMV、B19、HTLV、TB）、磁珠殘留、細(xì)胞因子刺激釋放、病毒拷貝數(shù)、復(fù)8編號(hào)標(biāo)題必備內(nèi)容制型慢病毒、細(xì)胞因子殘留、病毒宿主基因組殘留量檢驗(yàn)檢測結(jié)果須符合免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。7.2研究產(chǎn)品外觀、包裝和標(biāo)簽以照片或圖片形式明確產(chǎn)品外觀、包裝和標(biāo)簽要求7.3研究產(chǎn)品的儲(chǔ)存和穩(wěn)定性全面闡述產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證報(bào)告8研究方法和程序8.1知情同意知情同意的要求；知情同意流程；兒童簽署要求8.2篩選檢查羅列所有篩選期檢查及特殊要求8.3外周血采集外周血采集條件包括受試者身體條件和不能夠采集的情況；采集方式和采集數(shù)量8.4細(xì)胞培養(yǎng)明確細(xì)胞培養(yǎng)周期，簡述細(xì)胞制備培養(yǎng)流程8.5清淋化療明確清淋方案、清淋標(biāo)準(zhǔn)和豁免清淋的條件8.6橋接治療明確是否允許橋接治療，允許的橋接治療方案和橋接治療與細(xì)胞輸注之間的洗脫期8.7細(xì)胞回輸8.7.1輸注前準(zhǔn)備輸注前確認(rèn)受試者健康狀態(tài)、包括肝腎功及疾病狀態(tài)；輸注前禁用藥物和時(shí)間；允許的預(yù)防性用藥8.7.2細(xì)胞輸注細(xì)胞復(fù)溫、配置和輸注要求，需有對(duì)應(yīng)SOP8.7住院觀察住院觀察周期、觀察期實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及檢查8.8明確隨訪周期、隨訪期實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及檢查；基因修飾免疫細(xì)胞治療應(yīng)設(shè)置不少于15年的長期隨訪。8.9細(xì)胞制備失敗的處理措施細(xì)胞制備失敗與諸多因素有關(guān)，其中最主要的影響因素為受試者疾病情況，除在入選排除標(biāo)準(zhǔn)中充分嚴(yán)格考慮相關(guān)因素。在此情況下，仍有可能發(fā)生細(xì)胞制備失敗的情況，應(yīng)明確若細(xì)胞制備失敗受試者接受何種治療、是否有補(bǔ)救措施等。9不良事件和嚴(yán)重不良事件9.1不良事件9.1.1不良事件的定義不良事件（AE）的定義是指接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)療事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系。9.1.2不良事件的記錄不良事件觀察開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間，不良事件記錄要求9.1.3不良事件分類和相關(guān)性判定不良事件采用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)性判斷標(biāo)準(zhǔn)9.1.4不良事件處理當(dāng)發(fā)生與細(xì)胞回輸有關(guān)的AE識(shí)別及處理SOP9.1.5不良事件隨訪明確隨訪要求和隨訪終點(diǎn)9編號(hào)標(biāo)題必備內(nèi)容9.2嚴(yán)重不良事件（SAE）9.2.1嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）指受試者接受試驗(yàn)用藥品后導(dǎo)致死亡、危及生命、永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時(shí)間，以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學(xué)事件。疾病進(jìn)展及死亡是否作為SAE記錄和上報(bào)；不作為SAE記錄和上報(bào)的住院情況9.2.2嚴(yán)重不良事件的處理當(dāng)發(fā)生與細(xì)胞回輸有關(guān)的SAE識(shí)別及處理SOP9.2.3嚴(yán)重不良事件的報(bào)告SAE報(bào)告流程和時(shí)限要求9.3妊娠事件及報(bào)告妊娠事件應(yīng)盡量避免；若發(fā)生研究醫(yī)生應(yīng)告知妊娠風(fēng)險(xiǎn)；妊娠事件報(bào)告要求；妊娠隨訪要求9.4可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）9.4.1可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的定義指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊(cè)、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有的資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)。9.4.2可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告闡明報(bào)告要求和流程9.5特殊關(guān)注的不良事件特殊關(guān)注的不良事件范圍、報(bào)告時(shí)限、報(bào)告流程數(shù)據(jù)管理源數(shù)據(jù)收集與判定源數(shù)據(jù)收集與判定要求數(shù)據(jù)監(jiān)查數(shù)據(jù)監(jiān)查計(jì)劃、監(jiān)查范圍、監(jiān)查人員資質(zhì)數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)錄入人員資質(zhì)、錄入要求、數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)鎖庫數(shù)據(jù)鎖定要求統(tǒng)計(jì)方法和分析統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)最小化偏倚措施隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)；如為單臂設(shè)計(jì)應(yīng)闡明如何使用統(tǒng)計(jì)方法實(shí)現(xiàn)最小化偏倚樣本量估算樣本量估算依據(jù)分析集定義闡述各分析集定義；若研究中既納入既往接受過免疫細(xì)胞治療的患者也有未接受過免疫細(xì)胞治療的患者需要分層分析；治療失敗應(yīng)單獨(dú)分析，重點(diǎn)分析失敗原因統(tǒng)計(jì)分析時(shí)間計(jì)劃主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)時(shí)間節(jié)點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析方法11.6.1一般原則使用統(tǒng)計(jì)分析方法，各類變量統(tǒng)計(jì)方法編號(hào)標(biāo)題必備內(nèi)容11.6.2研究完成情況羅列統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告框架及每部分涉及內(nèi)容。其中“細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分析”部分建議包含如下參數(shù)：峰濃度