腹膜功能保護(hù)的干預(yù)性研究進(jìn)展

【摘要】隨著腹膜透析(腹透)時間延長，腹膜將面臨多重因素打擊而發(fā)生結(jié)段。該文回顧近10年來具有腹膜功能保護(hù)潛能的措施，包括針對腹透液的治療隨著終末期腎病比例不斷攀升，預(yù)計到2030年，全球需接受透析的人數(shù)將達(dá)到1450萬[1]。腹膜透析(腹透)作為簡便、成本效益高的腎臟替代療法，[2]。因此，如何減少腹膜損傷及保護(hù)腹膜一直是腹透領(lǐng)域研究的重點。本文通過檢索PubMed、ClinicalTrials及中國臨床研究網(wǎng)近10年腹膜功能腹膜[3]。這主要與腹透液中葡萄糖降解產(chǎn)物、腹透液酸性、高滲等生物不相短期停止腹透并以血液透析(血透)過渡。動物實驗證明在腹膜損傷時減少腹透腹膜超濾量增加1倍[5]。從機(jī)制上，體外模型[6]、大鼠模型[7]等研究用。一項隊列研究中，經(jīng)過4周的腹膜休息后，非超濾衰竭患者的超濾量、腹透液/血漿肌酐比值及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運面積系數(shù)均無顯著變化[8]。此外，目前針對在轉(zhuǎn)為血透6～12個月后再恢復(fù)腹透時，24h超濾量較前明顯增多[9],但該渡，從而不得不面臨2種透析通路相關(guān)不良事件的風(fēng)險，同期維護(hù)2種透析通路相容性腹透液被認(rèn)為能減少對腹膜的損害[10]。然而，雖然使用生物相容性腹透液的患者超濾量似乎下降速度更為緩慢[11],與包裹性腹膜硬化癥較低發(fā)生率也顯著相關(guān)[12],但是反映腹膜功能變化的生物標(biāo)志物，如癌胚抗原125、者并無顯著變化[11]。薈萃研究顯示，中性pH值、低葡萄糖降解產(chǎn)物的腹透液雖然能夠保留殘余腎功能和尿量，但并不能減少腹透技術(shù)失敗[13]。因此，明，高鈣透析液與腹腔間皮功能減退有關(guān)[14],探討不同鈣離子濃度腹透液與甘油、左旋肉堿等。艾考糊精是1種多糖聚合物，可產(chǎn)生間存腹的超濾[15]。多中心隨機(jī)對照研究[16]證實，相比2.5%葡萄糖腹透液，艾考糊精能夠在6h長時存腹過程中維持正超濾量(87.9ml比-399.0ml,P=0.039),并能幫助患者更好地控制容量，改善血壓[17]。然而，薈萃分析表明艾考糊精對小分子溶質(zhì)清除沒有顯著的作用[13]。此外，受制于機(jī)體對艾考糊精的吸收和代謝物麥芽糖蓄積的風(fēng)險，目前只建議每日使用1袋艾考糊精[18],無法完全取代葡萄糖腹透液。氨基酸[19]和甘油[20]作為常見的滲透劑，也用于腹透。氨基酸腹透液的葡萄糖降解產(chǎn)物較低，對腹膜損傷較小[21],但會增加患者的氮負(fù)荷。甘油則存在血清游離甘油蓄積的潛在風(fēng)險[22]。目前較低的腹膜纖維化[23]。尚需隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實其對腹膜的保護(hù)作用。夠減少腹膜蛋白丟失，并降低全身白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)和癌胚抗原125水平[25]。其具體作用需有進(jìn)一步臨床試驗證據(jù)的支持。左旋肉旋肉堿缺乏[26]。在小鼠模型中，等摩爾數(shù)的左旋肉堿表現(xiàn)出與葡萄糖腹透液相當(dāng)?shù)某瑸V量，而1.50%葡萄糖和0.25%左旋肉堿的混合溶液表現(xiàn)出超過標(biāo)準(zhǔn)2.50%葡萄糖腹透液的超濾量[27]。體外實驗表明左旋肉堿能幫助維持腹膜間皮細(xì)胞穩(wěn)固性、減少炎性因子等[28],有待臨床研究(ChiCTR1900022913等)用[29-31],因此存在保護(hù)腹膜功能的潛力。(1)二肽基肽酶4抑制劑(dipeptidylpeptidase·4inhibitor,DPP·4i):DPP-4i研究表明，二肽基肽酶4和整合素β1相互作用促進(jìn)形成TGF-β異二聚體，使VEGF誘導(dǎo)活化上皮細(xì)胞[32],共同促進(jìn)纖維化的信號通路激活和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。研究提示利格列汀和西格列汀可減輕小鼠和大鼠模型中的腹膜纖維化[29,33]。中國臺灣的1項回顧性研究提示，使用DPP-4i的糖尿病腹透患者發(fā)生技術(shù)失敗的比例低于未使用DPP-4i患者(32.7%比52.6%)[29]。然而，(2)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucoseco-transporter2inhibitor,SGLT-2i):SGLT-2i主要通過抑制葡萄糖重吸收而降低血糖。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2已證實存在于人體腹膜上[30]。動物實驗表明，[30,34]。在這些動物實驗基礎(chǔ)上，近期已申請多項關(guān)于SGLT-2i在腹透人·2i在腹透患者中的安全性、藥代動力學(xué)以及對腹膜功能的影響，進(jìn)一步評估(3)過氧化物酶體增殖物受體γ激動劑：噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，如羅格列酮，是1種過氧化物酶體增殖物受體γ激動以降低腹膜厚度、減少腹膜血管生成以及恢復(fù)腹膜超濾量[31]。其機(jī)制可能與核因子kBp65和IkBa9的抑制以及水通道蛋白1(aquaporin-1,AQP-1)和緊密連接相關(guān)蛋白1的表達(dá)相關(guān)[35-36]。核因子kBp65和IkBa9被認(rèn)為是炎癥的關(guān)鍵部分，而AQP-1和緊密連接相關(guān)蛋白1分別與水分子運輸和間皮完2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-convertACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker,ARB):ACEI和ARB主要通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)起到降低血壓、減輕腎臟超型中通過降低TGF-β和纖連蛋白表達(dá)起到抗纖維化的作用[37-38]。