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證券研究報(bào)告化學(xué)制藥2024年02月07日恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)公司深度報(bào)告:創(chuàng)新藥持續(xù)兌現(xiàn),經(jīng)營步入新周期評級:買入(首次覆蓋)最近一年走勢市場數(shù)據(jù)2024/02/0741.84當(dāng)前價(jià)格(元)52周價(jià)格區(qū)間(元)總市值(百萬)流通市值(百萬)總股本(萬股)流通股本(萬股)日均成交額(百萬)近一月?lián)Q手(%)28%18%恒瑞醫(yī)藥滬深30035.51-50.50266,897.46266,897.46637,900.23637,900.232,164.438%-1%-11%-21%0.472023/012023/042023/072023/10相對滬深300表現(xiàn)表現(xiàn)1M3M12M恒瑞醫(yī)藥-0.3%0.4%-13.6%-7.6%-0.3%-18.3%滬深3002核心提要u
國產(chǎn)創(chuàng)新藥領(lǐng)軍企業(yè),集采影響基本出清:經(jīng)歷2018-2022年集采陣痛期,業(yè)績出現(xiàn)短暫波動,目前公司僅剩碘佛醇、七氟烷、布托啡諾三款收入貢獻(xiàn)較高的重磅品種尚未集采,由于已經(jīng)滿足集采條件,我們預(yù)計(jì)會在后續(xù)幾年陸續(xù)集采,仿制藥集采對公司的影響將逐漸出清。u
研發(fā)投入持續(xù)加碼,創(chuàng)新轉(zhuǎn)型提速:2022年公司合計(jì)研發(fā)支出63.46億元,占營業(yè)收入比重提升到29.83%,創(chuàng)歷史新高,彰顯公司堅(jiān)定創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的決心。研發(fā)效率國內(nèi)領(lǐng)先,獲批藥物均為國產(chǎn)前3款上市,雖然大部分上市化學(xué)小分子藥物以Fast-Follow策略為主,但從JAK1小分子結(jié)構(gòu)已經(jīng)能夠彰顯公司差異化的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。除傳統(tǒng)小分子領(lǐng)域外,公司也全面布局新型技術(shù),ADC、雙抗等新型的生物藥在研發(fā)管線中的占比逐漸上升。u
多適應(yīng)癥共同布局,研發(fā)步入收獲期:乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、泌尿系腫瘤等領(lǐng)域都實(shí)現(xiàn)了多款新藥覆蓋,并積極拓展自身免疫病、減重降糖等慢病領(lǐng)域。鑒于SHR-A1811的成功,相同的linker、payload結(jié)構(gòu)被普遍用于公司HER3、CLDN18.2等ADC設(shè)計(jì)上。u
放眼海外市場,揚(yáng)帆起航:由于自主定價(jià)、PBM機(jī)制、高商保占比,據(jù)OECD數(shù)據(jù)庫,2022年美國人均藥品支出高達(dá)1749美元,遠(yuǎn)高于其余發(fā)達(dá)國家的500-700美元水平,以及發(fā)展中國家的100-150美元水平,海外藥品消費(fèi)市場更為廣闊。公司已經(jīng)完成卡瑞利珠單抗、JAK1、吡咯替尼等多款自研創(chuàng)新藥對海外的授權(quán),2023年開始licenseout節(jié)奏相較往年明顯加快,2023年已有5項(xiàng)licenseout合作落地,其中與大型跨國藥企德國默克的授權(quán)合作,交易總額高達(dá)14億歐元。u
盈利預(yù)測:預(yù)計(jì)2023-2025年公司營業(yè)收入為234.79、276.01、316.68億元,歸母凈利潤為46.34、58.81、71.39億元,對應(yīng)PE為58、45、37x,與A股可比公司平均估值相當(dāng)。但做為國內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭標(biāo)的,我們認(rèn)為應(yīng)給予一定估值溢價(jià),首次覆蓋,給予“買入”評級。u
風(fēng)險(xiǎn)提示:1、產(chǎn)品銷售不及預(yù)期;2、產(chǎn)品臨床失敗風(fēng)險(xiǎn);3、核心技術(shù)或核心銷售人員變動風(fēng)險(xiǎn);4、產(chǎn)品出海進(jìn)度不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn);5、行業(yè)政策變動風(fēng)險(xiǎn)。3預(yù)測指標(biāo)2022A21275-182023E23479102024E27601182025E3166815營業(yè)收入(百萬元)增長率(%)歸母凈利潤(百萬元)增長率(%)攤薄每股收益(元)ROE(%)3906-144634195881277139210.610.73110.92121.121310P/E63.166.5057.596.4211.3750.3545.395.629.6739.4137.384.898.4332.06P/BP/S11.5558.80EV/EBITDA資料:Wind資訊、國海證券研究所401國產(chǎn)創(chuàng)新藥領(lǐng)軍企業(yè)51.1公司股權(quán)架構(gòu)穩(wěn)定●
公司股權(quán)架構(gòu)穩(wěn)定,截止2023年三季報(bào),江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)是公司控股股東,持股24.11%,孫飄揚(yáng)為江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)的總經(jīng)理,是公司實(shí)際控制人。●
2023年11月4日,公司發(fā)布新一輪員工持股計(jì)劃草案,擬向1178位員工授予不超過1150萬股,約占目前公司總股本的0.18%。該員工持股計(jì)劃以創(chuàng)新藥收入、IND獲批數(shù)量、NDA申請數(shù)量作為業(yè)績考核指標(biāo),彰顯公司創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展的信心。圖:恒瑞醫(yī)藥股權(quán)架構(gòu)穩(wěn)定(截止2023年三季報(bào))表:恒瑞醫(yī)藥新一輪員工持股計(jì)劃業(yè)績考核指標(biāo)(100%解鎖)江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)西藏達(dá)遠(yuǎn)企業(yè)管理連云港市金融控股中國證券金融股份中央?yún)R金資產(chǎn)管理香港中央結(jié)算中國醫(yī)藥投資北京博森泰科2024年2024-2025年累計(jì)≥2952025-2026年累計(jì)≥503創(chuàng)新藥收入(億元,含稅)IND獲批數(shù)量(個)≥130≥12≥25≥39創(chuàng)新藥NDA申請并受理數(shù)量(包含新適應(yīng)癥)(個)≥6≥11≥1524.11%14.94%4.92%4.11%2.86%1.84%1.5%0.91%恒瑞醫(yī)藥(600276.SH)資料:Wind、公司公告、國海證券研究所61.2公司歷史沿革●
恒瑞醫(yī)藥前身連云港制藥廠于1970年成立,我們認(rèn)為公司發(fā)展大體經(jīng)歷:原料藥和仿制藥期、創(chuàng)新轉(zhuǎn)型期、集采陣痛期、海外開拓期4個發(fā)展階段。●
