2.內(nèi)分泌科專業(yè)方案設(shè)計規(guī)范-降脂藥物

濰坊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科專業(yè)文件編號：NFM-DES-002-1.0第頁降脂藥物的臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范起草人欒守婧審核人柳林批準(zhǔn)人劉長山日期日期日期頁數(shù)9頒布日期起效日期試驗前需得到SFDA同意進(jìn)行臨床試驗的批文，參考申辦方提供的有關(guān)資料，查閱有關(guān)文獻(xiàn)，充分了解試驗藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、藥理作用特點(diǎn)、動物藥代動力學(xué)、動物毒理作用、體內(nèi)及體外作用、人體藥代動力學(xué)、人體耐受性試驗及生物利用度等結(jié)果，參考國外文獻(xiàn)方法，擬出試驗方案或修改申辦方提供的試驗方案，最后與申辦方、其他研究中心及統(tǒng)計專家討論修改確定試驗方案的內(nèi)容。一．試驗設(shè)計采用多中心、隨機(jī)化、盲法、對照試驗方法。對照藥的選擇根據(jù)試驗藥物的類別及SFDA新藥審評的要求選擇合理的對照藥。陽性對照藥物應(yīng)選用已在國內(nèi)、外已上市應(yīng)用，公認(rèn)為安全、有效的同類或類似藥物。病例數(shù)的設(shè)計根據(jù)試驗?zāi)康模▋?yōu)效、等效、非劣效），參考相關(guān)資料，與統(tǒng)計學(xué)專家共同商討，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方法計算合理的并符合法規(guī)要求的病例數(shù)。四．病種選擇符合《中國成人血脂異常防治指南》-血脂異常臨床分型標(biāo)準(zhǔn)中高膽固醇血癥診斷。五．病例選擇5.1入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18~70歲的住院或門診患者，性別不限；符合《中國成人血脂異常防治指南》-血脂異常臨床分型標(biāo)準(zhǔn)中高膽固醇血癥診斷：低危者滿足TC≥6.22mmol/L和LDL-C≥4.14mmol/L或中危及以上者滿足TC≥5.18mmol/L和LDL-C≥3.37mmol/L（同時TG≤4.5mmol/L）；近期無生育計劃者（開始試驗前72小時內(nèi)育齡婦女尿妊娠試驗陰性），并同意在研究期間采取有效非藥物避孕措施者。同意參加本試驗并簽署書面知情同意書的受試者。5.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)由藥物引起的高膽固醇血癥（腎上腺皮質(zhì)類固醇及某類避孕藥等）以及因腎病綜合征、甲狀腺機(jī)能減退等疾病引起的繼發(fā)性高膽固醇血癥者。半年內(nèi)曾患急性心肌梗塞、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染或重大手術(shù)者。惡性腫瘤及精神障礙病史以及酗酒、吸毒者。高血壓患者經(jīng)降壓治療仍SBP≥160mmHg和/或DBP≥100mmHg、糖尿病患者經(jīng)降糖治療空腹血糖仍≥11.0mmol/L的患者?；顒有愿尾』蚋文I功能檢查異常（ALT、AST、TBIL或BUN≥正常值上限1.5倍、Cr＞正常值上限）的患者。CK≥正常值上限3倍者。正在使用肝素、甲狀腺治療藥和其它影響血脂代謝藥物的患者。妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計劃者。已知對此類藥物有過敏史或嚴(yán)重不良反應(yīng)史的患者。近3個月內(nèi)參加過其它臨床試驗的患者。研究者認(rèn)為不宜參與本研究的其他情況。5.3終止標(biāo)準(zhǔn)受試者自行退出試驗；病情無改善者或有加重者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不宜繼續(xù)用藥者；緊急揭盲者；主要研究者、倫理委員會、申辦方、國家或當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局主管部門要求中止臨床研究；受試者撤回知情同意書；其它原因需中止試驗者。5.4剔除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重違背試驗方案；違反了納入/排除病例標(biāo)準(zhǔn)受試者入組后未服用任何藥物；受試者服用了違禁藥物、用藥依從差；5.5病例的脫落與處理在臨床試驗方案中應(yīng)明確脫落的定義，同時對脫落病例盡可能的進(jìn)行隨訪，跟蹤、記錄與報告。當(dāng)病例脫落后，研究者應(yīng)盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由，記錄最后一次服藥時間，完成所有評價項目。因過敏反應(yīng)、不良事件、治療無效而退出試驗研究者，研究者應(yīng)根據(jù)實際情況妥善安排受試者，以保障受試者的權(quán)益。六．給藥方案6.1藥物(1)試驗藥：藥名，規(guī)格：，公司研制，批號：，有效期：，公司提供(2)對照藥：藥名，規(guī)格：，公司研制，批號：，有效期：，公司生產(chǎn)，公司提供。