這也在人群實驗中得到證實[39]。此外，荷蘭多中心臨床研究也證明使用ACEI或ARB能夠降低D/P肌酐，減少中小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運，延長腹透的技術(shù)生存時間[40]。00032600)尚在進(jìn)行中。貧血、機(jī)體氧化應(yīng)激和全身微炎癥狀態(tài)[41]。1,25-二羥維生素D3對腹膜的的自噬[42],TGF-β/Smad3[43]和Wnt/β-Catenin[44]途徑減輕上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，以及結(jié)締組織生長因子/熱激蛋白47和CD34/VEGF[45]途徑抑制脂質(zhì)體包裹[46]和磁鐵礦納米顆粒[47]的維生素D3能在腹膜組織中蓄積。目前臨床上1,25-二羥維生素D3常用于治療腹透中的骨和礦物質(zhì)功能障礙，腹膜增厚[49],且獨立于維生素D的作用[50]。然而，目前多項臨床研究得在腹膜毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞中大量表達(dá)[51]。有研究表明，水通道蛋白相關(guān)核苷酸多態(tài)性與超濾表現(xiàn)相關(guān)[52-53],也提示從基因或蛋白組學(xué)上調(diào)整水通道能夠在腹透小鼠模型提高水轉(zhuǎn)運約15%[54],而在AQP-1敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠和氧化應(yīng)激等多種效應(yīng)[55]。在腹透領(lǐng)域，遠(yuǎn)紅外線最早被用于治療包裹性腹膜硬化癥所引起的腹部不適[56]。有研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)紅外線能抑制脂多糖誘導(dǎo)的腹膜炎小鼠模型中促纖維化的IL-6和腫瘤壞死因子a水平[57],可能具有潛一項中國臺灣開放標(biāo)簽前瞻性概念驗證性研究[58]中，在接受1年的遠(yuǎn)紅外線治療后，66例腹透患者的D/DO葡萄糖比值明顯增加，而葡萄糖降解產(chǎn)物明顯下降。然而，該研究樣本量較小且缺乏對照組。相關(guān)的隨機(jī)平行對照研究(N9-60]。此外，在1項非隨機(jī)、無安慰劑的I期臨床試驗中，9例腹透患者靜脈9]。后續(xù)實驗證實其通過抑制TGF-β/Smad3途徑介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活來抑制上皮到間充質(zhì)的轉(zhuǎn)變[61]。過氧化物酶體增殖物受體γ激動劑羅格列酮2016年小鼠、大鼠、減少小鼠和大鼠腹透模型中的腹膜纖維2021年人發(fā)生技術(shù)失敗風(fēng)險比例低2019年小鼠、大鼠減少D/D,葡萄糖的吸收，增加腹2010年小鼠減少腹膜厚度、腹膜血管生成，以及恢復(fù)腹膜超濾量1,25(OH)2D32017年細(xì)胞、小鼠抑制自噬、減輕上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化“以及抑制膠原沉積和血管生成帕立骨化醇2012年小鼠、人減輕腹透誘導(dǎo)的腹膜厚度“,減少腹透患者的腹膜蛋白損失“AqF?262013年小鼠提高小鼠腹透模型中水轉(zhuǎn)運注：1,25(OH)2D3:1,25-二羥維生素D3;[1]HimmelfarbJ,VanholderR,Mehrotrurelandscapeofdialysis[J].NatRevNephrol,2020,16(10):573-585.DOI:10.1038/s41581-020-0lysissolutions[J].NatRevNephrol,2012,8(4):224-233.DOI:10.103[3]DaviesSJ.LongitudinalInt,2004,66(6):2437-2445.DOI:10.1111/d-inducedchangesoftheperitonealmembranearereversibleafterperitonealrestinrats[J].NephrolDial3.DOI:10.1093/ndt/gfh559.[5]MirandaB,SelgasR,CeladillaO,etal.PereparinizationasaneffectivetreatnpatientsonCAPD[J].ContribNephrol,1991,89:199-204.DOI:1tincombinationtherapyofperitonealdialysisandhemodialysis:usingtheculturedhumanperitonealmesothelialcellmodel[J].JArtifOrgans,2005,8(2):125-129.DOI:10.1007/s10047-005-0290-3.ulatoryperitonealdialysisrats[J].PeritDialIheparinizedlavagereversesperitonealtypeImembranefailure.AcomparativestudyoftherestingeffectDialInt,2014,34(7):698-705.DOI:10.3747/pd[9]王鑫.腹膜透析患者應(yīng)用長期腹膜休息法的療效觀察[J].中國誤診學(xué)雜志，2005,5(3):489-490.DOI:10.3969/j.issn.1009-6647.2005.03.058.[10]TawadaM,HamadaC,SuzukiY,etal.Effectsoflong-termtreatmitonealdialysispatients[J].ClinExpNephrol,2019,23(5):689-699.DOI:10.1007/s10157-018-1679-7.prevalentPD:a2-yearrandomizedclinicaltrial[J].PeritD2017,37(3):273-282.DOI:10.3747/pdi.2015.00031.[12]NakayamaM,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