公司從2023Q1開始,收入端已經(jīng)逐漸恢復(fù)正增長,仿制藥集采影響逐漸出清。表:公司歷史沿革圖:公司單季度收入、利潤增長趨勢公司事件歸類1970年1978年1987年2000年恒瑞醫(yī)藥前身——連云港制藥廠正式成立恒瑞醫(yī)藥第一個注射制劑“人工合成罌粟堿”獲批上市,標(biāo)志著公司邁開化學(xué)制藥的第一步恒瑞醫(yī)藥第一個抗腫瘤藥“足葉乙甙”研制成功,標(biāo)志著公司在抗腫瘤藥領(lǐng)域取得突破恒瑞醫(yī)藥在上海證券交易所上市原料藥和仿制藥期1970-2011年9080706050403020100150%100%50%上海恒瑞研發(fā)中心成立2005年2011年美國恒瑞新澤西研發(fā)中心成立創(chuàng)新藥艾瑞昔布獲批上市伊立替康注射液獲準(zhǔn)在美國上市,公司成為第一家注射劑獲準(zhǔn)在美上市的民族制藥企業(yè)抗腫瘤藥奧沙利鉑注射液獲準(zhǔn)在歐盟上市,公司成為第一家注射劑獲準(zhǔn)在歐盟上市的民族制藥企業(yè)創(chuàng)新藥阿帕替尼獲批上市創(chuàng)新轉(zhuǎn)型期2011-2018年2012年2014年2018年2019年創(chuàng)新藥硫培非格司亭、吡咯替尼獲批上市0%創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗治療復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴癌適應(yīng)癥獲批上市創(chuàng)新藥瑞馬唑侖治療胃鏡檢查鎮(zhèn)靜適應(yīng)癥獲批上市恒瑞醫(yī)藥在瑞士巴賽爾建立臨床研發(fā)中心-50%-100%2020年創(chuàng)新藥氟唑帕利獲批上市PD-1卡瑞利珠單抗、TKI吡咯替尼、PD-L1/TGF-βRII雙抗SHR-1701分別許可給韓國CrystalGenomics、HLB-LS公司、DONG-
集采陣痛期A公司在韓國開發(fā)2018-2022年2021年2022年創(chuàng)新藥海曲泊帕、恒格列凈、達(dá)爾西利獲批上市創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗獲美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定創(chuàng)新藥瑞維魯胺獲批上市營業(yè)總收入(億元)營業(yè)收入同比歸母利潤(億元)歸母利潤同比創(chuàng)新藥海曲泊帕獲美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定合作創(chuàng)新藥林普利塞獲批上市2023年創(chuàng)新藥TSLP單抗SHR-1905許可給美國OneBio公司創(chuàng)新藥EZH2抑制劑SHR2554許可給美國TreelineBiosciences公司創(chuàng)新藥阿得貝利單抗、瑞格列汀和奧特康唑獲批上市創(chuàng)新藥Edralbrutinib片獲美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定創(chuàng)新藥HRS-1167和SHR-A1904許可給美國默沙東公司子公司MerckHealthcare海外開拓期2022年之后資料:公司官網(wǎng)、公司公告、Wind、國海證券研究所71.32018-2022年集采陣痛期,業(yè)績出現(xiàn)短暫波動●
自2018年以來,公司在前七輪國家集中帶量采購涉及的仿制藥共有35個品種,中選22個品種,中標(biāo)價(jià)平均降幅74.5%。以第五批集采涉及到的8個品種為例,銷售額從2020年的44億元下滑至2022年的6.1億元,2021年下滑37%,2022年進(jìn)一步下滑79%,對公司業(yè)績造成短期波動。表:公司歷次集采中標(biāo)品種在PDB樣本醫(yī)院銷售情況表:公司部分集采品種收入下滑情況(億元)單位:百萬元第一批無第一批擴(kuò)圍厄貝沙坦第二輪阿比特龍曲美他嗪替加氟+吉美嘧啶+奧替拉西,復(fù)方紫杉醇公開招標(biāo)時間2018-11-15?201820192020202120222020192021大約8.55-55%28.72022???????????????第三批/6個品種yoy2019-9-114.4710.102.1210.2015.5216.01第五批/8個品種yoy大約446.1-79%9.82019-12-2929.523.54109.73352.5357.073.8380.11438.1457.443.1166.09298.67-37%19第七批/5個品種yoy215.476.77201.87252.35-48%第三輪2020-7-29?????非布司他卡培他濱來曲唑坦洛新112.04113.83159.548.42160.11102.19170.769.55135.9794.29140.419.0728.3189.4043.936.8626.6960.4736.727.22第四輪加巴噴丁普拉克索纈沙坦+氨氯地平,復(fù)方第五輪2020-12-252021-5-8??????????15.5115.4414.370.017.530.1929.133.610.3858.70奧沙利鉑苯磺順阿曲庫銨度他雄胺225.14540.41193.29667.73167.71529.93161.86442.610.0176.8164.010.00多西他賽羅哌卡因667.375.13619.285.65379.094.55244.784.6011.893.24帕洛諾司瓊第七輪磺達(dá)肝癸鈉帕立骨化醇頭孢吡肟10.0914.5834.285.735.822022-2-172023-2-17??????????0.091.010.9014.5710.191.1347.3439.190.72101.1790.290.4970.9173.890.35伊立替康第八輪384.72434.50381.97365.14289.17左布比卡因3.953.241.942.422.81資料:PDB、上海陽光采購網(wǎng)、公司公告、國海證券研究所81.4待集采重磅品種僅剩3款,集采影響將逐漸出清●
按原先的要求,全國集采由國家聯(lián)采辦完成首次中選,續(xù)約工作由各地醫(yī)保部門跟進(jìn)。但各省市在續(xù)約時政策不同,有的直接延續(xù)國標(biāo),也有的期滿后另外組織聯(lián)盟地區(qū)集采。但從各地的續(xù)約情況來看,續(xù)約價(jià)格均低于上一次談判的最低價(jià),極少有上調(diào)價(jià)格的案例?!?/p>
2023年5月19日,在國家醫(yī)保局指導(dǎo)下,上海市聯(lián)合14個省份達(dá)成一致意見,形成國家藥品集采接續(xù)省際聯(lián)盟,組成聯(lián)盟采購辦公室,開展聯(lián)盟地區(qū)國采續(xù)約工作。雖然根據(jù)規(guī)則,聯(lián)盟續(xù)約報(bào)價(jià)不得高于同品種國家集采中選平均價(jià),但在綜合評價(jià)指標(biāo)體系中,給相關(guān)企業(yè)設(shè)定的總分是180分,價(jià)格分只占60分,不再以價(jià)格為單一原則。因此,預(yù)計(jì)已集采品種后續(xù)的續(xù)約降價(jià)會相對溫和?!?/p>
通過/或視同通過一致性評價(jià)3家及以上的品種,可能會納入集采名單,公司卡泊芬凈已被納入第九批集采。目前公司僅剩碘佛醇、七氟烷、布托啡諾三款收入貢獻(xiàn)較高的重磅品種尚未集采,由于已經(jīng)滿足集采條件,我們預(yù)計(jì)會在后續(xù)幾年陸續(xù)集采,仿制藥集采對公司的影響將逐漸出清。表:PDB樣本醫(yī)院中,公司銷售額TOP10產(chǎn)品的銷售額、集采狀態(tài)以及視同通過一致性評價(jià)的家數(shù)單位:百萬元碘佛醇20184372019472202045920215602022集采狀態(tài)729
尚未集采558
創(chuàng)新藥視同通過一致性評價(jià)家數(shù)3硫培非格司亭七氟烷3420269-2248049624432422426353382228200194-7254584415823653382382383426
尚未集采406
尚未集采403
創(chuàng)新藥73布托啡諾卡瑞利珠單抗伊立替康385243521289
已集采吡咯替尼274
創(chuàng)新藥卡泊芬凈6699-170167-250
納入第9批集采236
創(chuàng)新藥8艾瑞昔布海曲泊帕乙醇胺187
創(chuàng)新藥資料:中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會、PDB、上海陽光采購網(wǎng)、insight、國家醫(yī)保局、國海證券研究所91.5收入企穩(wěn),創(chuàng)新藥占比持續(xù)提升●
公司目前已上市銷售產(chǎn)品主要聚焦于抗腫瘤、麻醉、造影劑三大板塊,2022年三大板塊收入分別為113.13、33.36、27.29億元,合計(jì)占公司總收入的81.68%?!?/p>
公司2022年創(chuàng)新藥收入81.16億元,含稅收入86.13億元,占總收入比重38.15%。2023年上半年創(chuàng)新藥含稅收入49.62億元,假設(shè)整體稅率與2022年相當(dāng),2023年上半年創(chuàng)新藥收入占比42%左右,占比持續(xù)提升。圖:公司收入拆分(百萬元)圖:公司創(chuàng)新藥收入占比持續(xù)提升(億元)30,00025,00020,00015,00010,0005,000-250212.75200150111.6886.1310050081.1649.6220172018201920202021202220222023H1抗腫瘤