6.2給藥方法(1)試驗藥：給藥劑量、給藥方法(2)對照藥：給藥劑量、給藥方法6.3療程依據(jù)藥物資料、國內(nèi)外相關(guān)說明書、試驗資料及試驗指導(dǎo)原則確定。6.4藥物包裝6.5合并用藥試驗期間，不得使用同類以及其它具有調(diào)節(jié)或影響血脂變化的中、西藥物。若因其它疾病使用的其它藥物，須在合并用藥表中詳細(xì)填寫。由于不良反應(yīng)而使用的藥品，須詳細(xì)記錄于合并用藥表中。與試驗藥存在相互作用的藥物。6.6注意事項6.7藥品管理試驗前藥品管理試驗前，由申辦單位準(zhǔn)備試驗用藥品(包括試驗藥和對照藥)。由統(tǒng)計分析單位按事先所產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)(盲底)對分裝好的試驗用藥品進(jìn)行編碼，并與相應(yīng)編號的應(yīng)急信件一起送往各個試驗中心，并有相應(yīng)的交接記錄。試驗期藥品管理各中心應(yīng)建立試驗藥品管理制度，指定一名專門的試驗用藥品管理員。藥品專柜上鎖、室溫保存。建立專用的《試驗用藥品登記表》，記錄試驗用藥藥物編號、受試者姓名、發(fā)放日期、發(fā)放藥品數(shù)量、回收數(shù)量、藥品管理員簽字等。研究者在受試者入選后，從試驗用藥品管理員處領(lǐng)取試驗用藥品。藥品管理員按受試者的入選前后順序，按方案設(shè)計要求（例如：藥物編號從小到大的順序）逐例發(fā)給相應(yīng)藥物；并在《試驗用藥品登記表》《試驗用藥物庫存表》中記錄相關(guān)信息。試驗后藥品管理每位受試者治療結(jié)束時，研究者應(yīng)詳實記錄該受試者的實際用藥數(shù)量；藥品管理員應(yīng)保留好剩余藥品，在《試驗用藥品登記表》中作相應(yīng)記錄，試驗結(jié)束時由申辦者集中回收銷毀。七．觀察指標(biāo)7.1療效性觀測血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）：-4周、用藥前、用藥后每4周及治療后各檢查一次。注：LDL-C統(tǒng)一采用Friedewald公式法計算。7.2安全性觀測脈搏、呼吸、血壓、體重：-4周、用藥前、用藥后每次隨訪及治療后各檢查一次。血、尿常規(guī)、肝膽B(tài)超和心電圖：用藥前、治療后各檢查一次?？崭寡牵?4周、用藥前、治療后各檢查一次。肝腎功能（AST、ALT、TBIL、DBIL、BUN、Cr）、CK：用藥前、后每次隨訪及治療后各檢查一次。不良事件觀察：包括全身性不良事件及檢測指標(biāo)異常，記錄是否停藥、是否采取處理措施等，以客觀評價其安全性。八、療效判斷8.1比較治療前后的TC、LDL-C、TG、HDL-C的變化幅度和百分比。8.2綜合療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：達(dá)到以下任一項者：TC下降≥20%；LDL-C下降≥20%；TG下降≥40%；HDL-C上升≥0.26mmol/L。有效：TC下降≥10%但＜20%；LDL-C下降≥10%但＜20%；TG下降≥20%但＜40%；HDL-C升高0.104-0.25mmol/L。無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。九、療效評價及評價標(biāo)準(zhǔn)美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）美國國家膽固醇教育計劃（NCEP）指標(biāo)十、安全性評價10.1不良事件的觀察臨床不良事件：認(rèn)真觀察所有受試者在臨床研究期間發(fā)生的任何不良事件，及時記錄其臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、處理方法及預(yù)后等，并判定其與試驗藥物之間的相關(guān)性?；灆z查結(jié)果異常：用藥后出現(xiàn)檢查結(jié)果異常且有臨床意義者，應(yīng)密切隨訪觀察，并判定其與試驗藥物之間的相關(guān)性。若與受試藥物相關(guān)，追蹤復(fù)查直到恢復(fù)正常或達(dá)到入組時的基礎(chǔ)值。10.2不良事件（AE）嚴(yán)重程度評定標(biāo)準(zhǔn)：對每個病例報告進(jìn)行AE嚴(yán)重程度分級，按輕、中、重度三級分類：輕度：指輕微的反應(yīng)，癥狀不發(fā)展，一般無需治療。中度：指AE癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴(yán)重?fù)p害，縮短或危及生命。10.3不良事件（AE）與試驗藥物關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)藥物與不良事件因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，將不良事件與受試藥物應(yīng)用的相關(guān)性分為5級，即肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)。并將肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)均列為藥物不良反應(yīng)。