甲狀腺癌分子靶向治療

關(guān)于甲狀腺癌分子靶向治療甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，近十年來發(fā)病人數(shù)急劇增加。如今成為常見的惡性腫瘤之一，約占全身惡性腫瘤的1%，為頭頸部惡性腫瘤發(fā)病率的首位。第2頁,共32頁，2024年2月25日，星期天絕大多數(shù)甲狀腺癌都來自甲狀腺濾泡細(xì)胞，主要包括：乳頭狀甲狀腺癌(PTC):

約占所有甲狀腺癌的80%，多見于年輕人，常為女性。此型生長緩慢，屬低度惡性，轉(zhuǎn)移常在頸部淋巴結(jié)。濾泡狀甲狀腺癌(FTC):

約占所有甲狀腺癌的15%，多見于中年人。此型發(fā)展較迅速，屬中度惡性，主要轉(zhuǎn)移途徑是經(jīng)血液到達(dá)肺和骨。未分化甲狀腺癌(ATC):

約占所有甲狀腺癌的2%，多見于老年人。此型發(fā)展迅速，屬高度惡性，死亡率極高。發(fā)病早期即可發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或侵犯喉返神經(jīng)、氣管或食管，并常經(jīng)血液轉(zhuǎn)移至肺、骨等處。第3頁,共32頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺髓樣癌(MTC):

來自濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)，約占所有甲狀腺癌的3%。組織學(xué)上呈“未分化”狀態(tài)，但其生物特征則與未分化癌不同。惡性程度中等，較早出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且可通過血液轉(zhuǎn)移到肺部。另外，第4頁,共32頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺癌的臨床表現(xiàn)

發(fā)病初期多無明顯癥狀，只是在甲狀腺組織內(nèi)出現(xiàn)一質(zhì)硬而高低不平的腫塊。腫塊逐漸增大，吞咽時(shí)腫塊上下移動度減低。晚期常壓迫喉返神經(jīng)、氣管、食管，產(chǎn)生聲嘶、呼吸困難或吞咽困難；如壓迫頸交感神經(jīng)節(jié)，可產(chǎn)生Horner綜合征。局部轉(zhuǎn)移常在頸部，出現(xiàn)硬而固定的淋巴結(jié)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見于扁骨（如顱骨、椎骨、盆骨）和肺。第5頁,共32頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺癌的診斷

物理檢查：甲狀腺觸診及頸部淋巴結(jié)檢視。核子醫(yī)學(xué)檢查：因甲狀腺癌細(xì)胞積聚碘的能力不及正常甲狀腺細(xì)胞，故放射性碘或硒化物甲狀腺掃描檢查時(shí)若出現(xiàn)甲狀腺冷結(jié)節(jié)區(qū)(coldnodule)，應(yīng)懷疑甲狀癌的可能性。超聲波檢查：可分辨甲狀腺是囊腫或?qū)嵸|(zhì)腫瘤，一般前者癌病變機(jī)會較低。X光檢查：食道鋇劑X光檢查，如出現(xiàn)氣管狹窄、缺損、移位或甲狀腺邊緣不規(guī)則，或出現(xiàn)微小鈣化均應(yīng)懷疑甲狀腺癌的可能。第6頁,共32頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺功能試驗(yàn)：除極少數(shù)（廣泛轉(zhuǎn)移性濾泡癌）會出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥外，一般甲狀腺癌的甲狀腺功能檢查大都正常，故其對甲狀腺癌的診斷并沒有太大價(jià)值。細(xì)針穿刺結(jié)合腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查：這是最簡便的診斷方法，利用細(xì)針穿刺腫瘤，吸取腫瘤細(xì)胞并置于玻璃片上，經(jīng)染色后在顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)，即可得到初步診斷。除了細(xì)胞抹片檢查外，尚可作甲狀腺活體切片病理檢查以確定診斷及分類。目前，結(jié)合一些重要的分子標(biāo)記物，如BRAF、RAS、PIK3CA基因突變或RET/PTC重排等，可協(xié)助甲狀腺癌的診斷。第7頁,共32頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺癌的治療

各型甲狀腺癌的惡性程度與轉(zhuǎn)移途徑有所不同，故治療原則也各異。首選為手術(shù)治療。由于分化良好型甲狀腺癌細(xì)胞（特別是PTC和FTC）其生長受到TSH的刺激，因此這些患者在手術(shù)及放射性碘治療后，均應(yīng)給予甲狀腺激素治療。對于極惡性的未分化癌或由于骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致劇痛的甲狀腺癌，由于其對放射性碘反應(yīng)不良或全無反應(yīng)，可嘗試用體外放射線治療來破壞、殺傷癌組織，以減緩癌細(xì)胞的生長及減輕痛楚。