麻醉
造影劑
其他主營業(yè)務(wù)
其他業(yè)務(wù)創(chuàng)新藥收入(不含稅)
創(chuàng)新藥收入(含稅)
總收入資料:Wind、公司公告、國海證券研究所1002研發(fā)投入加碼,創(chuàng)新轉(zhuǎn)型提速112.1孫飄揚(yáng)重新掌舵,江寧軍博士強(qiáng)勢加盟●
2021年8月,公司核心人物孫飄揚(yáng)再次擔(dān)任公司董事長,重新掌舵。2023年2月,公司完成董事會換屆,新晉董事江寧軍博士加入公司,并獲委任公司首席戰(zhàn)略官,全面負(fù)責(zé)創(chuàng)新藥國際化、臨床研究和商務(wù)拓展工作。同時,江寧軍博士還將與董事長孫飄揚(yáng)以及董事、副總經(jīng)理張連山組成戰(zhàn)略決策小組,全面負(fù)責(zé)公司戰(zhàn)略和研發(fā)決策?!?/p>
江寧軍博士擁有30余年醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)及國際化經(jīng)驗(yàn)。2000年至2016年間,歷任禮來臨床研究醫(yī)生、賽諾菲美國全球臨床研究總監(jiān)、賽諾菲中國亞太地區(qū)研發(fā)副總裁等職務(wù),職責(zé)范圍覆蓋全球臨床研究、制定和執(zhí)行區(qū)域研發(fā)策略等。在禮來任職期間,領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)疑似敗血癥的全球II期試驗(yàn)。在賽諾菲任職期間,在亞太區(qū)監(jiān)督79項(xiàng)臨床試驗(yàn),并獲30項(xiàng)新藥批準(zhǔn),領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)約21000名患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn),順利推進(jìn)重磅藥物L(fēng)ovenox的全球注冊。2016年7月起,江寧軍博士擔(dān)任基石藥業(yè)創(chuàng)始首席執(zhí)行官、董事會主席等職務(wù),6年時間實(shí)現(xiàn)4款產(chǎn)品上市。表:公司戰(zhàn)略決策小組人員介紹姓名出生年份
職務(wù)學(xué)歷工作履歷1997年至2020年1月,公司董事長;孫飄揚(yáng)19581961董事長研究員級高級工程師,博士2020年1月至2021年8月,公司董事;2021年8月至今,擔(dān)任公司董事長。1992年1月至1994年6月,德國蒂賓根大學(xué)有機(jī)化學(xué)研究所工作,任研究助理;1994年7月至1998年2月,美國田納西州納什維爾市范德比爾特大學(xué)微生物學(xué)與免疫學(xué)系,任博士后研究員;1998年3月至2008年7月,美國禮來工作,曾擔(dān)任多個研究項(xiàng)目的高級化學(xué)家、首席研究科學(xué)家以及研究顧問等職務(wù);2008年7月至2010年4月,擔(dān)任美國MarcadiaBiotech公司的高級化學(xué)總監(jiān);2010年8月起,擔(dān)任公司副總經(jīng)理;2013年4月起任公司董事、副總經(jīng)理。2000年至2016年間,歷任禮來臨床研究醫(yī)生、賽諾菲美國全球臨床研究總監(jiān)、賽諾菲中國亞太地區(qū)研發(fā)副總裁等職務(wù),職責(zé)范圍覆蓋全球臨床研究、制定和執(zhí)行區(qū)域研發(fā)策略等;德國蒂賓根大學(xué),有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)博士張連山江寧軍董事、副總經(jīng)理、全球研發(fā)總裁董事、副總經(jīng)理、首席戰(zhàn)略官19602016年7月起,擔(dān)任基石藥業(yè)創(chuàng)始首席執(zhí)行官、董事會主席等職務(wù);2023年2月起,任公司董事、副總經(jīng)理。資料:公司官網(wǎng)、基石藥業(yè)招股書、Wind、國海證券研究所122.2研發(fā)費(fèi)用持續(xù)投入,推動創(chuàng)新轉(zhuǎn)型●
公司一直以來重視研發(fā)投入,在2018年仿制藥集采之前,恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)支出占公司收入就已經(jīng)超過10%,顯著高于中國生物制藥、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)等其余代表型仿創(chuàng)企業(yè)?!?/p>
2018年仿制藥集采之后,恒瑞醫(yī)藥研發(fā)支出比重更是加速提升,2022年公司合計(jì)研發(fā)支出63.46億元,占營業(yè)收入比重提升到29.83%,創(chuàng)歷史新高,彰顯公司堅(jiān)定創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的決心。圖:國內(nèi)代表性創(chuàng)新藥公司研發(fā)支出(億元)圖:國內(nèi)代表性仿創(chuàng)轉(zhuǎn)型公司研發(fā)支出占收入比重120.00100.0080.0060.0040.0020.00-35.00%30.00%25.00%20.00%15.00%10.00%5.00%0.00%恒瑞醫(yī)藥中國生物制藥石藥集團(tuán)科倫藥業(yè)2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
20222013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022資料:各公司公告、Wind、國海證券研究所132.3研發(fā)效率國內(nèi)領(lǐng)先,獲批藥物均為國產(chǎn)前3款上市●
通過多年的研發(fā)積累,公司目前已有13款自研創(chuàng)新藥、2款合作引進(jìn)創(chuàng)新藥在國內(nèi)獲批上市,創(chuàng)新成果業(yè)內(nèi)領(lǐng)先?!?/p>
公司研發(fā)效率國內(nèi)領(lǐng)先,已獲批藥物在同靶點(diǎn)新藥中,均為國產(chǎn)前三款上市。表:截止2023年中報(bào),恒瑞醫(yī)藥已獲批上市藥物信息產(chǎn)品名稱上市時間產(chǎn)品靶點(diǎn)推測產(chǎn)品設(shè)計(jì)理念首個獲批適應(yīng)癥關(guān)節(jié)痛同靶點(diǎn)新藥中競爭地位藥物結(jié)構(gòu)艾瑞昔布2011年6月
與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所共同研發(fā)
COX-2
羅非昔布的Me-too同靶點(diǎn)國產(chǎn)首款上市,且暫無其他國產(chǎn)產(chǎn)品上市同靶點(diǎn)小分子首款上市甲磺酸阿帕替尼馬來酸吡咯替尼2014年10月
從AdvenchenLaboratories引進(jìn)2018年8月
自研VEGF
First-in-Class胃癌HER-2
輝瑞的奈拉替尼Me-tooGABR
Paion的苯磺酸瑞馬唑侖Me-tooHER-2陽性乳腺癌用于常規(guī)胃鏡檢查的鎮(zhèn)靜同靶點(diǎn)國產(chǎn)首款上市,首個II期臨床研究獲有條件批準(zhǔn)上市治療實(shí)體腫瘤的創(chuàng)新藥同靶點(diǎn)國產(chǎn)首款上市甲苯磺酸瑞馬唑侖
2019年12月
自研阿斯利康與默沙東的奧拉帕利Me-too氟唑帕利2020年12月
自研2021年6月
自研PARPTPO卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌?
同靶點(diǎn)國產(chǎn)第2款上市,首款為再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的尼拉帕利小分子??海曲泊帕乙醇胺免疫性血小板減少癥?同靶點(diǎn)小分子國產(chǎn)第2款上市,首款為復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的阿伐曲泊帕諾華艾曲泊帕的Me-too????????羥乙磺酸達(dá)爾西利
2021年12月
自研CDK4/6
輝瑞哌柏西利的Me-tooSGLT-2
艾托格列凈的Me-tooHR陽性、HER2陰性乳腺癌?
