三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座

概述21-三體綜合征又稱先天愚型，是人類最早發(fā)覺(jué)且最常見(jiàn)常染色體病。在活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率約為1／（600-800），即1．6%o-1．2%o，發(fā)病率隨孕母年紀(jì)增高而增加，35歲以后高齡產(chǎn)婦所生兒女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第1頁(yè)概述1846年Seguin首先描述,1866年英國(guó)醫(yī)生Down氏再次報(bào)道后稱為Down'ssyndrome,1959年法國(guó)Lejeune等證實(shí)此綜合征病人細(xì)胞染色體異常，為21三體，稱為21三體綜合征。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第2頁(yè)遺傳學(xué)基礎(chǔ)細(xì)胞遺傳學(xué)特征是第21號(hào)染色體呈三體征（trisomy21），其發(fā)生主要是因?yàn)樯臣?xì)胞在減數(shù)分裂形成配子時(shí)，或受精卵在有絲分裂時(shí)21號(hào)染色體發(fā)生不分離，使胚胎體細(xì)胞內(nèi)存在一條額外21號(hào)染色體。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第3頁(yè)病因其發(fā)生率在出生嬰兒中為1.45/1000，或約為1/700，實(shí)際發(fā)病率還高，因約二分之一以上病例在妊娠早期即自行流產(chǎn)，男女之比為3：2。病因與母親妊娠時(shí)年紀(jì)、遺傳原因、妊娠時(shí)使用化學(xué)藥品墜胎、放射線照射、本身免疫性疾?。ㄈ缏约谞钕傺祝┘安《靖腥荆ㄈ鐐魅拘愿窝祝┑认嚓P(guān)。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第4頁(yè)21三體綜合征病兒隨母親年紀(jì)增大而發(fā)病率增高，母親年紀(jì)在35歲者，兒女發(fā)病率為1/300，40-45歲為1/100，45歲以上為1/50，發(fā)病高峰與母親年紀(jì)有顯著關(guān)系，有作者構(gòu)想是因卵子衰老所致。病例大多為散在發(fā)生。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第5頁(yè)三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第6頁(yè)病理改變本病沒(méi)有經(jīng)典病理改變，主要改變是大腦和小腦發(fā)育異常，大腦可能不對(duì)稱，皮質(zhì)變薄，視丘下部發(fā)育不全貌，小腦縮小，部分腦溝發(fā)育不正常。伴發(fā)畸形包含心房下部間隔缺損、心室間隔缺損或房室聯(lián)合缺損、十二指腸閉鎖、隔疝、臍疝等。學(xué)齡兒可見(jiàn)含有特殊斑點(diǎn)板層性白內(nèi)障。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第7頁(yè)臨床表現(xiàn)本病主要特征為智能落后、特殊面容和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，并可伴有各種畸形。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第8頁(yè)臨床表現(xiàn)頭面部生后很快即可見(jiàn)特殊面容，可有第三囟門(mén)，短小頭型，面圓而扁平，與鼻骨及上領(lǐng)骨發(fā)育不良相關(guān)。眼球較突出，瞼裂顯著斜向外上，兩眼距離較遠(yuǎn)，眼裂內(nèi)角內(nèi)毗贅皮（此特點(diǎn)只對(duì)白種人有用，因我國(guó)正常人也多有，故不能靠它作診療)。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第9頁(yè)臨床表現(xiàn)眼球震顫，少數(shù)有白內(nèi)障。眼睫毛稀疏而短，常見(jiàn)瞼緣炎及～斜視。虹膜有白斑，尤其是當(dāng)虹膜呈藍(lán)色時(shí)候出現(xiàn)(Brushfield點(diǎn)，為小圓白點(diǎn)，略不規(guī)則，在虹膜中，外1/3交界處形成一個(gè)環(huán)）。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第10頁(yè)臨床表現(xiàn)鼻根因?yàn)楸橇汗前l(fā)育不良而顯低平，鼻子短，鼻孔上翹。嘴小，口半開(kāi)，腭弓高，唇厚，舌厚常伸出口外，可見(jiàn)舌炎及表皮脫落，年紀(jì)較大病兒可見(jiàn)裂紋。有病兒有唇裂、胯裂，流涎多，傻笑，牙齒萌出延遲。總印象是很愚鈍。耳小而圓，耳輪上緣過(guò)分折疊，耳長(zhǎng)度減小，耳垂小、粘連。