第8頁,共32頁，2024年2月25日，星期天盡管多數(shù)甲狀腺癌病人可通過手術(shù)治愈，但對晚期甲狀腺癌，特別是未分化甲狀腺癌(ATC)，仍缺少有效的治療方法。目前，一些分子靶向藥物正在進(jìn)行治療甲狀腺癌的臨床試驗(yàn)，并顯示出良好的前景。第9頁,共32頁，2024年2月25日，星期天甲狀腺癌的治療靶點(diǎn)異常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2(MAPK)信號通路在PTC發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。其中BRAF基因突變是導(dǎo)致該通路激活的主要因素，此外，RAS基因突變及RET/PTC重排也能激活MAPK信號通路（表１和圖１)。異常激活的PI3K/AKT信號通路也在甲狀腺腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，特別是在FTC和ATC中。其中RAS基因突變、PIK3CA基因突變及擴(kuò)增、PTEN基因缺失等遺傳改變均能激活該通路（表１和圖１)。一些受體酪氨酸激酶(RTK)的過度表達(dá)，包括EGFR,PDGFR,VEGFR,KIT及c-MET等，也能激活MAPK和PI3K/Akt信號通路。第10頁,共32頁，2024年2月25日，星期天表１.甲狀腺腫瘤中一些重要的遺傳變異第11頁,共32頁，2024年2月25日，星期天圖１.甲狀腺腫瘤中幾個重要的信號通路第12頁,共32頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，可以得出一個簡單的模型來描述甲狀腺癌可能的發(fā)病機(jī)制(圖2)。該模型表明，在ATC中MAPK和PI3K/AKT信號通路同時(shí)異常激活，因此同時(shí)阻斷這兩個信號通路對于治療該腫瘤至關(guān)重要(ClinCancerRes.2007;13:1161-70

)。圖2.甲狀腺癌可能的發(fā)病機(jī)制TP53突變？第13頁,共32頁，2024年2月25日，星期天一些甲狀腺癌病人對放射性碘治療不敏感或完全失去吸收能力，這與一些甲狀腺特異基因的表達(dá)缺失密切相關(guān)，主要包括NIS、TSHR、Tg、TPO等。研究發(fā)現(xiàn)，這些基因的缺失與MAPK信號通路有一定的相關(guān)性。此外，表觀遺傳機(jī)制在其中發(fā)揮了更為重要的作用。由于表觀遺傳修飾是可逆的，因此針對表觀遺傳機(jī)制的一些小分子藥物對于治療這類疾病十分重要，如組蛋白去乙酰化酶抑制劑(SAHA)等。第14頁,共32頁，2024年2月25日，星期天表觀遺傳學(xué)(epigenetic)：在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下,基因功能發(fā)生了可遺傳的變化,并最終導(dǎo)致表型的改變。表觀遺傳修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等,任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾?。ㄈ绨┌Y等)。研究較多是DNA異常甲基化與組蛋白修飾（包括乙?；图谆?，一般DNA過度甲基化與組蛋白去乙?；蚣谆瘜?dǎo)致染色質(zhì)壓縮程度較高，不利于DNA轉(zhuǎn)錄，致使基因表達(dá)沉默。表觀遺傳修飾是可逆的,這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。

表觀遺傳學(xué)第15頁,共32頁，2024年2月25日，星期天分子靶向治療藥物XL184:為口服c-MET、VEGFR1/2、RET及KIT小分子抑制劑，目前正處于甲狀腺髓樣癌Ⅲ期臨床研究階段。I期臨床研究表明，12位患者(55％)達(dá)到部分緩解，總的部分緩解率及無進(jìn)展存活率為69%。XL281:為口服RAF激酶小分子抑制劑，目前正處于甲狀腺癌I期臨床研究階段。研究結(jié)果表明，該藥物能很好地穩(wěn)定患者的病情。PLX4032:為口服BRAF激酶小分子選擇性抑制劑，只抑制突變型BRAF激酶，而對野生型BRAF激酶或其它的RAF激酶無明顯作用。I期臨床研究表明，該藥物能部分緩解或穩(wěn)定患者的病情。第16頁,共32頁，2024年2月25日，星期天莫替沙尼(Motesanib,AMG706):一種新型口服酪胺酸激酶抑制劑，可抑制VEGF受體、PDGF受體及KIT。Ⅱ期臨床研究顯示，該藥物可部分緩解晚期分化型甲狀腺癌患者的病情。索拉非尼(Sorafenib,BAY43-9006)：一種口服多激酶抑制劑,一方面通過與BRAF激酶區(qū)結(jié)合，阻斷RAF激酶信號傳導(dǎo)途徑；另一方面通過抑制VEGFR和PDGFR等，阻止腫瘤新生血管的生成。該藥物在晚期甲狀腺癌Ⅱ期臨床上取得了新的突破。在30例甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶患者中，95%的患者的甲狀腺球蛋白水平顯著快速降低，53%的患者病情穩(wěn)定長達(dá)14-89周，平均無進(jìn)展生存時(shí)間長達(dá)79周，23%的患者取得了長達(dá)14-89周的部分緩解,病情好轉(zhuǎn)。