同靶點(diǎn)國產(chǎn)首款上市脯氨酸恒格列凈瑞維魯胺2021年12月
自研2型糖尿病同靶點(diǎn)國產(chǎn)首款上市2022年6月
自研AR安斯泰來恩扎盧胺的Me-too激素依賴性前列腺癌2型糖尿病同靶點(diǎn)國產(chǎn)首款上市磷酸瑞格列汀林普利塞2023年6月
自研DPP-IV
默沙東西格列汀的Me-tooPI3Kδ
First-in-Class同靶點(diǎn)國產(chǎn)第2款上市,首款為華東醫(yī)藥引進(jìn)的阿格列汀同靶點(diǎn)國產(chǎn)第2款上市,首款為石藥集團(tuán)引進(jìn)的度恩西布同靶點(diǎn)國產(chǎn)第2款上市/首款單藥上市,首款為華邦生命的萘替芬+酮康唑復(fù)方2022年11月
從瓔黎藥業(yè)引進(jìn)2023年6月
從Mycovia引進(jìn)2018年5月
自研濾泡性淋巴瘤?奧特康唑CYP51
First-in-Class復(fù)發(fā)性外陰
念珠菌病?硫培非格司亭卡瑞利珠單抗阿得貝利單抗CSF3R
培非格司亭的Me-tooPD-1
帕博利珠單抗的Me-tooPD-L1
阿替利珠單抗的Me-too化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥?同靶點(diǎn)國產(chǎn)第3款上市,首款石藥集團(tuán)、第2款齊魯制藥biosimilar多肽2019年5月
自研經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤小細(xì)胞肺癌同靶點(diǎn)國產(chǎn)第3款上市,首款君實(shí)生物、第2款信達(dá)生物同靶點(diǎn)國產(chǎn)第3款上市,首款康寧杰瑞、第2款基石藥業(yè)抗體?2023年3月
自研資料:公司公告、insight、國海證券研究所142.4公司目前已上市化學(xué)小分子藥物以Fast-Follow策略為主●
從恒瑞醫(yī)藥已上市的8款自研化學(xué)小分子藥物結(jié)構(gòu)不難看出,與同靶點(diǎn)更早上市產(chǎn)品的藥物結(jié)構(gòu)差異較小,為明顯的Me-too研發(fā)策略。圖:恒瑞醫(yī)藥已上市的8款自研化學(xué)小分子藥物結(jié)構(gòu)與同靶點(diǎn)原研對比注:1、甲苯磺酸瑞馬唑侖與原研苯磺酸瑞馬唑侖區(qū)別僅在于結(jié)晶鹽不一致,圖中未顯示;2、僅顯示自研化學(xué)小分子,圖中未顯示阿帕替尼、林普利塞、奧特康唑3款引進(jìn)產(chǎn)品;3、紅色標(biāo)注為與對標(biāo)藥物存在差異的結(jié)構(gòu)。資料:Chemicalbook、丁香園、國海證券研究所152.5Fast-Follow也是藥企研發(fā)的重要策略●
根據(jù)Overington等在Nature發(fā)表的數(shù)據(jù),1989-2000年,共有361個新藥被FDA批準(zhǔn)上市,其中76%是針對原有老靶點(diǎn),只有6%是基于新靶點(diǎn)。從適應(yīng)癥來看,基于新靶點(diǎn)的藥物大部分針對孤兒病,針對主要疾病適應(yīng)癥的創(chuàng)新很少發(fā)生,因?yàn)樾枰笠?guī)模和昂貴的臨床試驗(yàn)證明其對現(xiàn)有療法具有更優(yōu)越的安全性和有效性。●
據(jù)nature,參考全球TOP10藥企的靶點(diǎn)布局,2000年TOP10管線中大約21%的靶點(diǎn)為全球獨(dú)家,大約63%的靶點(diǎn)全球在研藥物在2-5款,16%的靶點(diǎn)在研藥物大于5款。但經(jīng)過20年的發(fā)展,2020年TOP10藥企管線研發(fā)中68%的靶點(diǎn)全球在研藥物在5款以上,競爭更為激烈。這很可能是biotech蓬勃發(fā)展,在全球研發(fā)管線參與逐步深入,加劇全球同靶點(diǎn)競爭的結(jié)果。圖:1982年以來,F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的新靶點(diǎn)藥物情況圖:TOP10藥企研發(fā)靶點(diǎn)對應(yīng)不同競爭程度分類注:1、Y軸表示,每個靶點(diǎn)首款藥物上市的時間;X軸表示,同一靶點(diǎn)后續(xù)藥物上市的時間;2、a區(qū)域?qū)?yīng)基于1982年之后新靶點(diǎn)對應(yīng)的上市藥物;b區(qū)域?qū)?yīng)基于1982年之前老靶點(diǎn)對應(yīng)的后續(xù)上市藥物。資料:《Howmanydrugtargetsarethere?》JohnP.Overington等、《Noveldrugtargetsin2018》
OlegUrsu等、16《Herdinginthedrugdevelopment
pipeline》ChristianFougner等、國海證券研究所2.6FIC的研發(fā)依賴前期持續(xù)的理論進(jìn)步、生產(chǎn)工藝優(yōu)化●
通過對大分子藥物技術(shù)發(fā)展復(fù)盤,我們可以大致得到2點(diǎn)結(jié)論:●
1、重組蛋白、ADC、雙抗技術(shù)的成熟商業(yè)化落地離不開1960年代以來的基礎(chǔ)科研的理論進(jìn)步;●
2、重組蛋白、ADC、雙抗等技術(shù)依次于1980年代、2010年代、2015年左右進(jìn)入規(guī)模商業(yè)化,ADC、雙抗等藥物類型的初代產(chǎn)品也存在更高的臨床研發(fā)或者商業(yè)化失敗概率。這主要是因?yàn)橹亟M蛋白是體外合成的天然蛋白質(zhì)或其類似物,作用機(jī)理明確,安全性高。而ADC、雙抗一般為非天然物質(zhì),在進(jìn)入規(guī)模商業(yè)化之前,需要對其作用機(jī)理、體內(nèi)安全性進(jìn)行更廣泛的研究,并對其生產(chǎn)工藝進(jìn)行更深層次的優(yōu)化。圖:大分子藥物技術(shù)發(fā)展復(fù)盤1960-1969年1970-1979年1980-1989年1990-1999年2000-2019年2010年至今重組蛋白理論提出與驗(yàn)證1969年,首次提出重組DNA概念1971年,首次分離細(xì)菌克隆載體質(zhì)粒;1973年,首次實(shí)現(xiàn)DNA重組生產(chǎn)工藝的解決相關(guān)藥品的進(jìn)度1978年,首次合成重組人胰島素1982年,重組人胰島素獲FDA批準(zhǔn)上市ADC理論提出與驗(yàn)證1967年,ADC概念被提出1975年,雜交瘤技術(shù)被發(fā)明1993年,BR96-BOX治愈人移植瘤無胸腺小鼠生產(chǎn)工藝的解決相關(guān)藥品的進(jìn)度1972年,非共價(jià)ADC被制備,并用于動物實(shí)驗(yàn)1975年,共價(jià)ADC被制備,并用于動物實(shí)驗(yàn)1983年,首個ADC進(jìn)入人類臨床2000年,輝瑞/惠氏首個ADC藥物2011年,Seattle/武田的Adcetris獲Gemtuzumab獲FDA批準(zhǔn)上市,后退
批2013年,羅氏Kadcyla獲批市2019年,AZ/第一三共Enhertu獲批雙抗理論提出與驗(yàn)證1960年,首次提出多特異性的混合抗
1975年,雜交瘤技術(shù)被發(fā)明體概念1985年,首次證明雙抗的T細(xì)胞重定向功能生產(chǎn)工藝的解決相關(guān)藥品的進(jìn)度1983年,雙雜交瘤融合生成雙抗的方1996年,Knobsintoholes技術(shù)解決2007年,DVD-Ig對稱雙抗被發(fā)明2011年,crossMab技術(shù)進(jìn)一步降低輕鏈重鏈錯配率法被發(fā)明重鏈錯配問題1985年,兩個抗體化學(xué)偶聯(lián)合成雙抗的方法被發(fā)明1990年,首個雙抗進(jìn)入人類臨床研究
2001年,Blinatumomab首次進(jìn)入臨
2014年,Blinatumomab獲FDA批準(zhǔn)床用于治療r/rNHL治療r/rALL2004年,首次觀察到NHL患者對Blinatumomab的臨床響應(yīng)2017年,Emicizumab獲FDA批準(zhǔn)上市2009年,Catumaxomab獲EMA批準(zhǔn)上市,為全球首款上市雙抗,后退市資料:《Challengesandstrategiesfornext-generationbispecificantibody-basedantitumortherapeutics》HeliangLi等、《Bispecificantibodies:amechanisticreviewofthepipeline》AranF.Labrijn等、《Antibody–DrugConjugates—ATutorialReview》KhondakerMirazRahman等、《PersonalReflectionsontheOriginsandEmergenceofRecombinantDNATechnology》PaulBerg等、西貴資本微信公眾號、國海證券研究所172.7Fast-Follow策略更適合現(xiàn)階段中國醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型●
參考National
Science
