局灶節(jié)段腎小球硬化

關(guān)于局灶節(jié)段腎小球硬化濾過膜(cap絆)的組成

（三層結(jié)構(gòu)）上皮細(xì)胞（足突，孔徑10-40nm）：僅允許＜40nm通過?；啄ぃ河稍S多纖維組織組成，只能通過中、小分子物質(zhì)，為主要屏障。內(nèi)皮細(xì)胞：與體內(nèi)其他內(nèi)皮細(xì)胞不同，為有孔的細(xì)胞（70-100nm）（孔的面積占60%以上）。

第2頁,共60頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共60頁，2024年2月25日，星期天描述組織學(xué)病變范圍的幾個(gè)術(shù)語

彌漫性（Diffuse）：就整個(gè)腎活檢組織而言，≥50%腎小球受累。局灶性（Focal）：就整個(gè)腎活檢組織而言，僅少量腎小球受累。球性（Global）：就一個(gè)腎小球而言，整個(gè)(≥50%)毛細(xì)血管叢受累節(jié)段性（Segmental）：就一個(gè)腎小球而言，僅部分小葉受累。第4頁,共60頁，2024年2月25日，星期天FSGS的病理特征病變僅限于雙側(cè)腎臟的一部份腎小球，而這部分腎小球的病變也僅位于毛細(xì)血管袢的個(gè)別節(jié)段，偶而波及一個(gè)完整的腎小球，病變性質(zhì)因病變和病程的不同。包括局灶性腎小球節(jié)段性硬化和（或）玻璃樣變性及局灶性全腎小球硬化。第5頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)是臨床-病理學(xué)診斷名稱，其經(jīng)典病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為光鏡下腎小球局灶、節(jié)段性分布的硬化，電鏡下臟層上皮細(xì)胞足突消失；臨床表現(xiàn)為蛋白尿，常呈大量蛋白尿或腎病綜合征，伴鏡下血尿、高血壓和腎功能損害。定義第6頁,共60頁，2024年2月25日，星期天繼發(fā)性FSGS

是多種腎小球疾病發(fā)展到一定階段的共同形態(tài)學(xué)改變原發(fā)性FSGS

則是在病因發(fā)病機(jī)制、病變特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)和預(yù)后諸方面均具特點(diǎn)的腎小球疾病

分類第7頁,共60頁，2024年2月25日，星期天

家族遺傳性：a-actinin4缺陷，nephrin，podocin缺陷，WT-1缺陷，CD2AP缺陷，線粒體細(xì)胞病病毒感染相關(guān)性：HIV相關(guān)性，細(xì)小病毒B19感染藥物誘導(dǎo)：海洛因腎病，α-干擾素，鋰，阿倫磷酸鹽等高灌注或肥大導(dǎo)致的適應(yīng)性改變（腎單位減少）：返流性腎病、腎臟發(fā)育不良、先天性腎單位減少癥伴代償肥大、腎切除、慢性移植性腎病分類—繼發(fā)性FSGS（一）第8頁,共60頁，2024年2月25日，星期天分類—繼發(fā)性FSGS（二）腎小球疾病非特異性疤痕：局灶增殖性腎小球腎炎，遺傳性腎炎，膜性腎病，血栓性微血管病變淋巴瘤其他：（腎臟基本結(jié)構(gòu)正常，血流動(dòng)力學(xué)改變）肥胖、高血壓、鐮刀細(xì)胞貧血、先天性青紫性心臟病等第9頁,共60頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共60頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共60頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制原發(fā)性FSGS的發(fā)病機(jī)制尚未明了目前認(rèn)為與：遺傳、腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變、小球肥大、高血脂、細(xì)胞因子、系膜基質(zhì)合成與降解失衡、循環(huán)因子、細(xì)胞凋亡等有關(guān).第12頁,共60頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制繼發(fā)性FSGS：腎單位丟失、高濾過、腎小球高壓等導(dǎo)致失代償反應(yīng)第13頁,共60頁，2024年2月25日，星期天近年來認(rèn)識(shí)到足突細(xì)胞受損可能是本病的關(guān)鍵足細(xì)胞粘附表型改變及受損而出現(xiàn)退行變化足突融合、與腎小球基底膜（GBM）剝離，使壁層上皮細(xì)胞與GBM粘連在粘連的基礎(chǔ)上發(fā)生節(jié)段硬化第14頁,共60頁，2024年2月25日，星期天1957年：Rich首先報(bào)道1970年：Churg認(rèn)為FSGS為一獨(dú)立性疾病，并提出“經(jīng)典型”1984年：Howie和Brewer提出“尖端型”，ItoH提出“周緣型”1985年：Schwartz和Lewis提出“細(xì)胞型”1986年：Weiss提出“塌陷型”1995年：Schwartz和Lewis提出“系膜增生型”認(rèn)識(shí)過程第15頁,共60頁，2024年2月25日，星期天NOS型（nototherwisespecified）（非特殊型）門部型