第17頁,共32頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼(Sunitinib,SU11248):一種口服的小分子藥物,能夠抑制VEGF1/2/3以及PDGFR、KIT和RET的酪氨酸激酶活性,通過特異性阻斷這些信號傳導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，13%的分化型甲狀腺癌患者達(dá)到部分緩解，68%的分化型甲狀腺癌患者及83%的MTC患者病情穩(wěn)定。阿西替尼(Axitinib,AG-013736)：一種口服的小分子藥物,能夠抑制VEGF1/2/3活性，但對RET激酶活性無顯著影響，是舒尼替尼的下一代藥物。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示,在接受該藥物治療后,22%的晚期甲狀腺癌患者腫瘤有所縮小(持續(xù)1-16個月),50%的患者腫瘤不再生長，病情達(dá)到穩(wěn)定。第18頁,共32頁，2024年2月25日，星期天范得他尼(vandetanib,ZD6474):一種口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，一方面抑制RET激酶活性，另一方面抑制EGFR和VEGFR等。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示,在接受該藥物治療的30例MTC患者中,33%的患者達(dá)到部分緩解，63%患者達(dá)到病情穩(wěn)定。伊馬替尼(imatinib)：一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)MTCⅡ期臨床試驗(yàn)未能得到令人滿意的療效，15例接受治療的MTC患者無一例得到緩解，只有4個患者病情穩(wěn)定達(dá)到12個月，3個患者由于毒性而停止治療。此外，該藥物在未分化甲狀腺癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。第19頁,共32頁，2024年2月25日，星期天AZD6244(ARRY-142886):一種小分子MEK抑制劑，可阻斷MAPK信號通路。一項(xiàng)I期多腫瘤臨床研究顯示，該藥物能穩(wěn)定甲狀腺癌患者的病情達(dá)到5個月之久，目前正進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。此外，該藥物顯示出一定的遺傳變異依賴性(Genetic-dependent)(圖3)(JClinEndocrinolMetab.2007;92:4712-8;JClinEndocrinolMetab.2008;93:2194-201)，這種特性為惡性腫瘤的個體化治療提供了有力的分子依據(jù)。第20頁,共32頁，2024年2月25日，星期天圖3.AZD6244對甲狀腺腫瘤細(xì)胞系的生長抑制JClinEndocrinolMetab.2008;93:2194-201第21頁,共32頁，2024年2月25日，星期天RDEA119：同AZD6244相似，也是MEK抑制劑，可阻斷MAPK信號通路。雖然尚無臨床試驗(yàn)，但前期的研究結(jié)果顯示，該藥物具有極大的臨床應(yīng)用潛力。同時(shí)，也具有一定的遺傳依賴性（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。哌立福辛(Perifosine)：一種新型烷基磷脂，靶向多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，特別是可以作為Akt的抑制劑，阻斷PI3K/Akt信號通路。該藥物在其它惡性腫瘤中已進(jìn)入Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，在甲狀腺癌中，尚無臨床試驗(yàn)。然而，體內(nèi)與體外的實(shí)驗(yàn)均表明該藥物能很好地抑制腫瘤的生長（表2和圖4)，表明該藥物在治療甲狀腺癌方面具有極大的臨床應(yīng)用潛力。第22頁,共32頁，2024年2月25日，星期天表2.甲狀腺癌細(xì)胞系的遺傳變異及對哌立福辛和馱瑞塞爾的敏感性CancerRes.2009;69:7311-9.第23頁,共32頁，2024年2月25日，星期天A)B)Tumorsize(cm3)PBSPerifosineWeeksPBSPerifosineP<0.01Tumorweight(g)P<0.01PBSPerifosine圖4.Perifosine抑制腫瘤生長CancerRes.2009;69:7311-9.第24頁,共32頁，2024年2月25日，星期天馱瑞塞爾(Temsirolimus,CCI779)：一種新型的治療腎癌的靶向制劑，特異性抑制mTOR（哺乳類動物的雷帕霉素靶蛋白）激酶。mTOR激酶是影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的重要成分，與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和生存有關(guān)。在多個國家進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究顯示，馱瑞塞爾單獨(dú)治療可將進(jìn)展期腎癌患者總生存期顯著地延長50%(對照組為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物干擾素α)。接受馱瑞塞爾聯(lián)合干擾素α治療的患者與單獨(dú)使用干擾素α的患者相比，總生存期延長了15%。在甲狀腺癌中，尚無臨床試驗(yàn)。然而，前期結(jié)果表明，該藥物能很好地抑制甲狀腺癌細(xì)胞系的生長，同時(shí)和Perifosine一樣，都具有一定的遺傳依賴性（表2)。第25頁,共32頁，2024年2月25日，星期天表2.甲狀腺癌細(xì)胞系的遺傳變異及對哌立福辛和馱瑞塞爾的敏感性CancerRes.2009;69:7311-9.第26頁,共32頁，2024年2月25日，星期天伏林司他（Vorinostat,SAHA)：世界上第一個抑制組蛋白去乙?；?histonedeacetylase,HDAC)的新型抗癌藥物。一項(xiàng)最近的甲狀腺癌Ⅱ期臨床研究未得到令人滿意的療效(JClinEndocrinolMetab.2009;94:164-70)。在接受治療的16例分化型甲狀腺癌與3例MTC患者中，無一得到部分或完全緩解；分化型甲狀腺癌患者的治療中位數(shù)是17周，而MTC患者的治療中位數(shù)