Foundation數(shù)據(jù),2017年我國在產(chǎn)品試驗(yàn)開發(fā)階段投入金額占比84%,顯著高于美國、日本、韓國63-67%水平,而基礎(chǔ)科研6%、應(yīng)用科研11%,低于美國、日本、韓國14-17%、20-22%水平。我國研發(fā)經(jīng)費(fèi)主要在基礎(chǔ)科研和應(yīng)用科研領(lǐng)域投入相對較少。但從生產(chǎn)能力維度分析,CDMO企業(yè)藥明康德、藥明生物現(xiàn)均位于全球第一梯隊(duì),中國的生物醫(yī)藥制造業(yè)在全球具備較強(qiáng)競爭力?!?/p>
考慮到我國目前研發(fā)投入現(xiàn)狀,F(xiàn)ast-Follow策略更適合現(xiàn)階段中國醫(yī)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型。圖:美國、中國、日本、韓國研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入(十億美元)圖:小分子CDMO公司收入(百萬元)圖:大分子CDMO公司收入(百萬元)30000250002000015000100005000070%60%50%40%30%20%10%0%250002000015000100005000080%70%60%50%40%30%20%10%0%2018
2019
2020
2021
2022
CAGR2018
2019
2020
2021
2022
CAGR注:注:注:1、藥明康德、凱萊英、博騰股份、九洲藥業(yè)、康龍化成均采用2018-2022年CAGR,未找到Lonza2018年小分子CDMO數(shù)據(jù),采用2019-2022年CAGR;1、未找到Lonza、Catalent2018年數(shù)據(jù)2、CHF、美元、韓元兌人民幣匯率分別采用1:8.13;1:7.23;1:0.0055。研發(fā)費(fèi)用包括前期基礎(chǔ)科研(BasicResearch)、應(yīng)用科研(AppliedResearch)以及產(chǎn)品試驗(yàn)開發(fā)(Experimentaldevelopment)三部分;2、CHF兌人民幣匯率采用1:8.13。資料:各公司公告、Wind、NationalScienceFoundation、國海證券研究所182.8在研JAK1小分子顯現(xiàn)公司差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)●
由于第一代JAK抑制劑安全性問市的基本都是選擇性JAK抑制劑。于對JAK亞型缺乏選擇性,為了解決該問題,第二代選擇性JAK抑制劑應(yīng)運(yùn)而生,2019年之后上●
恒瑞醫(yī)藥艾瑪昔替尼結(jié)構(gòu)具備全新的結(jié)構(gòu)母核,并且對JAK1亞型的抑制活性是JAK2的10倍以上,JAK3的77倍和TYK2的420倍。以中重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥為代表,效果與已上市JAK1選擇性抑制劑相當(dāng),且已有中重度特應(yīng)性皮炎、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3項(xiàng)適應(yīng)癥提交國內(nèi)NDA,潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿、銀屑病關(guān)節(jié)炎等多項(xiàng)適應(yīng)癥處于III期臨床階段,國內(nèi)臨床進(jìn)度領(lǐng)先。圖:已上市的JAK藥物與艾瑪昔替尼結(jié)構(gòu)對比資料:insight、Pharmaceutics、DrugBank、醫(yī)藥魔方、《TargetedblockadeofJAK/STAT3signalinginhibitsproliferation,migrationandcollagenproductionaswellasinducingtheapoptosisofhepaticstellatecells》Yuan-JingGu等、《AComprehensiveOverviewofGloballyApprovedJAKInhibitors》AhmedM.Shawky等、國海證券研究所192.9全面布局新型技術(shù)平臺●
公司不僅在化學(xué)小分子領(lǐng)域研發(fā)能力逐漸增強(qiáng),通過在美國、歐洲、澳大利亞、日本和中國多地設(shè)立的14個研發(fā)中心,公司已經(jīng)建立了一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)、國際領(lǐng)先的新技術(shù)平臺,如蛋白水解靶向嵌合物(PROTAC)、分子膠、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)、雙/多特異性抗體、AI分子設(shè)計(jì)、耐藥、體內(nèi)藥理、分子動力學(xué)、生物信息等?!?/p>
從公司研發(fā)管線中不難看出,包括ADC、雙抗等新型藥物類型的生物藥占比逐漸提升,并且有核藥類產(chǎn)品進(jìn)入臨床I期。圖:公司創(chuàng)新技術(shù)平臺圖:恒瑞醫(yī)藥腫瘤研發(fā)管線資料:公司公告、公司官網(wǎng)2003乳腺癌領(lǐng)域213.1乳腺癌:公司產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)全患者人群覆蓋●
根據(jù)《Thebreastcancer
drug
market》數(shù)據(jù)顯示,2019年美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本等七大市場乳腺癌市場總規(guī)模為202億美元,預(yù)計(jì)到2029年規(guī)模將達(dá)到477億美元,2019-2029年復(fù)合增速9%,并且預(yù)計(jì)CDK4/6和HER-2靶點(diǎn)產(chǎn)品占據(jù)絕大部分市場?!?/p>
恒瑞醫(yī)藥在乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)實(shí)現(xiàn)HER2+、HR+、TNBC、BRCA1/2+全患者類型覆蓋,并且針對HER2+患者,已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了全治療周期覆蓋。表:公司在乳腺癌領(lǐng)域布局(僅顯示已上市和III期臨床(本文競爭格局、臨床數(shù)據(jù)等信息均統(tǒng)計(jì)于2023年12月1日,下同)圖:乳腺癌藥物市場規(guī)模I、II期早期+III期局部晚期輔助IV期晚期新輔助1L2L及以上HER2+吡咯替尼+曲妥珠+多西他賽
吡咯替尼單藥吡咯替尼+卡培他濱(獲批)吡咯替尼+卡培他濱(獲批)(獲批)(III期)吡咯替尼+曲妥珠+多西他賽(獲批)SHR-A1811單藥(III期)HR+達(dá)爾西利+內(nèi)分泌治療
達(dá)爾西利+來曲唑/阿那曲唑
達(dá)爾西利+氟維司群(III期)(獲批)(獲批)SHR-A1811單藥(III期)TNBC卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇(III期)BRCA1/2+氟唑帕利單藥or聯(lián)合阿帕替尼(III期)資料:公司公告、insight、《Thebreastcancerdrugmarket》PaulWilcock等、國海證券研究所223.2吡咯替尼:HER2+新輔助治療獲批,進(jìn)一步提升銷售峰值●
根據(jù)國家辦公廳披露的《乳腺癌診療指南(2022年版)》,曲妥珠+帕托珠雙靶向是目前乳腺癌新輔助靶向治療的首選治療方案?!?/p>
PHEDRA臨床III期試驗(yàn)顯示,針對HER2+乳腺癌術(shù)前新輔助患者,吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的總體病理完全緩解率(tpCR)為
41.0%,優(yōu)于對照組22.0%,客觀緩解率(ORR)為91.6%,優(yōu)于對照組81.9%,肩并肩對比PEONY數(shù)據(jù),吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽方案的療效與曲妥珠+帕托珠+多西他賽方案相當(dāng)。吡咯替尼的該適應(yīng)癥已于2022年6月在國內(nèi)獲批上市,為HER2+乳腺癌術(shù)前新輔助患者提供了更多選擇?!?/p>
目前術(shù)后輔助治療適應(yīng)癥處于臨床III期研究中,若順利獲批,有望進(jìn)一步提升吡咯替尼銷售峰值。表:HER2+乳腺癌新輔助治療臨床數(shù)據(jù)對比藥品?適應(yīng)癥?臨床試驗(yàn)編號
臨床階段
患者分組基線人數(shù)
臨床終點(diǎn)?不良反應(yīng)Grade≥3AE????tpCR
ORRSAE1、中位年齡50歲吡咯替尼+曲妥珠+多西他賽
2、97.2%ECOG=0,2.8%ECOG=13、71.9%II期,28.1%III期1、平均年齡50歲安慰劑+曲妥珠+多西他賽
2、96.6%ECOG=0,3.4%ECOG=13、70.6%II期,29.4%III期17817741.0%
91.6%
73.3%22.0%