將藥物不良反應(yīng)病例數(shù)總和作為分子，全部可供不良反應(yīng)評價的入選病例作為分母，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)肯定有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)肯定無關(guān)合理的時間順序是是是是否屬已知受試藥的反應(yīng)類型是是是否否停用受試藥可改善是是是或否是或否否再用受試藥可重復(fù)出現(xiàn)是？？？否反應(yīng)可有另外解釋否否是是是說明：？表示各種不允許再重復(fù)給藥；“可能無關(guān)”表示需進(jìn)一步觀察再作評定。10.4嚴(yán)重不良事件處理和報告方法嚴(yán)重不良事件是指有下列情形之一者：需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。本試驗過程中若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，無論是否與試驗及試驗藥物相關(guān)，應(yīng)立即積極對癥搶救處理，盡可能減小患者的損失，及時通知主要研究者，并在24小時內(nèi)報告：申辦單位；組長單位及倫理委員會；國家食品藥物監(jiān)督管理局；醫(yī)院所在地省食品藥物監(jiān)督管理局；如為組長單位，還需向參加單位進(jìn)行通報。申辦單位和臨床負(fù)責(zé)單位聯(lián)系人及聯(lián)系電話見下表：單位聯(lián)系人姓名電話傳真申辦方主研單位國家藥物監(jiān)督管理局藥物注冊司藥物研究監(jiān)督處010－8836322810.5應(yīng)急信件的拆閱與報告受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件時，需立即查明所需藥物的種類，由研究單位的主要研究者向中心負(fù)責(zé)人報告后拆閱，即緊急揭盲，一旦揭盲，該受試者將被中止試驗，并做脫落病例處理。以下內(nèi)容參照機(jī)構(gòu)頒布的《藥物臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范》統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)管理臨床試驗的質(zhì)量控制試驗相關(guān)倫理學(xué)各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定 臨床試驗任務(wù)的分配，預(yù)期進(jìn)度參考文獻(xiàn)附件附件1診斷標(biāo)準(zhǔn)（中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會《中國成人血脂異常防治指南》推薦）1血脂異常臨床分型標(biāo)準(zhǔn)：高膽固醇血癥：血清TC水平增高混合型高脂血癥：血清TC與TG水平均增高高三酰甘油血癥：血清TG水平增高低高密度脂蛋白血癥：血清HDL-C水平減低2血脂水平分層標(biāo)準(zhǔn)：分層TCLDL-CHDL-CTG合適范圍＜5.18mmol/L＜3.37mmol/L≥1.04mmol/L＜1.70mmol/L(200mg/dl)(130mg/dl)(40mg/dl)(150mg/dl)邊緣升高5.18-6.19mmol/L3.37-4.12mmol/L-1.70-2.25mmol/L(200-239mg/ld)(130-159mg/dl)(150-199mg/dl)升高≥6.22mmol/L≥4.14mmol/L≥1.55mmol/L≥2.26mmol/L(240mg/dl)(160mg/dl)(60mg/dl)(200mg/dl)降低＜1.04mmol/L--(40mg/dl)3血脂異常危險分層方案：危險分層TC：5.18-6.19mmol/L(200-239mg/dl)或LDL-C：3.37-4.12mmol/L(130-159mg/dl)TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)或LDL-C：≥4.14mmol/L(160mg/dl)無高血壓且其他危險因素數(shù)＊＜3低危低危高血壓或其他危險因素數(shù)≥3低危中危高血壓且其他危險因素數(shù)≥1中危高危冠心病及其等危癥＊＊高危極高危注＊：其他危險因素包括年齡(男≥45歲,女≥55歲)、吸煙、低HDL-C、肥胖（體重指數(shù)（BMI）≥28kg/m2，其中體重指數(shù)（BMI）（kg/m2）=體重（kg）/身高（m）的平方）和早發(fā)缺血性心血管病家族史。注＊＊：冠心病和冠心病等危癥：此類患者在未來10年內(nèi)均具有極高的發(fā)生缺血性心血管病事件的綜合危險。冠心病包括：急性冠狀動脈綜合征(包括不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死)、穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據(jù)的心肌缺血、冠狀動脈介入治療(PCI)及冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)后患者。冠心病等危癥：是指非冠心病者10年內(nèi)發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險與已患冠心病者同等，新發(fā)和復(fù)發(fā)缺血性心血管病事件的危險＞15%，包括：①有