耳輪根部異常發(fā)育下移至耳甲部，外耳道小。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第11頁(yè)臨床表現(xiàn).胸腹部頸背部短而寬，50％可伴有先天性心臟病，依出現(xiàn)多少次序?yàn)榉渴衣?lián)合通道、室間隔缺損、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、法洛氏四聯(lián)癥等。因?yàn)榧埩Φ停古蚵。０橛懈怪奔》蛛x和臍病。消化道畸形主要為十二指腸狹窄，也可見(jiàn)食管氣管痰、脆病、幽門(mén)狹窄、環(huán)狀胰腺、肛門(mén)閉鎖、巨結(jié)腸、直腸脫垂等。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第12頁(yè)臨床表現(xiàn)四肢病兒有重度肌張力低下，四肢關(guān)節(jié)柔軟，可任意攀翻，手寬、厚，指短，小指末端常向內(nèi)彎，它中間指骨較正常短而寬。腳寬、厚，姆趾與其余四趾分離較遠(yuǎn)。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第13頁(yè)臨床表現(xiàn)骨骼有顯著骨異常，常見(jiàn)骨盆小，X線片骼冀伸展，能白扁平，坐骨削尖，能臼指數(shù)（艦臼角與能骨角之和<6800小指中節(jié)及末節(jié)指骨發(fā)育不良，X線可見(jiàn)脫鈣．第一掌骨遠(yuǎn)端和第二掌骨近端常有不整齊凹痕。胸骨柄可見(jiàn)2個(gè)骨化點(diǎn)，第12對(duì)肋骨缺如。額竇消失，額縫連續(xù)存在，骨齡稍延遲。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第14頁(yè)臨床表現(xiàn)智能障礙：智能不足程度范圍很大，普通5歲時(shí)智商為50，漸漸減退，至15歲時(shí)為38，缺乏抽象思維能力。嵌合體型病兒智能水平多高于21三體型患兒，智商平均可達(dá)67。一些嵌合體病兒語(yǔ)言發(fā)育很好，視覺(jué)了解障礙較少，有病兒智能靠近正常。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第15頁(yè)臨床表現(xiàn)皮膚紋理掌紋只有一條，呈通貫手‘或悉尼線，軸三射遠(yuǎn)位呈t“，atd角增大（＞63°，正常<45°)，小指只有一條褶紋，指紋斗狀紋頻率降低，箕狀紋增加。無(wú)名指及小指撓向箕紋增多，食指尺側(cè)箕紋增多，趾球部脛側(cè)弓形紋。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第16頁(yè)臨床表現(xiàn)其它患兒身高、體重低于正常，出生時(shí)平均身長(zhǎng)和體重均較正常嬰兒低。易患呼吸道感染、消化障礙及瞼緣炎。有時(shí)可見(jiàn)心血管興奮性增高、心力衰竭、體溫調(diào)整障礙（常是體溫過(guò)低）等表現(xiàn)。氣腦造影有時(shí)能發(fā)覺(jué)蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)大及兩側(cè)對(duì)稱性腦室擴(kuò)張。10％可有癲癇，患白血病率較正常兒約高20倍左右。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第17頁(yè)三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第18頁(yè)臨床表現(xiàn)伴發(fā)畸形約50%患兒伴有先天性心臟病，其次是消化道畸形。先天性甲狀腺功效減低癥和急性淋巴細(xì)胞性白血病發(fā)生率顯著高于正常人群，免疫功效低下，易患感染性疾病；外生殖器發(fā)育普通正常，但男孩可有隱皋、小陰莖，無(wú)生殖能力，女孩性發(fā)育延遲，少數(shù)有生育能力三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第19頁(yè)三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第20頁(yè)三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第21頁(yè)三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第22頁(yè)三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第23頁(yè)試驗(yàn)室檢驗(yàn)細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)依據(jù)核型分析可分為三型：1.