81.9%
37.3%14.6%HER2+乳腺癌,新輔助NCT03588091PHEDRA吡咯替尼?III期?6.8%SAEGrade≥3AE?????pCRtpCR
ORR曲妥珠+多西他賽曲妥珠+帕托珠+多西他賽曲妥珠+帕托珠107
29.0%107
45.8%107
16.8%96
24.0%21.5%
81.4%
14%39.3%
88.0%
12%11.2%
66.3%
2%17.7%
73.9%
12-14%17%10%4%1、中位年齡50歲;2、83-94%ECOG=0;6-17%ECOG=1HER2+乳腺癌,新輔助NCT02586025PEONY曲妥珠+帕托珠II期帕托珠+多西他賽17%注:1、tpCR=totalpathologicalcompleteresponse,乳腺和腋窩淋巴結(jié)中無浸潤性腫瘤細(xì)胞;2、ORR=Objectiveresponserate;3、pCR=pathologicalcompleteresponse,乳腺中無浸潤性腫瘤細(xì)胞。資料:國家辦公廳、《Neoadjuvantpyrotinib,trastuzumab,anddocetaxelforHER2-positivebreastcancer(PHEDRA):adouble-blind,randomizedphase3trial》JiongWu等、《Efficacyandsafetyofneoadjuvantpertuzumabandtrastuzumabinwomenwithlocallyadvanced,inflammatory,orearlyHER2-positivebreastcancer(NeoSphere):arandomisedmulticentre,open-label,phase2trial》LucaGianni等、國海證券研究所233.3達(dá)爾西利:拓展HR+乳腺癌輔助適應(yīng)癥中●
根據(jù)2022年國家癌癥中心數(shù)據(jù),在各類乳腺癌亞型中,HR+/HER2-占比65.9%,國家《乳腺癌診療指南(2022年版)》與NCCN均將CDK4/6聯(lián)合芳香化酶抑制劑視為HR+/HER2-晚期乳腺癌治療一線治療的首選?!?/p>
達(dá)爾西利為國產(chǎn)首款上市CDK4/6靶點(diǎn)藥物,是公司自主研發(fā)的口服、高效、選擇性的小分子
CDK4/6
抑制劑,能夠選擇性地抑制
CDK4/6
激酶活性。達(dá)爾西利通過經(jīng)典電子等排體替換,引入哌啶結(jié)構(gòu),消除了谷胱甘肽捕獲風(fēng)險(xiǎn),可避免潛在的肝臟毒性。表:CDK4/6靶點(diǎn)藥物競爭格局(僅顯示國內(nèi)III期以上產(chǎn)品)表:CDK4/6藥物適應(yīng)癥拓展進(jìn)度I、II期早期+III期局部晚期IV期晚期2L及以上藥品成分
研發(fā)機(jī)構(gòu)
全球最高狀態(tài)
全球最高狀態(tài)時間
中國內(nèi)地最高狀態(tài)
中國內(nèi)地最高狀態(tài)時間
是否納入國內(nèi)醫(yī)保新輔助輔助1LNCT03447132,失敗NCT02513394,失敗哌柏西利
輝瑞瑞波西利
諾華阿貝西利
禮來批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市2015-02-032017-03-132017-09-282021-02-122021-12-312023-03-282023-08-30批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市NDA2018-07-312023-01-192020-12-292022-07-132021-12-312023-03-282023-08-30是否是否是哌柏西利+芳香酶抑制劑哌柏西利+氟維司群NCT03701334,成功瑞波西利+芳香酶抑制劑or瑞波西利+氟維司群HR+阿貝西利+氟維司群or阿貝西利單藥阿貝西利+內(nèi)分泌治療阿貝西利+芳香酶抑制劑曲拉西利
BI/先聲
批準(zhǔn)上市達(dá)爾西利
恒瑞醫(yī)藥
批準(zhǔn)上市達(dá)爾西利+內(nèi)分泌治療(III期)達(dá)爾西利+來曲唑/阿那曲唑達(dá)爾西利+氟維司群來羅西利
嘉和NDA吡羅西尼
軒竹生物
NDAFCN-437c
奧鴻藥業(yè)
臨床III期TQB3616
正大天晴
臨床III期NDA2021-12-152022-01-072022-02-28臨床III期臨床III期臨床III期2021-12-152022-01-072022-02-28BEBT-209
必貝特BPI-16350
貝達(dá)臨床III期臨床III期2022-05-30臨床III期2022-05-30資料:insight、公司官網(wǎng)、國家辦公廳、NCCN、國海證券研究所243.3達(dá)爾西利:晚期HR+乳腺癌一線療效數(shù)據(jù)亮眼●
在達(dá)爾西利針對晚期HR+乳腺癌患者一線治療的臨床試驗(yàn)DAWNA-2中,達(dá)爾西利組的mPFS=30.6月,安慰劑組僅為18.2月,疾病進(jìn)展或風(fēng)險(xiǎn)降低49%,療效顯著。肩對肩對比哌柏西利PALOMA-4試驗(yàn)數(shù)據(jù),在同為亞洲人群的絕經(jīng)后女性患者中,達(dá)爾西利療效數(shù)據(jù)更為亮眼,是潛在的best-in-class產(chǎn)品?!?/p>
目前針對HR+早期患者術(shù)后輔助治療,僅阿貝西利獲批,瑞波西利在ASCO2023發(fā)布的III期臨床數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)積極,達(dá)爾西利目前處于III期臨床研究狀態(tài)。表:CDK4/6治療晚期HR+乳腺癌一線治療數(shù)據(jù)對比藥品?適應(yīng)癥?臨床試驗(yàn)編號?臨床階段
患者分組基線?人數(shù)?臨床終點(diǎn)?mPFS,m不良反應(yīng)Grade≥3AE??HRORRmOS,mNA1、中位年齡54歲2、49.7%ECOG=0,50.3%ECOG=13、亞洲人種1、中位年齡54歲2、47.4%ECOG=0,52.6%ECOG=13、亞洲人種哌柏西利+來曲唑169絕經(jīng)后:21.5絕經(jīng)后:13.9絕經(jīng)后:25.3絕經(jīng)后:16.0絕經(jīng)后:28.18絕經(jīng)后:14.7637.3%88.7%21.0%81.2%32.7%58.4%24.9%91%HR+/HER2-晚期乳腺癌,一線NCT02297438PALOMA-4哌柏西利瑞波西利阿貝西利III期0.68安慰劑+來曲唑17133433432616530331.6%52.7%37.1%49.7%37.0%57%NANR1、中位年齡62歲瑞波西利+來曲唑2、61.4%ECOG=0,38.6%ECOG=13、80.5%白種人,8.4%亞洲人種1、中位年齡63歲2、60.5%ECOG=0,39.5%ECOG=13、83.8%白種人,6.9%亞洲人種1、中位年齡63歲2、58.5%ECOG=0,41.5%ECOG=13、56.7%白種人,31.4%亞洲人種1、中位年齡63歲2、63.0%ECOG=0,37.0%ECOG=13、61.8%白種人,27.3%亞洲人種HR+/HER2-晚期乳腺癌,一線NCT01958021DAWNA-2III期III期0.5680.54絕經(jīng)后:33.0安慰劑+來曲唑阿貝西利+來曲唑or阿那曲唑安慰劑+來曲唑or阿那曲唑達(dá)爾西利+來曲唑or阿那曲唑NANANAHR+/HER2-晚期乳腺癌,一線NCT02246621MONARCH3整體:30.6絕經(jīng)后:30.6絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期:NR1、中位年齡54歲2、47%ECOG=0,53%ECOG=1整體:0.51絕經(jīng)后:0.52絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期:0.53
48%HR+/HER2-晚期乳腺癌,一線NCT03966898DAWNA-2達(dá)爾西利III期整體:18.2絕經(jīng)后:19.4絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期:16.61、中位年齡57歲2、45%ECOG=0,55%ECOG=1安慰劑+來曲唑or阿那曲唑153NA13%注:NR=notreach,NA=notavailable資料:insight、《PalbociclibplusletrozoleversusplaceboplusletrozoleinAsianpostmenopausalwomenwithoestrogenreceptor–positive/humanepidermalgrowthfactorreceptor2–negativeadvancedbreastcancer:PrimaryresultsfromPALOMA-4》BingheXu等、ESMO、《MONARCH3:AbemaciclibAsInitialTherapyforAdvancedBreastCancer》