(Perihilarvariant)細(xì)胞型

(Cellularvariant)頂端型

(Tipvariant)塌陷型

(Collapsingvariant)

AmJKidneyDis2004,43:368病理分型—FSGS第16頁,共60頁，2024年2月25日，星期天亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)非特異型FSGS（NOS）至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性細(xì)胞外基質(zhì)增多、毛細(xì)血管閉塞，可伴有節(jié)段性毛細(xì)血管塌陷而無相應(yīng)的足細(xì)胞增生門部型、細(xì)胞型、塌陷型、頂端型門部型FSGS至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)門部周圍玻璃樣變，血管極處硬化的腎小球必須超過全部病變腎小球的50％。入球小動(dòng)脈玻璃樣變性很常見細(xì)胞型、塌陷型、頂端型細(xì)胞型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫細(xì)胞及核碎裂塌陷型、頂端型頂端型至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)位于尿極的節(jié)段性病變（靠近尿極的25％外周毛細(xì)血管襻），可以是細(xì)胞性病變或硬化，但一定要有球囊粘連或是足細(xì)胞與壁層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的匯合塌陷型塌陷型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性或球性塌陷并且伴有足細(xì)胞增生FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)第17頁,共60頁，2024年2月25日，星期天NOS型FSGS第18頁,共60頁，2024年2月25日，星期天NOS型FSGS第19頁,共60頁，2024年2月25日，星期天亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)非特異型FSGS（NOS）至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性細(xì)胞外基質(zhì)增多、毛細(xì)血管閉塞，可伴有節(jié)段性毛細(xì)血管塌陷而無相應(yīng)的足細(xì)胞增生門部型、細(xì)胞型、塌陷型、頂端型門部型FSGS至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)門部周圍玻璃樣變，血管極處硬化的腎小球必須超過全部病變腎小球的50％。入球小動(dòng)脈玻璃樣變性很常見細(xì)胞型、塌陷型、頂端型細(xì)胞型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫細(xì)胞及核碎裂塌陷型、頂端型頂端型至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)位于尿極的節(jié)段性病變（靠近尿極的25％外周毛細(xì)血管襻），可以是細(xì)胞性病變或硬化，但一定要有球囊粘連或是足細(xì)胞與壁層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的匯合塌陷型塌陷型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性或球性塌陷并且伴有足細(xì)胞增生FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)第20頁,共60頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共60頁，2024年2月25日，星期天門部型FSGS第22頁,共60頁，2024年2月25日，星期天門部型FSGS第23頁,共60頁，2024年2月25日，星期天亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)非特異型FSGS（NOS）至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性細(xì)胞外基質(zhì)增多、毛細(xì)血管閉塞，可伴有節(jié)段性毛細(xì)血管塌陷而無相應(yīng)的足細(xì)胞增生門部型、細(xì)胞型、塌陷型、頂端型門部型FSGS至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)門部周圍玻璃樣變，血管極處硬化的腎小球必須超過全部病變腎小球的50％。入球小動(dòng)脈玻璃樣變性很常見。細(xì)胞型、塌陷型、頂端型細(xì)胞型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫細(xì)胞及核碎裂塌陷型、頂端型頂端型至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)位于尿極的節(jié)段性病變（靠近尿極的25％外周毛細(xì)血管襻），可以是細(xì)胞性病變或硬化，但一定要有球囊粘連或是足細(xì)胞與壁層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的匯合塌陷型塌陷型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性或球性塌陷并且伴有足細(xì)胞增生FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)第24頁,共60頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞型FSGS第25頁,共60頁，2024年2月25日，星期天亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)非特異型FSGS（NOS）至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性細(xì)胞外基質(zhì)增多、毛細(xì)血管閉塞，可伴有節(jié)段性毛細(xì)血管塌陷而無相應(yīng)的足細(xì)胞增生門部型、細(xì)胞型、塌陷型、頂端型門部型FSGS至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)門部周圍玻璃樣變，血管極處硬化的腎小球必須超過全部病變腎小球的50％。入球小動(dòng)脈玻璃樣變性很常見細(xì)胞型、塌陷型、頂端型細(xì)胞型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫細(xì)胞及核碎裂塌陷型、頂端型頂端型至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)位于尿極的節(jié)段性病變（靠近尿極的25％外周毛細(xì)血管襻），可以是細(xì)胞性病變或硬化，但一定要有球囊粘連或是足細(xì)胞與壁層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的匯合塌陷型塌陷型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性或球性塌陷并且伴有足細(xì)胞增生FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)第26頁,共60頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共60頁，2024年2月25日，星期天頂端型FSGS第28頁,共60頁，2024年2月25日，星期天頂端型FSGS：尿極處內(nèi)皮細(xì)胞空泡變性、球囊粘連第29頁,共60頁，2024年2月25日，星期天頂端型FSGS：病變的血管袢疝入腎小管第30頁,共60頁，2024年2月25日，星期天亞型診斷標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)非特異型FSGS（NOS）至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性細(xì)胞外基質(zhì)增多、毛細(xì)血管閉塞，可伴有節(jié)段性毛細(xì)血管塌陷而無相應(yīng)的足細(xì)胞增生門部型、細(xì)胞型、塌陷型、頂端型門部型FSGS至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)門部周圍玻璃樣變，血管極處硬化的腎小球必須超過全部病變腎小球的50％。入球小動(dòng)脈玻璃樣變性很常見細(xì)胞型、塌陷型、頂端型細(xì)胞型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫細(xì)胞及核碎裂塌陷型、頂端型頂端型至少一個(gè)腎小球呈現(xiàn)位于尿極的節(jié)段性病變（靠近尿極的25％外周毛細(xì)血管襻），可以是細(xì)胞性病變或硬化，但一定要有球囊粘連或是足細(xì)胞與壁層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的匯合塌陷型塌陷型至少一個(gè)腎小球呈節(jié)段性或球性塌陷并且伴有足細(xì)胞增生FSGS病理分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)第31頁,共60頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共60頁，2024年2月25日，星期天塌陷型FSGS足細(xì)胞增生、肥大，并可有滴狀及空泡變性第33頁,共60頁，2024年2月25日，星期天IgM伴或不伴C3呈顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積于腎小球節(jié)段硬化或玻璃樣變部位；未硬化的腎小球陰性系膜區(qū)可有較弱的IgM、C3沉積；免疫熒光第34頁,共60頁，2024年2月25日，星期天IgM補(bǔ)體C3第35頁,共60頁，2024年2月25日，星期天病變腎小球的硬化節(jié)段的基底膜皺縮，毛細(xì)血管腔閉塞，系膜基質(zhì)增生腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合或微絨毛形成，胞漿內(nèi)大量吞噬空泡、脂肪滴內(nèi)皮細(xì)胞常見吞噬空泡和脂肪滴腎小管灶狀萎縮，腎間質(zhì)灶淋巴和單核細(xì)胞浸潤和纖維化常見小動(dòng)脈管壁增厚未硬化的腎小球僅見上皮細(xì)胞足突廣泛融合，與MCD相似電鏡第36頁,共60頁，2024年2月25日，星期天注意由于FSGS病變?yōu)榫衷钚?，?dāng)腎臟穿刺取材不足或無小球時(shí)，見到局灶性小管間質(zhì)損害或小球增大時(shí)，可作為診斷的依據(jù)。若NS病人，腎穿刺光鏡無小球，但有局灶的小管萎縮和間質(zhì)纖維化伴輕度慢性炎癥，免疫熒光無免疫復(fù)合物沉積，電鏡僅有足突融合表現(xiàn)，也應(yīng)考慮到FSGS的可能。第37頁,共60頁，2024年2月25日，星期天病理類型與臨床的聯(lián)系表現(xiàn)為腎病綜合征、或大量蛋白尿（1～2