標(biāo)準(zhǔn)型約占患兒總數(shù)95%左右，是因?yàn)橛H代（多數(shù)為母親）生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離所致，使患兒體細(xì)胞多一條額外21號(hào)染色體，其核型為47，XY（或xX），+21。父母核型大都正常，僅極少數(shù)為家族遺傳（母親是21一三體患者）三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第24頁(yè)試驗(yàn)室檢驗(yàn)2.易位型．約占2.5%-5%，染色體總數(shù)為46條，其中一條是額外21號(hào)染色體長(zhǎng)臂與一條近端著絲粒染色體長(zhǎng)臂形成易位染色體，即發(fā)生于近著絲粒染色體相互易位，稱羅伯遜易位，亦稱著絲粒融合。有D/G易位和G/G易位兩類：三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第25頁(yè)試驗(yàn)室檢驗(yàn)D/G易位：最常見(jiàn)，D組中以14號(hào)染色體為主，其核型為46，XY（或XX），-14，+t（14q21q），少數(shù)為15號(hào)或13號(hào)染色體。這種易位型約半數(shù)為遺傳性，即親代中有14/21平衡易位染色體攜帶者，核型為45，XX（或XY），-14，-21，＋t(14q21q)。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第26頁(yè)試驗(yàn)室檢驗(yàn)G/G易位：此型易位中絕大多數(shù)為兩條21號(hào)染色體發(fā)生著絲粒融合，形成等臂染色本，核型為46，XY（或XX），-21，+t（21q21q）。少數(shù)為21號(hào)與22號(hào)染色體之間易位，核型為46，XY（或xx），-22，+t（21q22q）。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第27頁(yè)試驗(yàn)室檢驗(yàn)3.嵌合體型此型約占2%---4%，因?yàn)槭芫言谠缙诜至堰^(guò)程中發(fā)生了21號(hào)染色體不分離，患兒體內(nèi)存在兩種細(xì)胞系，一為正常細(xì)胞，一為21-三體細(xì)胞，形成嵌合體，其核型為6,XY（或XX）/47，XY（或XX），+21。此型患兒按其異常細(xì)胞所占百分比臨床癥狀輕重不一樣。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第28頁(yè)分子細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)

用熒光素標(biāo)識(shí)21號(hào)染色體對(duì)應(yīng)片段序列探針，與外周血中淋巴細(xì)胞或羊水細(xì)胞生行原位雜交（即FISH技術(shù)），在本病患者細(xì)胞中展現(xiàn)三個(gè)21號(hào)染色體熒光信號(hào)。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第29頁(yè)診療與判別診療經(jīng)典病例依據(jù)特殊面容、智能與生長(zhǎng)發(fā)育落后、皮紋特點(diǎn)等不難作出臨床診療，但應(yīng)作染色體核型分析以確診，并確定型別。嵌合型、新生兒或癥狀不經(jīng)典者，更需核型分析確診。本病應(yīng)與先天性甲狀腺功效減低癥判別，后者有顏面粘液性水腫、頭發(fā)干燥、皮膚粗糙、喂養(yǎng)困難、便秘腹脹等癥狀，可測(cè)血清TSH,T4和核型分析進(jìn)行判別三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第30頁(yè)遺傳咨詢標(biāo)準(zhǔn)型21-三體綜合征再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1％，孕母年紀(jì)愈大，風(fēng)險(xiǎn)率愈高。女性患者中少數(shù)有生育能力，子代發(fā)病概率為50%。易位型中，55%D/G易位為散發(fā)，45％與親代遺傳相關(guān)。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第31頁(yè)遺傳咨詢母親為D/G平衡易位攜帶者，風(fēng)險(xiǎn)率為10％；父親為D/G平衡易位攜帶者，風(fēng)險(xiǎn)率為4％。G/G易位絕大多數(shù)為散發(fā)，僅5％與遺傳相關(guān)，雙親之一若為21q22q平衡易位攜帶者，子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率與D/G易位相同；若母親為21q21q易位攜帶者，其風(fēng)險(xiǎn)率為100%。三體綜合征醫(yī)學(xué)知識(shí)培訓(xùn)專家講座第32頁(yè)遺傳咨詢對(duì)高危孕婦可作羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞染色體檢驗(yàn)進(jìn)行