MatthewP.Goetz等、《MONARCH3finalPFS:arandomizedstudyofabemaciclibasinitialtherapyforadvancedbreastcancer》StephenJohnston等、《Dalpiciclibplusletrozoleoranastrozoleversusplaceboplusletrozoleoranastrozoleasfirst-linetreatmentinpatientswithhormonereceptor-positive,HER2-negativeadvancedbreastcancer(DAWNA-2):amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial》PinZhang等、國海證券研究所253.4SHR-A1811:把握ADC新賽道,恒瑞醫(yī)藥研發(fā)進(jìn)度國內(nèi)領(lǐng)先●
根據(jù)Journalof
Clinical
Oncology數(shù)據(jù),在全部乳腺癌患者中,約15%~20%的患者會被確診HER2+,22~25%HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者發(fā)生抗HER2治療原發(fā)性或獲得性耐藥,同時高達(dá)50%的HER2+晚期乳腺癌患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,生存率顯著下降,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌mOS僅為2-3年。同時,約45%~55%的乳腺癌患者伴有HER2-。HER2+
ADC已被證明針對HER2+晚期乳腺癌耐藥及HER2-乳腺癌有效。目前全球僅上市三款HER2
ADC產(chǎn)品,恒瑞醫(yī)藥SHR-A1811正初于臨床III期研究狀態(tài)?!?/p>
恩美曲妥珠單抗/T-DM1雖然首款上市,但先后在HER2+新輔助、晚期1線以及HER2+胃或胃食管交界處癌的臨床試驗(yàn)中折戟,目前德曲妥珠單抗/DS8201已經(jīng)成為HER2-ADC賽道開拓適應(yīng)癥的先鋒產(chǎn)品。表:HER2ADC產(chǎn)品競爭格局表:HER2ADC產(chǎn)品適應(yīng)癥拓展進(jìn)度(僅考慮III期及獲批適應(yīng)癥)藥品名新輔助輔助晚期1L晚期2L晚期3L及以上藥品成分研發(fā)機(jī)構(gòu)全球最高狀態(tài)全球最高狀態(tài)時間
中國內(nèi)地最高狀態(tài)
中國內(nèi)地最高狀態(tài)時間
是否納入國內(nèi)醫(yī)保NCT02131064,失敗NCT02144012,終止恩美曲妥珠單抗
羅氏批準(zhǔn)上市第一三共/阿斯利康批準(zhǔn)上市榮昌生物
批準(zhǔn)上市Byondis/Medac
NDA2013-02-222019-12-202021-06-08批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市2020-01-212023-02-212021-06-08是否是HER2+乳腺癌恩美曲妥珠單抗2013.2FDA批準(zhǔn)2013.2FDA批準(zhǔn)德曲妥珠單抗維迪西妥單抗,,,NCT05113251
NCT04622319
NCT04784715III期
III期德曲妥珠單抗維迪西妥單抗2022.5FDA批準(zhǔn)
2019.12FDA批準(zhǔn)NCT03500380,III期TrastuzumabduocarmazineTrastuzumabbotidotin2022-07-182023-05-11-II/III期TrastuzumabbotidotinCTR20212088
NDA,科倫NDANDA2023-05-11NCT05424835,III期瑞康曲妥珠單抗
恒瑞醫(yī)藥臨床III期臨床III期2022-06-152023-01-292023-02-132023-06-042023-08-252023-09-22臨床III期臨床III期臨床III期臨床III期臨床I/II期臨床III期2022-06-152023-01-292023-02-132023-06-042021-11-112023-09-22瑞康曲妥珠單抗MRG002FS-1502DP303CBNT323JSKN-003樂普生物低表達(dá)乳腺癌
德曲妥珠單抗批準(zhǔn)HER22022.8FDANCT04400695III期,LegoChem/復(fù)星
臨床III期石藥
臨床III期映恩/BioNTech
臨床III期康寧杰瑞
臨床III期維迪西妥單抗NCT05814354,III期NCT01641939,失敗瑞康曲妥珠單抗HER2+胃或胃食管交界處癌恩美曲妥珠單抗德曲妥珠單抗維迪西妥單抗2021.1FDA批準(zhǔn)2021.6NMPA批準(zhǔn)NCT05048797,III期NCT05302284,III期HER2+非小細(xì)胞肺癌
德曲妥珠單抗HER2+尿路上皮癌
維迪西妥單抗2022.8FDA批準(zhǔn)2022.1NNPA批準(zhǔn)資料:公司官網(wǎng)、insight、國海證券研究所263.4SHR-A1811:ADC產(chǎn)品經(jīng)過3代技術(shù)迭代●
目前ADC產(chǎn)品大體經(jīng)歷了三代技術(shù)變革,主要是涉及抗體(提升人源化比例減少免疫原性)、連接子(偶聯(lián)方式、結(jié)構(gòu)、DAR)、毒素(結(jié)構(gòu)、旁殺效應(yīng))等維度改造?!?/p>
DS8201的Payload選擇了新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類衍生物(Dxd),Payload被釋放后會有一個裸露的羥基,使得分子表現(xiàn)出更強(qiáng)的膜穿透性,通過旁殺效應(yīng)作用到周圍的癌細(xì)胞,并且半衰期較短,避免了靶外毒性。
DS8201的連接子上添加親水部分,能夠支持在DAR=7.7的情況下,抗體聚集水平仍相對較低。表:ADC產(chǎn)品的技術(shù)變革圖:DS8201結(jié)構(gòu)式技術(shù)變革抗體第一代ADC第二代ADC人源化抗體第三代ADC備注1、減少免疫原性2、IgG1亞型更適合于小分子Payload偶聯(lián),并且腫瘤靶向性提升鼠源/人鼠嵌合抗體全人源化抗體或者Fab隨機(jī)的賴氨酸和還原后內(nèi)部半胱氨酸位點(diǎn)偶聯(lián)方式隨機(jī)的賴氨酸位點(diǎn)定點(diǎn)偶聯(lián)1、減少Payload在非靶標(biāo)部位釋放2、提高血漿中穩(wěn)定性,更均一的DAR分布穩(wěn)定性提升,可剪切或者不可剪切血液循環(huán)中穩(wěn)定精準(zhǔn)控制在腫瘤位點(diǎn)釋放連接子DAR不穩(wěn)定DAR大于6,容易有較高疏水性,并在體內(nèi)較快降解不可控(0-8)4-82-4Payloads
藥效低中等藥效恩美曲妥珠單抗強(qiáng)藥效疏水性Payloads容易造成抗體聚集代表藥物Mylotarg德曲妥珠單抗注:1、SignalTransductionandTargetedTherapy?7,93(2022).本文參考文中YuZhang的分類;2、Breast.2022Dec;66:217-226.Barbara認(rèn)為第2代DAR在3-4,第3代DAR在6-8。資料:公司官網(wǎng)、insight、《Antibodydrugconjugate:the“biologicalmissile”fortargetedcancertherapy》ZhiwenFu等、《AntibodydrugconjugatestargetingHER2:Clinicaldevelopmentinmetastaticbreastcancer》ElieRassy等、《Antibody–DrugConjugates:TheLastDecade》NicolasJoubert等、藥事縱橫、米內(nèi)網(wǎng)、國海證券研究所273.4SHR-A1811:基于DS8201結(jié)構(gòu)優(yōu)化,臨床前效果優(yōu)異●
根據(jù)CancerResearch數(shù)據(jù),SHR-A1811在DS8201的基礎(chǔ)上payload-Dxd酰胺的α位引入了一個手性環(huán)丙基:●
1、新的payload相比Dxd的AlogP值更高,3.67vs
2.72,脂溶性更強(qiáng),因此在pH5與pH7.4條件下,在PAMPA模型測試中,新的payload展現(xiàn)出比Dxd高5x以上的膜穿透性;●
2、新的payload細(xì)胞殺傷活性比Dxd高3x以上。在旁殺效應(yīng)試驗(yàn)中,針對MDA-MB-468細(xì)胞株的IC50為0.28nM,并且能夠殺傷共培育的SK-BR-3(HER2+)細(xì)胞和MDA-MB-468(HER2-)細(xì)胞;在體外活性/in
vitro試驗(yàn)中,SHR-A1811(DAR=5.7)與DS8201、自身DAR=7.5的同類產(chǎn)品活性相當(dāng),并且優(yōu)于自身DAR=3.5的同類產(chǎn)品;●
3、在體內(nèi)活性試驗(yàn)中,針對SK-BR-3(HER2high)、JIMT-1
(HER2moderate)以及capan-1(HER2
low)移植瘤模型,SHR-A1811展現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性,在相同給藥劑量下活性優(yōu)于DS8201;●