g/d

—

10g/d），細(xì)胞型蛋白尿較NOS型嚴(yán)重鏡下血尿常見、多伴有高血壓和腎功能不全病理改變中，球性硬化比例高、足細(xì)胞增生明顯、腎間質(zhì)纖維化嚴(yán)重者預(yù)后差預(yù)后：頂端型>門部型>NOS型>細(xì)胞型>塌陷型第38頁,共60頁，2024年2月25日，星期天FSGS的治療繼發(fā)性FSGS的治療治療原發(fā)病或去除刺激的藥物第39頁,共60頁，2024年2月25日，星期天FSGS的治療1、控制血壓ACEI/ARB

蛋白尿﹤1.0g/d，血壓控制在130/80mmHg

蛋白尿≥1.0g/d，血壓控制在125/75mmHg2、高脂血癥的治療（他汀類藥物）第40頁,共60頁，2024年2月25日，星期天FSGS的治療激素烷化劑（CTX）神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（CsA、FK506）西羅莫司(sirolimus，SRL)

雷公藤霉酚酸酯（MMF）利妥昔單抗（Rituximab）血漿置換第41頁,共60頁，2024年2月25日，星期天ResponsetosteroidtherapyinFSGSSteroidTreatment(weeks)Remission

(CR+PR)≤16weeks15%≥16weeks61%MeyrierA,SimonP,1987第42頁,共60頁，2024年2月25日，星期天Theresultsofalkylatingagents

innephroticFSGSaredisappointingCRPRFailureSteroiddepend51%23%26%Steroidresistant17%14%69%KorbetSM,NephrolDialTransplant1999KorbetSM,JAMSocNephrol2002ChunMJ,JAMSocNephrol2004第43頁,共60頁，2024年2月25日，星期天SimplifiedmodeofactionofimmunophillinmodulatorsFKBP-FK-506CalmodulinCalcineurininhibitionofNFATmediatedsignaltransductionimpedestheproductionofcytokinesinpedestheresponsetocytokinesFKBPFRAPCyclophilin-CsASirolimusExpertOpin.pharmacother2009Mar;10(4):615-28.第44頁,共60頁，2024年2月25日，星期天TheefficacyofCsAdependsessentiallyonthepreviousresponsetosteroidsCompleteremissionPartialremissionfailureSteroid-responsive73%7%20%Steroid-resistant29%22%49%BraunN，CochraneDatabaseSystRev2008PonticelliC，KidneyInt1993MeyrierA,KidneyInt1994CattranDC,KidneyInt2007第45頁,共60頁，2024年2月25日，星期天FK-506CompleteremissionPartialremissionFailureLoefflerK(13例兒童)81％13％6％SegarraACsA-resistant（25例）40%8%52%SegarraA,NephrolDialTransplant2002LoefflerK,PediatrNephrol2004第46頁,共60頁，2024年2月25日，星期天TacrolimusTherapyinAdultsWithSteroid-and

Cyclophosphamide-ResistantNephroticSyndromeand

NormalorMildlyReducedGFRFK506劑量:0.05mg/kg.d濃度5～10ng/mlAJKD,Vol54,No1(July),2009:pp51-58Note:valuesexpressedasnumber(percent)Table2.ResponsetoTacrolimusTherapyBasedonHistologicalTypeHistologicalType(No.ofpatients)CRPRNoResponseMCD(5)5(100)0(0)0(0)FSGS(7)3(42.9)1(14.3)3(42.9)MsPGN(5)3(60)2(40)0(0)Total(17)11(64.7)3(17.6)3(17.6)第47頁,共60頁，2024年2月25日，星期天AProspective,Open-LabelTrialofSirolimusintheTreatmentofFocalSegmentalGlomerulosclerosis

TumlinJA,ClinJAmSocNephrol.2006(1):109-16.

第48頁,共60頁，2024年2月25日，星期天雷公藤多苷聯(lián)合小劑量

激素治療特發(fā)性FSGS的前瞻性對照研究方法：治療組：雷公藤（2mg/kg.d，Max120mg/d）＋小劑量激素（0.5mg/kg.d，Max30mg/d）對照組：口服強(qiáng)的松（1mg/kg）第49頁,共60頁，2024年2月25日，星期天雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素

治療特發(fā)性FSGS的前瞻性對照研究雷公藤＋小劑量強(qiáng)的松完全緩解率明顯高于單純強(qiáng)的松，治療十周的CR51.6％單純強(qiáng)的松治療有效者在治療最初的兩周顯效時(shí)間比雷公藤＋強(qiáng)的松快雷公藤＋小劑量強(qiáng)的松治療的副作用比單純強(qiáng)的松小伴腎小管功能損傷和腎功能受損者緩解率低，伴高血壓和血尿者緩解率低第50頁,共60頁，2024年2月25日，星期天Clinicaltrialoffocalsegmentalglomerulosclerosis

inchildrenandyoungadultsKidneyInt.2011Jul6第51頁,共60頁，2024年2月25日，星期天Clinicaltrialoffocalsegmentalglomerulosclerosis

inchildrenandyoungadults完全緩解＋部分緩解死亡或腎衰竭CsA組（72例）33例（45.83％）8MMF+DXM組（66例）22例（33.33％）7KidneyInt.2011Jul6第52頁,共60頁，2024年2月25日，星期天EfficacyandsafetyofcombinedcyclosporinAand

mycophenolatemofetiltherapyinpatientswithcyclosporin-resistantfocalsegmentalglomerulosclerosis.

27例CsA抵抗的FSGS患者方法：CsA4mg/kg.d+MMF2g/d治療1年，隨訪5年結(jié)果：CR0PR4/27（14.8％）

16/27（59.2％）進(jìn)展或達(dá)CKD5期副作用：胃腸道33.3％，短暫的腎毒性14.8％，降壓藥增加22.2％結(jié)論：盡管可能減少部分蛋白尿，CsA＋MMF聯(lián)合治療1年對CsA抵抗的FSGS沒有顯著改善腎功能Nefrologia.2011May18;31(3):286-91.第53頁,共60頁，2024年2月25日，星期天RituximabinpatientswithINS

2004-200720cases

Anewhope?FSGSMCD無移植5例移植后復(fù)發(fā)8例7例CR:7/7CR+PR:8/13F:5/13Review.AhmedMS.Won