4、可能是由于環(huán)丙基的引入,形成了一定空間位阻,SHR-A1811展現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性,在21天人血漿培養(yǎng)中,僅有少于2%的payload脫落。DS8201目前存在血液毒性以及間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng),payload的穩(wěn)定性帶來整體用藥的安全性。SHR-A1811對食蟹猴最高劑量70mg/kg(70mpk)給藥42天,并沒有觀察到按70mg/kg給藥10天發(fā)生一只食蟹猴
并伴有多處肺部損傷。和肺部損傷,但是DS8201●
基于以上臨床前數(shù)據(jù)分析,SHR-A1811是潛在的HER2
ADC中best-in-class產(chǎn)品。資料:《AbstractLB031:SHR-A1811,anovelanti-HER2ADCwithsuperiorbystandereffect,optimalDARandfavorablesafety28profiles》TingZhang等、國海證券研究所3.4SHR-A1811:初步臨床療效與DS8201相當(dāng),且安全性提升●
SHR-A1811針對HER2+晚期NSCLC的I/II期、針對HER2+晚期實(shí)體瘤I期臨床數(shù)據(jù)與DS8201對比,臨床療效與DS8201基本相當(dāng),但是間質(zhì)性肺炎發(fā)生率有明顯下降,安全性有一定提升。初步臨床數(shù)據(jù)與臨床前研究結(jié)果一致。表:SHR-A1811針對HER2+乳腺癌、HER2+晚期NSCLC的初步臨床數(shù)據(jù)藥品?適應(yīng)癥?臨床試驗(yàn)編號?臨床階段患者分組基線?人數(shù)?臨床終點(diǎn)?不良反應(yīng)??ORRmPFS,m
mDOR,m
mOS,m
Grade≥3AE
SAE停藥間質(zhì)性肺炎SHR-A18113.2、4.8、5.6、6.4、8.0mg/kg計(jì)量爬坡1(2%),與間質(zhì)性肺炎相NA關(guān)1、IV期患者2、中位治療線數(shù)為3線(1-8)SHR-A1811
HER2+晚期NSCLCNCT04818333
I/II期5040%10.88.3NA42.0%18.0%
2(4%)1、中位年齡60歲NCT03505710HER2+晚期NSCLCDESTINY-Lung012、34%亞洲人種,44%白人3、25%ECOG=0,75%ECOG=14、中位治療線數(shù)為2線1、HER2+實(shí)體腫瘤2、中位前線治療線數(shù)為3線HER2+乳腺癌2(2%),與間質(zhì)性肺炎相關(guān)DS-8201II期T-Dxd5.4mg/kg9155.0%
8.29.3NA17.8NA46%20.0%
25.0%12.4%
NA26.0%SHR-A18113.2-8.0mg/kg計(jì)量爬坡??73.9%in6m?SHR-A1811
HER2+晚期實(shí)體瘤
NCT04446260
I期25061.6%52.4%1.2%8(3.2%)????????1087781.5%55.8%??????????????HER2-乳腺癌?SHR-A18111.0–8.0mg/kg1、HER2+實(shí)體腫瘤,非乳腺癌2、中位前線治療線數(shù)為2線膽道癌BTC尿路上皮癌UC胃癌和胃食管交界處癌GC/GEJA結(jié)腸癌CRC52.1%in6m???SHR-A1811
HER2+晚期實(shí)體瘤
NCT04446260
I期9845.9%NANA51.0%15.3%
NANA1(1%)?????????????????????????152212112560.0%59.1%50.0%36.4%28.0%?????????????????????????????????????其他腫瘤1、中位年齡54歲2、58%亞洲人種,27%白種人3、59%ECOG=0,41%ECOG=14、中位治療線數(shù)為2線(1-3)1、中位年齡54歲2、62%亞洲人種,27%白種人3、67%ECOG=0,33%ECOG=14、中位治療線數(shù)為2線(1-3)T-Dxd26126379.1%
28.834.2%
6.836.623.8NRNR56%52%NANA20%7%0039(15%)8(3%)DS-8201HER2+晚期乳腺癌
NCT03529110
III期T-DM1資料:AACR2023、ESMO2023、《TrastuzumabderuxtecanversustrastuzumabemtansineinpatientswithHER2-positivemetastaticbreastcancer:updatedresultsfromDESTINY-Breast03,arandomised,open-label,phase3tria》SaraAHurvitz等、《TrastuzumabDeruxtecaninHER2-MutantNon–Small-CellLungCancer》BobT.Li等、國海證券研究所293.5氟唑帕利:有望彌補(bǔ)國內(nèi)BRCA1/2+突變/HER2-乳腺癌市場●
據(jù)PCM《關(guān)于BRCA突變在泌尿生殖系統(tǒng)和婦科腫瘤中最新研究的系統(tǒng)性綜述》,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)遺傳因素(BRCA1和BRCA2突變)約占所有乳腺癌的5%~10%。在遺傳性乳腺癌中,BRCA1和BRCA2的胚系突變約占所有病例的30%,它們主要與早發(fā)性乳腺癌、雙側(cè)乳腺癌、三陰性(ER、PR和HER2陰性)乳腺癌相關(guān),這類疾病的主要特征是有明顯的乳腺癌家族史?!?/p>
BRCA
突變導(dǎo)致
DNA
損傷修復(fù)缺陷,
PARP
抑制劑的出現(xiàn)阻斷了額外的
DNA
修復(fù)途徑,造成合成致死。作為我國首個獲批上市的自主研發(fā)PARP抑制劑,氟唑帕利具有獨(dú)特的三氟甲基結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)可使藥物分子在體內(nèi)不容易被代謝,從而保持藥效的長期穩(wěn)定性,組織滯留性更好。從氟唑帕利的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)可以看到,其穩(wěn)態(tài)血藥濃度的峰值較同類藥物更高;不僅如此,氟唑帕利還擁有同類藥物中較高的親和力?!?/p>
目前PARP靶點(diǎn)藥物BRCA1/2+突變/HER2-乳腺癌適應(yīng)癥國內(nèi)均未獲批,氟唑帕利有望彌補(bǔ)空白市場。表:PARP靶點(diǎn)藥物競爭格局(僅顯示國內(nèi)III期以上產(chǎn)品)藥品成分奧拉帕利研發(fā)機(jī)構(gòu)阿斯利康全球最高狀態(tài)批準(zhǔn)上市全球最高狀態(tài)時間2014-12-16中國內(nèi)地最高狀態(tài)
中國內(nèi)地最高狀態(tài)時間是否納入國內(nèi)醫(yī)保是NMPA批準(zhǔn)適應(yīng)癥卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌(1L維持治療)去勢抵抗性前列腺癌(2L)批準(zhǔn)上市2018-08-22蘆卡帕利尼拉帕利他拉唑帕利輝瑞/Clovis再鼎醫(yī)藥/Tesaro輝瑞批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市2016-12-192017-03-272018-10-16-批準(zhǔn)上市申請上市2019-12-262023-04-01是卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌(1L維持治療)卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌(1L維持治療)卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌(3L)氟唑帕利恒瑞醫(yī)藥批準(zhǔn)上市2020-12-11批準(zhǔn)上市2020-12-11是是帕米帕利百濟(jì)神州君實(shí)生物批準(zhǔn)上市NDA2021-04-302023-08-26批準(zhǔn)上市NDA2021-04-302023-08-26卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌(3L)Senaparib卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌(1L維持治療)去勢抵抗性前列腺癌(2L)TQB3823正大天晴臨床III期2023-06-05臨床III期2023-06-05資料券研究所:《關(guān)于BRCA突變在泌尿生殖系統(tǒng)和婦科腫瘤中最新研究的系統(tǒng)性綜述》AlainChebly等、insight、公司公告、國海證3004肺癌領(lǐng)域314.1肺癌:廣泛覆蓋不同類型適應(yīng)癥●
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